Hippocrates 2010 XII. 2. Text

Összefoglalás

A Saccharomyces boulardii (1. ábra) apatogén, gomba eredetű probiotikum, amelyet az utóbbi időben mind gyermekek, mind felnőttek kezelésében széleskörűen alkalmaznak. Klinikai tanulmányok és meta-analízisek igazolták hatékonyságát mind az akut, mind az antibiotikus kezelés által kiváltott hasmenéses betegségek prevenciójában és gyógyításában, valamint számos egyéb etiológiájú akut és krónikus bélbetegség (IBD, H. pylori fertőzés, AIDS, stb.) kezelésében. A tanulmány célja az volt, hogy bemutassa a Saccharomyces boulardii hatásmechanizmusát, a védekezésben kifejtett tevékenységeit, valamint trófikus, antiszekretoros, antiinflammatoros és immunstimuláló tulajdonságait.

Kulcsszavak: Saccharomyces boulardii, gyermekkor, akut gastroenteritis, antiboitikus kezeléshez társuló hasmenés

Summary

St. John-Buda Children’s Hospital

Saccharomyces buolardii is non-pathogenic yeast widely used in children and adults as a biotherapeutic agent. Controlled clinical trials and meta-analytic studies have demonstrated it’s efficacy for preventing or treating several intestinal disorders including acute infective or antibiotic-associated diarrhoea, and several enterocolopathies of different pathologic backgrounds (IBD, H. pylori, AIDS-related diarrhoea etc.). The aim of this study is to present the mechanism of action of Saccharomyces boulardii and it’s defensive, trophic, antisecretory, anti-inflammatory, immunostimulatory effects in children.

Key words: Saccharomyces boulardii, childhood, acute gastroenteritis, antibiotic- associated diarrhoea

Bevezetés

A Saccharomyces boulardii (S. boulardii) gyümölcsökből eredő trópusi gombafajta, amit elsőként 1923-ban Henry Boulard francia kutató Indokinában izolált lychee és mangó héjból. A tudós azt is megfigyelte, hogy ez a gombafajta képes a bélcsatorna bakteriális egyensúlyának megőrzésére, helyreállítására, azaz probiotikus tulajdonságokkal rendelkezik. A távolkeleti emberek előszeretettel rágták a gyümölcshéjakat kolerás tüneteik enyhítése céljából. Ma már tudjuk, hogy enne hatása a só és vízháztartás, azaz az akut enterális tünetek javulásában nyilvánult meg. Ma a S. boulardii az egyik leghatásosabb és biztonságosabb probiotikum, ami lyophilizált formában: kapszulában, illetve kisebb gyermekek számára por alakban áll rendelkezésre. Melyek a Saccharomyces boulardii legfontosabb hatásmechanikai lépései, illetve milyen egyedülálló tulajdonságai vannak az akut és az antibiotikumok által előidézett, sokszor krónikussá váló hasmenésben?

A Saccharomyces buolardii metaanalitikai kiértékelések szerint gyártási technológiájának és saját egyedi képességeinek köszönhetően stabil és hatékony. Farmakodinámiás tulajdonságainak köszönhetően per os alkalmazása esetén ellenáll a gyomorsavnak, a proteolizisnek, genetikailag rezisztens az antibiotikumokkal szemben. Kompetitiv módon gátolja a bélcsatornában élő gombák, különösen a Candida albicans szaporodását. A gyomor-bélcsatorna minden részén (nemcsak a vastagbélben) adekvát, állandó koncentrációban és élő formában van jelen, adásának befejezése után a bélből a széklettel 2-5 nap alatt kiürül, a szervezetben csak nyomokban lelhető fel.

A Saccharomyces boulardii gyomor-bélrendszerre gyakorolt hatásai

A S. boulardii trophikus hatásai jórészt a bélrendszerben kibocsátott kationos polyaminokból (spermin, spermidin) erednek, amelyek a sejt metabolizmus fontos részei, esszenciális növekedési faktorok. A polyaminok kedvezően befolyásolják a bélsejt regenerációt, érést, a DNA szintézist, a gén transzkripciót, a crypta-sejt osztódást, a bél enzimek működését, ami számos kedvező klinikai hatásban nyilvánul meg^2,17,18 . (1. táblázat)

A S. boulardii serkenti a SCFA (short chain fatty acid = rövid szánatom számú zsírsavak) termelést, ami a bél ökoszisztéma felborulása eredményeként átmenetileg csökken. A SCFA-k a vastagbél folyadékforgalom mozgatórugói, legfontosabb szerepük a víz és elektrolit reabszorpció fenntartása. Az elektrolit és folyadék visszaszívódás javítása mind az akut, mind a krónikus gastroenteritisek kulcsfontosságú tényezője, a S. boulardii egyik fő antidiarrhoeális hatása⁵.

A S. boulardii meggátolja a Clostridium difficile toxin ” A és B ” permeabilitást fokozó hatását, ezáltal ugyancsak antiszekretoros hatást fejt ki. Állatkísérletek szerint a NO - anyagcsere is érintett a folyamatban ².

A S. boulardii kezelés mind kísérleti, mind klinikai megfigyelések szerint szignifikáns mértékben növeli az enterocyta disaccharidáz enzimjeinek koncentrációját. A laktáz, szukráz-izomaltáz aktivitás fokozódása mellett (2. ábra) serkenti a leucin- aminopeptidáz működést, azaz a hatékony intraluminális fehérjebontást is.

Ezáltal nem csak antiszekretoros, hanem antiallergiás hatást is kifejt, a felszívódási folyamatokat előmozdítja. In vitro körülmények között fokozza a Na-glukóz transporter (SGLT-1) enzimműködést is a vékonybél kefeszegélyben, ezáltal növeli a folyadék és nátrium felvételt. Az utóbbi jelentősége főként akut hasmenésben nagy ¹⁸.

Saccharomyces boulardii immunológiai és antiinflammatoros hatásai

A S. Boulardii azáltal mérsékli a gyulladást, azáltal, hogy segíti helyreállítani az nyálkahártya-sejtek integritását, védőbevonatot képez, valamint a mukozális immunrendszer védekező mechanizmusait serkenti. A S. boulardii, mint probiotikum kompetitíven gátolja a kívülről érkező káros, bakteriális és virális kolonizációt, és a bélben élő Candida albicans elszaporodását. A szekretoros IgA termelődést, az immunglobulint (sIgA) kötő receptorok számát növeli, ami által a Clostridium difficile toxin bejutás és károsító hatás csökken. Befolyásolja a citokin szekréciót, stimulálja a regulátoros T sejteket, gátolja az efektor T sejteket, amelyek pedig a gyulladást fokozzák. A folyamatban az őssejteknek is meghatározó szerepe van. Ugyancsak gátolja a sejtben a MAP kinázok (solubilis, központi jelátvivő enzimek, amelyek aktiválják a transkripciós faktorokat) és a NF-κB szignál transzdukciós útvonalakat, ezáltal a proinflammatorikus citokin IL-8 szekréciót.(3. ábra). A S. boulardii C.a difficile toxin jelenlétében még egy (<1 kDa) hőstabil és vízoldékony anti-inflammatoros faktort is szekretál ³ ami csökkenti az NF-κB függő szignalizációs transzdukciós útvonalat (^2,12,18). Összességében a Saccharomyces boulardii 2 módon fejti ki antidiarrhoealis hatását: Gátolja a pathogén kórokozók, toxinok károsító hatását, amelyet az intestinális mucosara fejtenek ki, másrészt trofikus, antiszekréciós hatása is van, stimulálja a bél lokális immunológiai folyamatait, és a sejt antiinflammatoros útvonalait.

A Saccharomyces boulardiit a legkülönbözőbb enterális kórképben vizsgálták. Jelen összefoglalónkban a két leggyakoribb indikációban: az akut hasmenéssel járó kórképekben és az antibiotikus kezelés által kiváltott hasmenésben nyert tapasztalatokat, a hatásmechanizmus tényezőit, a klinikai feldolgozásokat, és a metaanalitikus tanulmányokat mutatjuk be.

Saccharomyces boulardi és az akut hasmenés

Az akut fertőző hasmenés napjainkban világszerte a leggyakoribb kórkép, ami estenként halállal is végződhet. A közegészségügyi helyzet javulása ellenére a betegség előfordulása az iparilag fejlett országokban továbbra is igen magas, számos esetben kórházi felvételhez vezet. Különösen veszélyezteti az egyéb, krónikus megbetegedésekben szenvedő gyermekek állapotát⁷. Az akut hasmenés kezelésének alapja az adekvát folyadék- és só-pótlás, ezt követi a bélrendszer ökoszisztémájának rendezése, a gyulladás megszüntetése. Az elmúlt évtizedek kutatásai szerint a két utóbbi folyamatban a probiotikumok jelentős szerepet játszanak. Akut hasmenéses kórképekben a probiotikumot széles skáláját vizsgálták, mind a prevencióban elért sikerek alapján, mind a kezelés paramétereinek megfelelően. A legtöbb klinikai beszámoló a Lactobacillus rhamnosus, azaz Lactobacillus GG (ATCC 53103) törzs eredményességéről szól. Az elmúlt években ehhez felzárkózott a Saccharomyces buolardii is, amelynek hatékonyságát számos ”evidence based” klinikai tanulmány igazolta^{10,11,14,15,16,17,18,19}.

Az összehasonlító tanulmányok eredményeként az Európai Gyermekgastroenterológiai, Hepatológiai és Táplákozástudományi Társaság (ESPGHAN), az Európai Gyermek Infektológiai Betegségek Társaságával (ESPID) közösen 2008-ban, a Lactobacillus GG mellett a Saccharomyces boulardii-alkalmazását ajánlotta a terápiás protokollba, mint a gyermekek gyógyulását leghatékonyabban előmozdító, a hasmenés hevességét és időtartamát szignifikánsan lerövidítő probiotikumot ⁶

Sacchromyces boulardii antibiotikum kezelés hatására kialakuló hasmenésben

A gyermekek antibiotikus kezelés igen elterjedt. Leggyakrabban felső légúti betegségek, mint tonsillitis, streptococcus pharinghitis, otitis media, bronchopneumonia, hugyúti infekció miatt kerül sor alkalmazásukra, de vírus fertőzés antibiotikus felülfertőzésének veszélye miatt is javasolják adásukat. A gyermekek becslések szerint 3-szor annyi antibiotikumot kapnak, mint a felnőttek^8,9. Az AAD (antibiotic associated diarrhoea) kialakulásának veszélye életkorfüggő, minél kisebb a gyermek, annál gyakoribb és elhúzódóbb a mellékhatás, míg Turk szerint 2 éves életkor alatt a gyakoriság 18%, 2-7 év között már csak 4%, 7 év felett 2%^{8, 15}. Az AAD hatási leggyakrabban az antibiotikum hatásspektrumától függenek, leginkább a széles spektrumú, Gram-negatív kórokozókra ható szereknél jelentkeznek, amelyek között vezet az Amoxicillin /clavulansav. (4. ábra) Az AAD tüneteire természetesen egyéb tényezők is hatást gyakorolnak: a beteg részéről életkora, általános állapota, kórtörténete, megbetegedéseinek gyakorisága, társbetegségei, azok krónikus fennállása, a jelen kórkép súlyossága, az immunstátus, a kórházi körülmények, annak időtartama, a sebészeti és egyéb műszeres beavatkozások, tartós katéterek, táplálkozás, enterális táplálás stb.. A tünetek kibontakozását a gyógyszeres kezelés részéről a széles hatásspektrum, az antibiotikumok száma, az alkalmazás időtartama, ismétlése, az adjuváns gyógyszerek típusa, száma, és a kezelés időtartama befolyásolja. Az AAD sokszor heves klinikai tünetekhez, fájdalmakhoz, fiatal életkorban ritkán letális kimenetelhez is vezet. A széles spektrumú antibiotikumok megbontják a bélflóra kényes egyensúlyát dysbakteriózishoz (2. táblázat), Staphylococcus-, gombaszepszishez és gyakorta Clostridium difficile túlnövekedéshez, megbetegedéshez vezetnek. Az AAD gyakorisága az újabb felmérések szerint 11-40% között változik, és sokszor több hónapig is eltart.

A Saccharmyces boulardii mind a Clostridium fertőzést, mind a dysbakteriózist, mind a Candidiasist megszünteti. Az AAD gyakoriságáról a kezelés és a prevenció hatékonyságáról számos metaanalitikai tanulmány született mind a klinikai tünetek javulását, mind a Lactobacillus GG hatékonységét illetően^4,7,8,10. A Saccharomyces boulardii kezelés statisztikai mutatói (odd érték, relatív risk stb.) kedvezőbbnek bizonyultak egyéb probiotikus csoportottal, illetve a kontrollokkal összehasonlítva. (Szajewska, H.2005)¹³.

A Saccharomyces boulardii (250 - 2x250 mg/die) lyophilizált por, illetve kapszula formában 1-2 hetes kezelés alatt hatékony, mind az akut gastroentritisek, mind az antibiotikum által okozott hasmenések kezelésében, mind számos itt nem taglalt betegség gyógyítása, prevenciója esetén (C. difficile enteropáthiák, utazók hasmenése, krónikus hasmenéses betegségek : AIDS, IBD és H. pylori fertőzés). Alkalmazása szórványosan leírt szeptikus mellékhatásoktól (immuncomprimált betegek) eltekintve biztonságos. Klinikai hatékonyságénak pontos feltérképezése további megfigyeléseket és tapasztalatgyűjtést igényel.

Dr. Micskey Éva

Fővárosi Önkormányzat Szent János Kórháza és Észak-Budai Egyesített Kórházai

Budai Gyermekkórház

1023 Budapest, Bolyai u. 9.

Irodalomjegyzék:

Bléhaut H, Massat J, Elmer GW.: Disposition kinetics of Saccharomyces boulardii in man and rat .
Biopharm Drug Dispos 1989; 10. 353-64
Buts JP, Bernasconi P.: Saccharomyces boulardii: basic science and clinical applications in gastroenterology.
Gastroenterol Clin N Am 2005; 34. 515-532
Dalmasso G, Loubat A, Dahan S, Calle G, Rampal P, Czerucka D: Saccharomyces boulardii prevents TNF-a - induced apoptosis in EHEC-infected T84 cells.
Res Mic 2006; 53. 1-10
D’ Souza A, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt JC.: Pobiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis.
BMJ 2002 ; 324. 1361-1363
Girard-Pipau F, Pompei A, Schneider S, Nano JL, Hebuterne X, Boquet P, Rampal P.: Intestinal microflora, short chain and cellular fatty acids, influence of a probiotic Saccharomyces boulardii .
.Microbial Ecology in Health and Disease 2002; 14. 220-227
Guarino A (coordinator), Albano F, Ashkenazi S, Gendrel D, Hoekstra H, Shamir R, Szajewska H.: European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases: Evidence-based guidelines for management of acute gastroenteritis in children in Europe.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46 (2). 97-117
Kim J, Smathers SA, Priya Prasad M, Leckerman KH, Coffin S, Zaoutis T.: Epidemiological features of Clostridium difficile-associated disease among inpatients at children’s hospitals in the United States, 2001-2006.
Pediatrics 2008; 122. 1266
Johnston BC, Supina AL, Vohra S.: Probiotics for paediatric antibiotic-associated diarrhoea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.
Canadian Medical Association Journal 2006; 175. 377-382
Jones K.: Probiotics: preventing antibiotic-associated diarrhoea.
Journal for Specialist in Paediatric Nursing 2010; 15.160-162
Kurugöl Z, Koturoglu G.: Effects of Saccharomyces boulardii in children with acute diarrhoea.
Acta Paediatrica 2005; 94. 44-47
Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H: Saccharomyces buolardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial.
Aliment Pharmecol Ther 2004; 21. 583-590
Sougioultzis S, Simeonidis S, Bhaskar KR és mtasi.: Saccharomyces buolardii produces a soluble anti-inflammatory factor that inhibits NF-kappaB mediated IL-8 gene expression.
Biochem Biophys Res Commun 2006; 343. 69-76
Szajewska H, Mrukowicz J.: Meta-analysis non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21. 583-590
Szajewska H, Skórka A, Dylag M.: Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children.
Aliment Pharmacol Ther 2007; 25. 257-264
Turck D, Bernet JP, Marx J. Kempf H, Giard P, Walbaum O, Lacombe A, Rembert F, Toursel F, Bernasconi P, Gottrand F, McFarland LV, Bloch K.: Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37. 22-26
Vanderhof JA, Antonson DL,: In children receiving antibiotics, does co administration of Lactobacillus GG reduce the incidence of diarrhoea?
J Pediatr 1999; 135. 564-568
Vandenplas Y, Salvatore S, Viera M, Devrecker B, Hauser B.: Probiotics in infectious diarrhoea in children: are they indicated?
Eur J Pediatr 2007; 166. 1211-1218
Vandenplas Y, Brunser O, Szajewska H.: Saccharomyces boulardii in childhood.
Eur J Pediatr 2009 ; 168: 253-265
Villarruel G, Rubio DM, Lopez F, Cintioni J, Gurevech R, Romero G, Vandenplas Y: Saccharomyces buolardii in acute childhood diarrhoea: a randomized, placebo-controlled study.

Acta Paediatrica 2007; 4. 538-541

Ábra és táblázat feliratok