Dr. Tassaly János

Tát

Háttér: A primer biliaris cirrhosis (PBC) a máj krónikus, progresszív megbetegedése. Pathogenézisében autoimmun ok áll. Az immunológiai agresszivitás által kiváltott elváltozásokat, az intrahepaticus epeutak destrukciója, kötőszövetes fibrosis és nodularis hepatocelullaris regeneráció jellemzi. A kialakuló intrahepaticus cholestasis a PBC további jellemzője. A diagnózis fontos markere az antimitochondriális antitestek (AMA) jelenléte a szérumban, amelynek kialakulásában genetikai predispozició is szerepet játszik.

Esetismertetés: A szerző egy negyvenéves nőbeteg esetét ismerteti, akinek betegsége gyengeséggel, pruritus-szal, icterus-szal, hepatomegalia-val, magas alkalikus fosfatáz (ALP:375U/l), magas gamma glutamil transpetidáz (GGT:562U/l) és magas bilirubin (seBi:120mmol/l) plazma szintekkel, valamint negatív AMA titerrel kezdődött. A többszörös kórházi bentfekvés során, minden alkalommal megismételt májbiopsia közel három év után, primer biliaris cirrhosisra jellemző szövettani képet mutatott. Kilenc éves betegség progresszió után alakultak ki a cirrhosis klinikai tünetei (ascites, oesophagus varix, splenomegalia). A beteg romló metabolikus állapota, a terápia rezisztens ascites, magas seBi (127mmol/l) máj transzplantáció lehetőségét vetette fel, mely előkészítési vizsgálatai alapján betegünk a transzplantációra alkalmasnak bizonyult. Rövid, stabil klinikai állapot után, hirtelen kialakuló elesettség, sopor, coma, végállapotban exitus.

Következtetés: Ha a primer biliaris cirrhosisban szenvedő beteg kockázati profilja magas, alkalmas lehet megfelelő donor esetén májátültetésre, ami jobb életkilátást és hosszú távú túlélést biztosíthat számára.

A primer biliaris cirrhosis a máj idült megbetegedése, amelyet az interlobularis epeutak autoimmun destrukciója és cholestasis jellemez. Az intrahepaticus epeutakat érintő károsodás epeáramlási zavarhoz vezet, amely eperetenciót eredményez a májban, amelynek következménye az intrahepaticus cholestasis. Az epeáramlás akadályozottságának eredményeként conjugált hyperbilirubinaemia alakul ki, ami cholestasisos icterus megjelenéséhez vezet. Az epeutak progresszív pusztulásának következményeként gyulladásos fibrozis alakul ki, amely a máj szerkezet noduláris regenerációját eredményezi. A cirrhosis, a hepatocellularis regeneráció és a kötőszövet felszaporodás irreverzibilis stádiuma.

Majdnem kizárólagosan nőkben előforduló megbetegedés, dominálóan klimax (35-60 életév) körül debutáló betegség, melynek oka ismeretlen.

A betegség lefolyása progresszív, steatorrhoe, xantomák és bőrpigmentáció megjelenése a kísérő tünetei a progressziónak. Fizikális vizsgálattal hepato-splenomegaliát észlelhetünk.

A betegség késői szakaszában jelenik meg az icterus és a portális hypertonia tünetei. Állandó, már a betegség kezdetén is létező sárgaság esetében beszélünk icterus-szal járó PBC-ról.

A primer biliaris cirrhosis esetek mintegy 39%-ában fordulhat elő cholelithiasis.

A májfunkciós vizsgálatok cholestásist tükröznek, először az alkalikus fofoszfatáz (ALP) és gamma-glutamil transpeptidáz (GGT) értékeinek emelkedését találjuk. Bármely máj eredetű ALP szint emelkedéssel párhuzamosan nő a GGT szint is, de lehetséges izolált GGT emelkedés is, ami az ALP növekedés és a cholestazis előhírnöke lehet. Az ALP és GGT szintek emelkedése árnytalanul magasak a bilirubin és aminotransferáz szintekhez viszonyítva. A szérum koleszterin és lipoprotein (főleg a HDL) szintek általában magasak. A kezdeti stádiumban az albuminszint normális.

Immunológiai eltérések: A globulinszint rendszerint emelkedett, az IgM frakció koncentrációja általában nagyon magas. A betegek 95%-ában kimutatható az antimitochondriális antitestek (AMA) jelenléte, amelyek a mitochondriumok belső membránja ellen képződnek és a piruvát dehidrogenáse vagy 2-oxo-acid enzimek ellen irányulnak. AMA-negatív esetek klinikailag nem különböznek az AMA-pozítivaktól, de az előbbiekben az antinucleáris (ANA) és simaizom antitestek pozitivitása gyakoribb.

A májbiopszia elvégzése, a prezumptív diagnózis megerősítése és a betegség súlyosságának (staging) megítélése céljából indokolt. Segítségével a kórlefolyás 4 típusos stádiumát határozhatjuk meg: I, septális és intelobuláris destrukció és gyulladás granulomával, II. stádiumban, epeutak proliferációja és periportális gyulladás majd fibrózis alakul ki, a III. stádiumban hegesedés következik inter-lobuláris fibrosus septumok megjelenésével, IV. stádium a végállapot, szabályos cirrhosis regenerációs göbökkel.

A PBC jellemzői közé tartozik, hogy gyakran társul más autoimmun betegséggel, mint a reumatoid arthritis, a Sjögern-syndroma, a thyroiditis (Graves-kór), a scleroderma, a colitis ulcerosa.

A pozitív diagnózis ma is az 1994-es Los Angeles-i konszenzus konferencián elfogadott négy alap kritériumán alapszik: jellegzetes klinikai és laboratóriumi kép, AMA pozitivitás, non extrahepaticus epeúti obstrukció, jellegzetes szövettani elváltozás.¹

Differenciáldiagnózis szempontjából, más autoimmun hátterű hepatológiai kórképektől elkülönítése a gyakorlatban nem minden esetben lehetséges. Az autoimmun hepatitis 15%-ban – amely rendszerint a HLA-B8-DR3 haptotipusú fiatal nők betegsége – társul a primer biliaris cirrhosis.⁴

Primer sclerotisaló cholangitis, vagy az utóbbi években önálló klinikai entitásként szereplő „overlap syndroma” amelyben az autoimmun hepatitisre és a primer biliaris cirrhosisra jellemző klinikai és laboratóriumi ismérvek együtt jelennek meg.⁵

Kórlefolyás és prognózis: Progresszív és változó. Felismeréskor a tünet- és panaszmentes betegek 2-7 év után válnak panaszossá. Átlagos túlélés 15-16 év. Tünetes (icterus) PBC átlagos túlélése 8 év. A prognózis rosszabb, ha más autoimmun betegség is kialakul. Végstádiumban a tünetek azonosak a más kóroki cirrhosis tüneteivel.

Terápia: A corticosteroidok és a methotrexat a klasszikus klinikai immunszuppresszió kategóriába tartozó gyógyszerek és a PBC kezelésének bázisterápiájához tartoznak.

Corticosteroid kezelés kedvező lehet, de súlyosbítja az osteoporosist, ezért alkalmazása mérlegelendő.

Methotrexat és cholchicin kedvező tüneti javulást, alkalikus phosphatase és bilirubin szintek javulását, valamint a máj hystológiai képét is javíthatják. Viszont a betegség progresszióját nem gátolják.

Steatorrhoe esetén, zsíroldékony vitaminok (A, D, E, K ) szubsztituciója megkísérelhető.

Osteomalacia megelőzésében a kálcium pótlás hatékony lehet.

40 éves nőbeteg, akinek egy évvel korábban elmaradt a menstruációja, kórelőzményben lényeges megbetegedés nem szerepelt. Soha nem dohányzott, soha nem fogyasztott alkoholt. Más kockázati tényező, mint HBV vagy HCV infekció kizárható volt. Családi anamnézisben májbetegség nem szerepelt. Betegsége kórházi felvétele előtt három hónappal korábban kezdődött, általános gyengeséggel, levertséggel, émelygéssel, bőrviszketéssel. Icterus megjelenése után Fertőző osztályos elhelyezés történt. Fizikális vizsgálat hepatomegaliát talál. Laboratóriumi leletei magas alkalikus foszfatázt (229-375U/l), emelkedett szérum bilirubint (88-120mmol/l) magas globulin (24,9g/dl)szintet, magas gamma glutamil transpeptidaz GGT(416-562U/l) szintet, negatív antimitochondriális antitest (AMA) tesztet mutattak.

Kórházi emittáló kórisme: hepatitis toxica(?), autoimmun syndroma(?)

Az elkövetkező másfél év alatt, Országos Intézet Fertőző Belosztályára három felvétel történt, 28, 30, 17 napos időtartammal.

Kórházi bennfekvései alatt elvégzett májbiopsia, első két alkalommal chronicus agresszív hepatitis( CAH) mérsékelt aktivitású formájának hisztológiai képét mutatta, harmadik tűszúrásos minta, epeút destrukciót „veszteséget” igazolt, ami a PBC II-III stádiumának imponált.

Terápia: éveken keresztül steroid (prednisolon), ursodeoxicholsav, calcium és D-vitamin kezelésben részesült.

Közel öt éves stabil klinikai állapot után: fáradékonysága hirtelen fokozódik, icterusa kifejezetebbé válik, haskörfogata megnövekszik. Kórházi elhelyezése alatt elvégzett felső tápcsatorna endoscopia, oesophagus varicozitást detektál, hasi ultrahang vizsgálat jelentős szabad folyadék jelenlétét mutatta. Laboratóriumi vizsgálatok: alkalikus fosfatáz1650U/l, serum bilirubin 127mmol/l, GGT 267U/l, GOT 133U/l, GPT 109U/l, IgM 9.27g/l

Intézeti elbocsátási státusa máj transzplatáció szükségességét vetette fel. Ennek előkészületi (ki)vizsgálata megtörtént. Esetünk a transzplantációra alkalmasnak bizonyult.

Rövid átmeneti javulás után, viszonylag gyorsan kialakuló tudatvesztés, coma, befolyásolhatatlan végállapotban exitus.

Egyszerű, objektív kritériumok alapján, jól prognosztizálható a PBC-ben szenvedő beteg kedvezőtlen kimenetelének kockázata.

Kezdetben a betegek 50%-a tünetmentes. A betegség felismerésekor tünetmentes betegek harmadánál 15 éven belül fejlődnek ki a PBC tünetei. Mások 2-7 év alatt válnak panaszossá, az asimptomatikus betegek másik részénél 3-5 év alatt romlik jelentősen az általános klinikai és metabolikus állapot.

A kezdeti klinikai tünetmentesség megtévesztő lehet, fenyegető kockázatnövelő hatása ekkor még nem, vagy nehezen érzékelhető, értékelhető.

A lassú progresszió jobb prognózisra utal, a hosszabb túlélés jele.

Esetünkben a primer biliáris cirrhosis kórismét a betegség felfedezését követően két évvel, állították fel a klinikai tünetek, laboratóriumi leletek, az extrahepaticus epeútak negatív ultrahang vizsgálata, pozitív és jellegzetes májszövettani kép alapján.

A bemutatott klinikai eset,” AMA negatív PBC”, jellemző májszövettani elváltozással, mérsékelten magas IgM plazma szinttel és pozitív ANA-val.

Betegség kezdete a „tünetes PBC” klinikai formája volt, icterus-szal és pruritus-szal, amelyek a betegség teljes időszakában perzisztáltak.

Betegünkben ugyan csökkent a szérum osteocalcin szintje, de a korai menopausa és az alapbetegség ellenére sem alakult ki jelentős mértékű osteoporosis.

Betegséget viszonylag lassú progresszió jellemezte és végstádiumban a tünetek már azonosak voltak az egyéb kóroki cirrhosis tüneteivel.

1. Fehér-Lengyel: Hepatológia, Medicina Könyvkiadó, 2001,593

2. Collier JD et al: Guidelines on the management of the ostesporosis associated with chronic liver disease. Gut 2002, 50,suppl 1

3. Floreani A: Osteoporosis is not a specific complication of primary biliary cirrhosis. Gut 2002, 50,898

4. Ben-Ari Z et al: Autoimmune hepatitis and its variant syndromes. Gut 2001,49,589

5. Leuschner U: Overlapsyndrome. Atypische Manifestationen der Autoimmunhepatitis. Herausgeber:dr Falk Pharma GmbH,2005

6. Volkner Flörkemeier: Ursofalk. Cholestatic Liver diseases. Edition 2005,23-27

7. Lazaridis K et al: Ursodeoxicholic acid „mechanisms of action and clinical use in hepatibiliary disorders” J Hepatol 2001, 35,134

8. Kaplan MM et al: A prospective trial of cholchicine and methotrexate in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1999,117,1173-1180

9. Keffee EB: Liver transplantation current status and novel approaches to liver replacement. Gastroenterology, 2001,121,749

10. Neuberger J, James O: Guidelines for selection of patients for liver tranplantation in the era of donor-organ shortage. Lancet 1999,354, 1636-1639

Dr. Tassaly János

Tát