Elôzô  cikk

  A szív energia metabolizmusának változása és optimalizálása diabetes mellitusban

Következô  
  cikk

Dr. Pál Klára, Dr. Dénes László
Városi Kórház Mohács, Belgyógyászati Osztály 

Bevezetés

A diebetes mellitus súlyos következményekkel járó metabolikus zavar, mely számos betegség kockázatát növeli. A világon jelenleg is több mint 130 millió cukorbeteg van, 90%-a 2-es típusú, de egy évtized múlva ennek dupláját prognosztizálják. A cukorbetegek 75%-ának halálát akcelerált ateroszklerózis okozza. Az újonnan kórismézett betegek negyedében koszorúér betegség is kimutatható. A diabeteses férfiak kockázata az iszkémiás szívbetegségre (ISZB) nézve több mint kétszeres, nők kockázata négy-ötszörös a nem cukorbetegekhez viszonyítva. A súlyos koszorúérbetegség gyakorisága a normális glukóztolerancia esetén megfigyelhető 9%- ról csökkent glukóztolerancia (IGT) esetén 17%- ra, diabetes esetén pedig 20%-ra nő. Cukorbetegek körében a halálozás több mint 50%-áért a szívbetegségek okolhatók, tehát az ISZB fontos „major” rizikófaktor.^1,2 Bár a fejlett országokban a koszorúér betegségek mortalitásában az utóbbi évtizedek során jelentős csökkenés tapasztalható, de a diabetesesek körében nem mutatható ki hasonló javulás. Ha a diabetes és ISZB egyszerre vannak jelen, az utóbbi általában sokkal súlyosabb, s ennek következtében a prognózis is rosszabb. Gyakoribb a progresszió kongesztiv szívelégtelenség irányába, diabeteses cardiomiopathiát eredményezve.

Számos tanulmány eredménye is igazolja a diabetes eredetű és a koronáriák arteroszklerózisától független szívizom betegség létezését.³ 

A cukorbetegség jól ismert, nagy ereket károsító hatása mellett a mikrocirkulációra kifejtetett hatása még ártalmasabb lehet, mivel az általános revaszkularizációs módszerekkel nem lehet gyógyítani. Az iszkémia alatt fokozódó kóros metabolikus válaszok miatt a legjobb gyógyszeres kezelés az anyagcserére ható szereken keresztül érhető el⁴.

A diabeteses szívbetegség jellegzetességei

A diabeteses betegeknél a szívizom specifikus elváltozásával, ún. diabeteses cardiomyopathiával állunk szembe. Hátterében mikroangiopathia, autonóm neuropathia, fehérjeglikáció, valamint metabolikus defektus lehet, amely mind a szubsztrátkínálat, mind a felhasználás szintjén megjelenik.

A szív ereinek felépítése és működése is megváltozik. A macrangiopathia következtében a nagy epicardiális erek érintettek, de mellette a kiserek is károsodnak. A csökkent oxigén ellátáshoz az alkalmazkodás is nehezebb, mert a kollaterális keringés kevésbé fejlődik ki és csökkent a kapilláris sűrűség is.

A cardiomyopathiat elsősorban a myocardiális intersticiumban és a microvascularizációban létrejött elváltozások jellemzik. A betegség kezdeti szakaszában az intersticiális elváltozások dominálnak. Ezek okozhatják a myocardiális compliance-ben észlelhető csökkenést. A betegség előrehaladtával feltűnő elváltozások jönnek létre: bal kamra hypertrophia, perivasculáris, intersticiális és a szívizomsejt helyét elfoglaló fibrózissal. A microangiopathiára jellemző az arteriolás ill. kapilláris érintettség, a basalmembrán megvastagodása, saccularis aneurysmák képződése. A rossz mikrocirkulációt tovább rontja az emelkedett fibrinogén és von Willebrand-faktor szintje, és ezek következtében fokozódó vörösvértest és thrombocyta-aggregáció is. A fokozott véralvadékonyság miatt kisebb plaque-ok megrepedése kapcsán kialakuló okkluziók vezethetnek az akut koronária eseményekhez.^5,6,7 

A cardiális autonóm neuropathia, miután először a paraszimpatikus idegeket károsítja nyugalmi tachycardiát idéz elő, mely fokozza a szívizom oxigén szükségletét.  A megnövekedett szimpatikus aktivitás, az adrenerg válaszban bekövetkező változás a szívizom rugalmasságának csökkenését okozhatja. Ugyancsak köztudott, hogy a magas vércukorszint számos fehérje fokozott glikációjához, biológiai működésük megváltozásához vezet.

Diabetes mellitusban már iszkémiás elváltozás nélkül is komoly energiatermelési zavar alakul ki, túlzott zsírsav-oxidációval és gátolt glükóz oxidációval. Csökken az aerob metabolikus utak részvétele, fokozódik az anaerob glükózbontás aránya. Ez a biokémiai lézió válthatja ki a diabéteses cardiomyopathiát. Iszkémia alatt a koszorúerekben létrejövő véráramlás csökkenést tejsav termelődése követi, mely hátterében a myocardium szubsztrát használatában létrejövő változások, szintén a fokozott anaerob glikolízis , illetve a csökkent piruvát oxidáció áll. Ez a diabeteszes beteg csökkent glikolízis és glükóz felvétel kapacitásával társul.⁸

A fent leírt kóros elváltozások összefüggésben vannak számos myocardiális diszfunkciós állapottal, a tünetmentes diasztolés diszfunkciótól kezdve egészen a nyilvánvaló szisztolés szívelégtelenségig. A cukorbetegek iszkémiás szívbetegségének patogenezisében a fent leírt tényezők együttesen vesznek részt.

A myocardium energia metabolizmusának változása diabetes mellitusban.

A szív afféle „mindenevő”. 60-80%-ban zsírsavak, 20-30%-ban szénhidrátok és 0-10%-ban fehérjék, laktát, ketontestek égetéséből fedezi energiaszükségleteit. A felhasznált szubsztrátok arányát a kínálat határozza meg. A zsírsavak oxidációja nagy mennyiségű energiát termel, azonban a folyamat fajlagos oxigén igénye magasabb. A szénhidrátok égetésével egységnyi oxigénre vetítve kb. 15%-kal több energia nyerhető.

A kontraktilis funkciót fenntartó kémiai energia az ATP-ből származik. A szívben az ATP elsősorban a szénhidrát- és zsírsav anyagcseréből származik. A glükóz anyagcsereút első részét képező glycolysis oxigén felhasználás nélkül termel ATP-t, bár normál körülmények között csak 5-10%-át képezi a teljes ATP kínálatnak a szívben.⁹ A glükóz metabolizmus másik fő útja a glükóz oxidációja, melynek során képződő pyruvátot a mitokondrium felveszi és beépíti a pyruvát-dehydrogenáz komplexbe. Ezen enzimkomplex terméke az acetyl koenzim (CoA), mely a mitokondriumban metabolizálódik, és ATP termelést eredményez.¹⁰

A zsírsavak oxidációja biztosítja a mitokondriális CoA készlet nagyobb hányadát. Amíg a szív ATP termelésének legfőbb forrása a zsírsavak oxidációja, lebomlásuk során – azonos mennyiségű ATP termeléséhez – több oxigén használódik el, mint amennyi a glükóz lebomlása során szükséges.

Megállapítható tehát, hogy a zsírsavak kevésbé hatékony energiaforrások, mint a glükóz. Továbbá, amíg a zsírsavak oxidációja során a CoA termelés nő, a glükóz oxidációjával összefüggő CoA termelés csökken.

Diabetesben az inzulinhiány következtében kialakuló csökkent glükóz felvétel részben magyarázhatja a glükóz metabolizmus visszaszorulását. A diabeteses szívre jellemző alacsonyabb szintű glikolízisért és a glükóz oxidációért elsősorban a magas zsírsavszintek a felelősek. A glükóz oxidáció zavara tejsav felszaporodást idéz elő, ami tovább fokozza a zsírsavbontást. Mindezek következtében a szív energiaigényének kielégítése szinte teljes mértékben a zsírsavak oxidációjától függ. Ez a túlzott függés vezethet a kontraktilis diszfunkció kialakulásához.¹¹

A fentiekben vázolt energiatermelési zavarokkal magyarázhatók a cukorbetegséghez gyakrabban társuló iszkémiás cardiovasculáris szövődmények kialakulása. Minél inkább a zsíranyagcsere felé tolódik el az energiatermelés, annál inkább gazdaságtalan, drága és mégsem elegendő az ATP termelés. Igen erőteljes az eltolódás az anaerob glikolízis felé és hamar kialakul intracelluláris acidózis és laktátszaporulat. A H⁺ és Ca²⁺ -ionok intracelluláris felhalmozódása mellett nagyobb mennyiségű ATP-re van szükség a szarkoplazmatikus Ca²⁺ pumpa működéséhez a kémiai munkára.  Ennek következtében kevesebb energia marad a kontraktilitásra, így cukorbetegekben az iszkémiás elváltozások is súlyosabbak. Reperfúzió alkalmával a piruvát lebomlása, valamint a szív mechanikai hatékonysága csökkent mértékű marad, a nagyarányú zsírsav oxidáció miatt viszont az oxigén felvétel magas szintet ér el. A reperfúzió során a szabadgyök termelés további szöveti károsodást okoz.¹²

A szív energia metabolizmusának optimalizálási lehetősége

Az energia metabolizmus változása és a kontraktilis funkció közötti kapcsolat legfőbb bizonyítéka akkor észlelhető, ha a diabeteses szív energia metabolizmusát gyógyszeresen próbáljuk meg befolyásolni. Számos tanulmány igazolta, hogy a myocardium glükóz felhasználását gátló zsírsavak hatása jelentős mértékben hozzájárul mind a diabeteses cardiomyopathia kialakulásához, mind a mycardium iszkémiás károsodás iránti érzékenység növekedéséhez.¹³ A fent leírtak alapján kézenfekvőnek tűnik, hogy a szívizomsejt működés hatásfokának javítására fontos a zsírsav oxidáció részleges gátlása, valamit a glükóz oxidáció serkentése.  Ezt valósítja meg a trimetazidin, mely metabolikus hatásmechanizmusú hatóanyag. Optimalizálja a szívizomsejtek energia metabolizmusát, úgy, hogy nem rendelkezik haemodinamikai hatással. A trimetazidin csökkenti a zsírsav oxidációt az egyik kulcsenzim, a béta-ketoacil- acetil –CoA-aciltranszferáz gátlásának segítségével. Az acetil-CoA  szint csökkenés hatására a piruvát- dehidrogenáz (PDH) felszabadul a gátlás alól és a glükóz oxidáció újból lehetővé válik. Csökken az intracelluláris H⁺ és a laktátszint, a szabadgyökképződés, javult a szívizomsejt energiagazdálkodása, és a szívizomzat egységnyi oxigénfogyasztásra eső munkája megnő. Javul a szív pumpafunkciója, nő a betegek terhelhetősége, csökken az iszkémiás eredetű regionális myocardium diszfunkció. Számos klinikai tanulmány igazolta a trimetazidin hatékonyágát mind monoterápiában, mind kombinációban.^14,15,16  Kombinációban alkalmazva javítja a haemodinamikai hatású antianginás szerek (béta- blokkolók, Ca-antagonisták, nitrátok) hatékonyságát. A TRIMPOL-1 vizsgálat adatai az Adexor hatékonyságát igazolta azon stabil krónikus anginában szenvedő cukorbetegeknél, akiket egyfajta hagyományos antianginás gyógyszerrel kezeltek. Az Adexor metabolikus hatásának köszönhetően, miszerint a zsírsavról glükóz hasznosításra állítja át a szívizmot, sejtprotektív, ideális kezelés a cukorbetegeknél jelentkező angina pectoris esetén is.¹⁷

Következtetés

Diabeteses betegeknél gyakran jelentkeznek iszkémiás szívbetegség tünetei. Felvetődött, hogy a klasszikus antianginás kezelés kevésbé hatékony ezen betegeknél. Az Adexor újfajta hatásmóddal bír. Metabolikus szerként a myocardium glükóz oxidálását elősegítve optimalizálja a szívizom anyagcseréjét a haemodinamikai változásoktól függetlenül. Ezért az Adexor ideális szer azon iszkémiás szívbetegek kezelésére, akiknél egyidejűleg diabetes is jelen van.

Összefoglalás 

Diabeteses betegeknél sokkal nagyobb a cardiovascularis iszkémia kockázata és a betegek kezelése is lényegesen nehezebb feladat. Életkilátásaik is rosszabbak, mint a nem diabeteses iszkémiás betegeké. Diabetes mellitusban már iszkémiás elváltozások nélkül is komoly energiatermelési zavar alakul ki, túlzott zsírsav-oxidációval és gátolt glükóz oxidációval. A trimetazidin a szívizom energiatermelését optimalizálja, így a megfelelő glikémiás kontroll mellett hozzájárul a myocardium anyagcsere károsodásának mérsékléséhez, késleltetve a cardialis metabolizmus progresszív, maradandó elváltozásának bekövetkeztét.

Irodalomjegyzék:

1. Kannel WB.: Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insight from Framingham study. Am. Heart J. 1985; 110: 1100- 1107.

2.  King H, Aubert RE, Herman WH.: Diabetes Care. 1998; 21: 1414-1431.

3.  Hardin N.: The myocardial and vacular pathology of diabetic cardyomyopathy. Coron Art. Dis 1996; 7: 1337-1344.

4.  Marzilli M.: Management of ischaemic heart disease in diabetic patients – is there a role for cardiac metabolic agents? Curr. Med. Res. Opin. 2001;17: 153-158.

5.  Ferrara R, Guardigli G, Ferrari R.: Understanding patient needs myocardial metabolism: The diabetic heart. Eur. Heart J. 2003; 5 (Suppl) : B15-18.

6.  Sobel BE.: Acceleration of restenosis by diabetes, pathogenetic implications. Circulation 2001; 103: 1185-1187.

7. Shapiro LM.: Specific heart disease in diabetes mellitus. BMJ. 1982; 28: 140-141.

8. Stanly WC, Lopaschuk GD, McCormack JG.: Regulation of energy substrate metabolism in the diabetic heart. Cardiovasc. Res. 1997; 34: 25-33.

9. Dhalla NS, Pierce GN. et al: Pathogenesis of cardiac dyfunction in diabetes mellitus. Can. J. Cardiol. 1985; 1: 263-281.

10. Randle PJ, Priestman DA. et al: Mechanism modifying glucose oxidation in diabetes mellitus. Diabetologia 1994; 37: 155-161.

11. Oliver MF, Opie LH.: Effects of glucose and fetty acids on myocardial ischaemia and arrhytmias. Lancet 1994; 343: 155-158.

12. Stanley WC, Hall JL, et al.: Myocardial gucose transporters and glycolytic metabolism during ischaemia in hyperglycaemic diabetic swine. Metbolism  1994; 43: 61-69.

13. Avogaro A, Nosadini R, et al: Myocardial metabolism in insulin deficient diabetic humans without coronary artery disease. Am. J. Phys. 1990; 258: 606-618.

14. Belardinelli R.: Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardyomyopathy. Rev. Port. Cardiol. 2000; 19: 35-39.

15. Trimetazidine for stabile angina pectoris. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 857-875.

16. Kober G, Buck T, et al: Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur. Heart J. 1992; 13: 1109-1115.

17. Szwed H, Sadowski Z, et al: The antiischaemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1. Cardiovasc. Drugs Ther. 1999; 13: 217-222.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 2000- 2006
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 2006.