176|
E szám szponzorai
Kedves kolléga! Látogassa meg a HIPPOCRATES
magyar orvosok számára közölt zárt lapjait.
|
176
Dr. Hidvégi
Tibor PhD
|
|
Bevezetés Peroxysome proliferator – activated receptor ? (PPAR ?) ligands have been used for several years as modulators of insulin sensitivity and glucose metabolism. Recent data from numerous studies have shown that PPAR ? ligands have numerous beneficial effects in the vasculature. Although relatively few studies in humans have been reported the preponderance of available evidence suggests a beneficial effect of thiazolidinediones. Thus, may provide a novel method for the prevention and treatment of cardiovascular diseases. A szív- és érrendszeri betegségek okozta halálozás a fejlődő és fejlett ipari országokban a haláloki statisztika első helyét foglalja el. Az anyagi jóléttel nem járt együtt az egészségkultúra elterjedése, az elhízás és mozgásszegény életmód1 „diabesity” járványhoz vezetett, főként az alacsonyabb iskolai végzettségű, illetve bizonyos rasszhoz tartozó népcsoportok körében. Az egészségügyi ellátás költségei mindenütt folyamatosan növekednek, így a társadalom és az egészségügyi ellátást szervezők figyelme egyre inkább a megelőzés felé fordul. A 2-es típusú diabétesz cardiovasculáris betegségkénti elfogadása ma már evidenciának tekinthető, a metabolikus szindróma, a cukorbetegség előállapotának korai felismerése, szűrése és kezelése – elsősorban az alapellátás szintjén – különös fontosságú. E tényen nem változtatott a metabolikus szindrómával kapcsolatos – még a kórkép tényét is vitató – közlemények megjelenése sem.2 A metabolikus szindróma koncepciója jó eszköz a diabétesz kórfejlődésének megértésére és a növekvő szív érrendszeri halálozási ráta egyszerű összegzése céljából a mindennapi klinikai gyakorlat számára.3 A cardiovasculáris betegségek kockázati tényezőinek (hypertonia, lipid eltérések, inzulinrezisztencia, diabétesz, helytelen életmód, stb.) korai, hatásos kezelése időnként a polypragmasia határát érintő nagyszámú gyógyszerkészítmény alkalmazását igényli. Mindez nemcsak jelentős anyagi teherrel jár a beteg számára, de rontja az együttműködés esélyét és fokozza az esetleges interakciók arányát is. Fontos, hogy a kezelés során lehetőleg olyan gyógyszerkészítményeket alkalmazzunk, mely kedvező szív érrendszeri hatással is rendelkezik. Az antihypertensivumok és lipid csökkentők fő hatásán túl egyes antidiabeticumok cardiovasculáris pleiotrop hatása is ismertté vált. A nucleáris peroxysoma – proliferátor aktiválta receptor (PPAR) család felfedezése és a PPAR? agonista hatású készítmények, a tiazolidindionok (TZD) megismerése a diabétesz kezelésében új lehetőséget teremtett. Az első készítmény, a troglitazon 1997-ben került forgalomba, majd fatális májkárosodást okozó mellékhatások miatt 2000-ben kivonták. Az újabb gyógyszerek: pioglitazon és rosiglitazon biztonságosan alkalmazhatók, hazánkban a rosiglitazon rendelhető. A TZD kezelés helyéről a diabétesz kezelésében, tiazolidindionok és a PPAR receptorok klinikai jelentőségéről, farmakologiai és klinikai vonatkozásairól4 és helyéről az antidiabeticus terápiában több összefoglaló jelent meg. Jelen közleményben a tiazolidindionok (TZD) cardiovasculáris rendszerre gyakorolt hatásáról kívánunk áttekintést adni. Pleiotrop vasculáris hatások Az érelmeszesedés folyamata az endothel funkciójának károsodásával kezdődik. A funkció romlására jellemző az endothel sejtek által termelt NO szintjének csökkenése, a klinikum számára mérhető az arteria brachiális ischemiáját követő vasoreactio (vasodilatatio) csökkenése. Ez a jelenség megtalálható metabolikus szindrómában is. Az inzulin, kötődve az endotheliális inzulin receptorhoz aktiválja az endotheliális NO synthaset (eNOS), a fokozódó NO termelés vasodilatatiohoz vezet. E folyamat károsodik inzulinrezisztencia esetén „vasculáris inzulinrezisztencia” jön létre. Mindez jól megfigyelhető obesitas, hypertonia, és 2-es típusú diabétesz esetén.6 Az érrendszer érintő kórélettani folyamatok gyulladásos és nem gyulladásos reakciók következményei lehetnek. Az 1. táblázatban a PPAR ? ligandok érrendszerre gyakorolt hatásait összegezzük.
a) Non inflammatorikus PPAR ? ligand hatások A részlegesen elzáródott artéria ballontágítás, vagy stent kezelés hatására létrejövő keringésének helyreállását követően gyakran az érfal nem gyulladásos jellegű válasszal reagál. Az érfali simaizom sejtek (vascular smooth muscle cells - VSMCs) proliferációs és migrációs fázisba lépnek a neointima burjánzásának eredményeként. Mindez a lumen szűkülésével járhat, mely további keringésromláshoz vezethet. A neointima káros reakciója TZD adásával kivédhető. A TZD hatása neointimára együtt jár többek között a mitogén aktiválta proteinkináz (MAPK) downregulációjával és a VSMCs proliferációjának gátlásával. Ugyanígy a VSMCs migratiójának gátlása is megfigyelhető, mindez a neointima mintegy 30%-os regressiojával járhat. A VSMCs migratioja az atheroscleroticus folyamat egyik fontos eleme. A matrix metalloproteinase (MMP) enzimeinek termelődése is csökken TZD hatására, melyek az atheroscleroticus plakk destabilizációjának és rupturájának kiváltó oka. Troglitazon és rosiglitazon gátolja a chorioidea sérülést követő neovascularizatiot, így elméletileg a diabeteses retinopathia prevenciójában szerepe is lehet. b) Inflammatorikus PPAR ? ligand hatások Az érfalban zajló gyulladásos jellegű kórfolyamatok megismerése a klinikum számára igen nagy jelentőségű, hiszen az atheroscleroscleroticus szervkárosodás és halál megelőzése és kezelése a világon az elsődleges halálok befolyásolását érinti. Állatkísérletek során rosiglitazon alkalmazásával e folyamatot lassítani lehetett. Az érelmeszesedés kialakulása az endothel sérülésével kezdődik. Ezt követően az endothel sejtek számos gyulladásos cytokint, és adheziós molekulát termelnek. Úgy tűnik a PPAR ? ligandok e folyamatot több ponton is befolyásolják. Az adhesiós molekulák [vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM – 1), intracellular adhesion molecule (ICAM – 1)] serkentik a monocyták endothez irányuló mozgását, megtapadását, majd a mediába történő migratioját. A VCAM -1 és ICAM -1 expressioját a PPAR ? ligandok gátolják. Az angiotensin II a különböző vasoaktív molekuláknak, többek között az adhesiós molekuláknak, angiotesin II 1-es típusú recetornak erős stimulátora, e hatást lassítani illetve leállítani lehetett rosiglitazon vagy pioglitazon adásával kísérletes körülmények között. A PPAR ? ligandok az érrendszerben zajló kórfolyamatokban fontos szerepet játszó tumor necrosis factor a (TNF a), basalis és plasminogen activator inhibitor – 1 (PAI – 1) szintjét az endothel sejtekben. Pioglitazon és troglitazon, valamint a 15 - deoxy-delta (12,14) - prostaglandin J(2) (15d-PGJ2), a PPAR gamma természetes ligandja csökkntette az endothel sejtekben TNF a stimulációra létrejövő lectin – szerű oxidált alacsony denzitású lipoprotein receptor - 1 (LOX – 1) szintjét, mely az endotel sejetkben az oxidált LDL cholesterin felvételének jelentős csökkenését eredményezte. Homocystein fokozza a MMP aktivitását, 15d-PGJ2 hatására az aktivitás csökkent. A revers cholesterin transport javulása a macrophag sejtekben és a HDL cholesterin szint növekedése egyaránt fontos markere a cardiovasculáris kockázat csökkenésének. A PPAR ? aktivációja az ATP - hez kötött kazetta fehérje –A1 (ABCA1) fokozott expressiojához vezet, mely hozzájárul a májsejtek cholesterin szintjének csökkenéséhez. Az atheroscleroticus plakk stabilitásának növekedése PPAR ? ligandok hatására a myocardiális infarctus esélyét csökkentheti. Hypertonia és TZD kezelés Inzulinrezisztencia és 2-es típusú diabétesz esetén a hypertonia előfordulása gyakoribb. Mind kisérletes körülmények, mind klinikai vizsgálatok során TZD hatására a vérnyomás csökkenését igazolták, amely a szer glycaemiás hatásától független volt. 203 cukorbeteget vizsgáltak 52 hetes rosiglitazon és gliburide kezelés során. A rosszul beállított vérnyomású, továbbá ACE inhibitor, ARB, béta receptor blokkoló és calcium csatorna blokkoló készítményt szedőket a vizsgálatból kizárták. Diureticus kezelés megengedett volt. Mindkét antidiabeticum alkalmazása során a diastoles vérnyomás csökkenését találták, de a rosiglitazon hatásosabb volt. Egy másik vizsgálatban7 16 hetes követés után 2-es típusú diabéteszes személyek esetében a HbA1c értéke azonos mértékben csökkent, de a diastoles vérnyomás csökkenése csak a rosiglitazon csoportban volt megfigyelhető. Érdekes megfigyelés, hogy a TZD terápia vérnyomáscsökkentő hatása nem cukorbetegeken is érvényesül.8 16 hetes rosiglitazon kezelést követően mind a systoles, mind a diastoles vérnyomás csökkenését észlelték – az inzulinrezisztencia mértékétől függetlenül – ép szénhidrát anyagcseréjű személyeken. A bal kamra izomtömegének változása A szív bal kamra tömeg echocardiographiával történő mérése a cardiovasculáris morbiditás és mortalitás független előjelzője. Inzulinrezisztencia esetén a bal kamra izomtömege növekszik, így feltételezhető, hogy a TZD kezelés hatására javuló inzulin érzékenység a bal kamra tömegének csökkenésével, esetleg a növekedés progressiójának mérséklődésével járhat. Állatkísérletes adatok fenti hipotézist megerősítették noradrenalin, angiotensin II, endothelin 1, és tumor necrosis factor – a (TNF – a) hatására létrejövő bal kamra hypertrophia esetén.9 Humán megfigyelésekkel mindezt igazolni nem tudták, azonban in vitro vizsgálatok során TZD alkalmazásával a szívizom myocytáinak hypertrophiáját sikerült gátolni. További, nagyobb betegcsoport megfigyelése szükséges az ellentmondás feloldása érdekében. TZD és myocardiális ischaemia Acut ischaemia esetén állatkísérletes vizsgálatok során a rosiglizaton kedvező hatású volt. Patkányszíven az arteria coronaria bal oldali leszálló ágának 30 percig tartó lekötését követően kialakuló mycardiális infarctus kiterjedését 24%-kal csökkentette, és a reperfusiót követő contractilis funkció is javult. A fehérvérsejtek és macrophag sejtek iscaemiás szívizomba történő infiltratiója is csökkent ugyanekkor. A védő hatás pontos mechanizmusa nem ismert, a PPAR ? koncentráció egészséges patkányok szívizomzatában alacsony. Sérülés hatására a PPAR ? expressiója megnő, így a TZD védő hatása jobban érvényesülhet. Azt is feltételezik, hogy a kedvező hatás más mechanizmus segítségével (glukóz felhasználás, lipid anyagcsere javulása) valósul meg. Myocardiális infarctust követően a bal kamrában jellegzetes, nem kívánatos változások mennek végbe. Myocyta hypertrophia, interstitialis fibrosis alakul ki, melyet „remodelling”-nek neveznek. A hypertrophiát követő apoptosis folyamata, mely szívelégtelenséghez vezet pontosan még nem tisztázott. Az ischaemia/reperfusio, szabad gyökök, az sejt energiaforrásainak csökkenése, cytokinek (TNF a, angiotensin II stb), jelentős szerepet játszanak az apoptosishoz vezető úton. Kísérleti körülmények között hypecholesterinaemiás nyulak esetében rosiglitazon csökkentette az ischaemiát/reperfusiot követő apoptosis mértékét és a szívelégtelenség kialakulását. Fontos megfigyelés, hogy a proinflammatorikus cytokinek termelődését a PPAR ? agonisták gátolják. Ha a kórfolyamat kialakult, TZD alkalmazása jelentős változással nem jár. Megfontolandó, hogy klinikai vizsgálatok során TZD kezelés esetén 16%-ban fordul elő alsóvégtagi oedema (NB ! Magyarországon TZD és inzulin együttes alkalmazása nem engedélyezett) és az idült szívelégtelenség tünetei 1, illetve 3%-ban észlelhetők. Mindez elsősorban a folyadék retentio fokozódásával hozható összefüggésbe. 16 417 gyógyintézetből szívelégtelenség kórisméjével kibocsátott cukorbeteg adatainak elemzése meglepő eredménnyel járt. A vizsgált populációban 2226 fő TZD kezelésben részesült, itt az 1 éves halálozás alacsonyabb volt, mint a nem TZD terápiás csoportban. Az első, nagy betegcsoporton végzett vizsgálat (The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events – ProActive) placeboval azonos hatást mutatott macrovasculáris szövődménnyel terhelt betegek esetén az actuális kezelés pioglitazonnal történt kiegészítése során össz-halálozás, nem halálos és silent infarctus, stroke, végtagamputatio, acut coronaria syndroma, koszorúér műtét vagy percutan beavatkozás, és alsóvégtagi érműtét tekintetében a megfigyelés 3 éve alatt. A halálozás, myocardiális infarctus, stroke, 16% csökkenést mutatott. A vizsgálat jelentős macrovasculáris szövődménnyel rendelkező személyek esetében is biztató eredménnyel zárult. A RECORD vizsgálat10 (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) újabb adatokkal járul a TZD kezelés cardiovasculáris hatásának jobb megismeréséhez. Rossz anyagcserehelyzetben lévő (HbA1c: 7,1-9,0%), cukorbetegek közül 2228 metformin, 2230 szulfanylurea kezelésben részesült. A randomizáció során rosiglitazon, metformin illetve szulfanylurea kiegészítést alkalmaztak. A HbA1c célérték 7%, amennyiben ez a 8,5% -ot meghaladja, a rosiglitazon csoportban harmadik antidiabeticum, a nem rosiglitazon kezelés során inzulin kiegészítés is megengedett. Az elsődleges végpontok: szív érrendszeri okok miatti első kórházi felvétel vagy halálozás. A rosiglitazon és a TZD kezelésben nem részesülő csoportok adatait elemzik cardiovasculáris hatás, biztonságosság és hatásosság tekintetében. A RECORD vizsgálat 6 éves követése utáni eredmények hamarosan várhatók. A TZD kezelés gyakorlati vonatkozásai A tiazolidindionok (rosiglitazon) a 2-es típusú diabetes kezelésének hatékony, új lehetőségét képezik. A PPAR ? modulátor hatású készítmények javítják az inzulin érzékenységet az izom, zsír és májszövetben. Csökken az éhomi és postprandiális vércukor érték. Monoterápiában 0,5-1,5%-os HbA1c csökkenés érhető el a különböző klinikai vizsgálatok adatai szerint. Kedvező hatású az atherogén lipid profilra, biztonságosan alkalmazható, ígéretes cardiovasculáris prevenciós hatás tekintetében. Első antidiabeticumként rendelhető metformin intolerancia vagy ellenjavallat esetén, második antidiabeticumként adható metformin vagy sulfanylurea kiegészítéseként, ha a monoterápia esetén az anyagcserekontroll nem megfelelő. Hármas kombinációban adható metforminnal és sulfanylureával együtt. Fontos ellenjavallatot képez a NYHA I-IV stádiumú szívelégtelenség, súlyos májbetegség. Tilos együtt adni inzulinnal, valamint terhesség és szoptatás esetén. A diabéteszes betegek modern kezelése során figyelemmel kell lennünk a szénhidrát anyagcsere javítása mellett a vasculáris szövődmények megelőzésére is. A korai hatásos kezelés és gondozás adhat reményt a hazánkban aggasztó mértékű cardiovasculáris morbiditás és mortalitás csökkenésére. Irodalomjegyzék:
|
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 2000- 2006 Created by Spinerette Information Systems 2006.
|
El
