 Elôzô
cikk |
Új lehetőségek az asthma bronchiale inhalációs gyógyszeres kezelésében
|
|
Elôzô
cikk |
Új lehetőségek az asthma bronchiale inhalációs gyógyszeres kezelésében
|
|
Dr. Lengyel László Tüdőgyógyintézet, Légzésrehabilitációs Osztály, Törökbálint |
|
Az asthma bronchiale rohamokban jelentkező, spontán vagy gyógyszerre reverzibilis diffúz hörgőobstrukció által kiváltott nehézlégzés. Jellemző rá a bronchiális hiperreaktivitás, vagyis különböző fizikai és kémiai stimulusokra való fokozott bronchiális reakciókészség. Patológiailag az asthma úgy definiálható, mint a hörgőrendszer eosinofilsejtes gyulladása 1.. Jellemző tünetei a nehézlégzés, köhögés, a változó mennyiségű és milyenségű köpet ürítése, hallgatózással a tüdők felett sípolás, búgás. Az obstruktív ventilációs zavar hátterében az un. hörgi triász áll; a hörgők simaizomzatának spazmusa, nyálkahártya duzzanat, fokozott váladék- szekréció. Az akut exacerbációkat gyakran a légutakat irritáló szennyezett levegő (kipufogógázok, SO2, NO2, füst, por stb.), hideg levegő, légúti allergének, bakteriális és vírusfertőzések, fizikai megterhelés, negatív pszichés hatások, stressz váltják ki. Olykor szalicilát-típusú non-steroid antireumatikumok szedése eredményez asthmás tünetfokozódást.
Az asthma bronchialeban szenvedő betegek száma az elmúlt évtizedekben az egész világon folyamatosan nőtt. Az Egyesült Államokban a prevalenciát 5%-ra teszik. Hazánkban a morbiditási adatok, az OKTPI nyilvántartási statisztikája szerint 2, az alábbi módon alakultak: új betegek összes regisztrált 1980 3.820 18.706 1985 4.751 36.846 1990 5.575 55.793 1995 7.581 78.505 2000 15.928 128.809 2004 17.240 171.323
Bár bizonyos, hogy ebben a megdöbbentő tendenciában a diagnosztizálást segítő technikai lehetőségek jelentős fejlődésének is szerepe van, a valóságos betegszám a fentieknél sokkal magasabb, hiszen az asthmások jelentős része nem kerül a pulmonológiai hálózatban regisztrálásra (mert pl. belgyógyászaton vagy allergológiai rendelésen kezelik). A hazai gyermek populációban 2% körüli az asthma előfordulási gyakorisága.
Az asthma bronchiale gyógyszeres kezelésének lehetőségei elmúlt évtizedekben jelentős mértékben javultak. Ez egyrészt annak az eredménye, hogy a hagyományos béta-adrenerg szerek után a farmakológiai kutatás új molekulákat állított elő, így kerültek alkalmazásra a szelektív ß2-agonista készítmények. Másfelől alapvető technikai fejlesztésen mentek keresztül azok az eszközök is, amelyek segítségével a gyógyszerek légutakba való bejuttatása lényegesen jobb hatásfokkal vitelezhető ki. Ezáltal az asthmás betegek legnagyobb része az adekvát inhalatív szerekre beállítva jól és veszélytelenül kezelhető. A perzisztáló asthmásoknak csak egy kis hányada szorul folyamatos vagy gyakori szisztémás szteroid kezelésre. Ennek is köszönhetően egyre ritkábbak lettek a súlyos status asthmaticus miatt kórházba kerülő esetek. Jól tükröződik ez a kedvező változás a mortalitási adatok alakulásában is 2: Az asthma bronchiale miatti halálozások száma 1980 392 2.10% 1985 445 1.25% 1990 560 1.00% 1995 610 0.78% 2000 982 0.76% 2003 1233 0.72%
Az aerosol terápia, vagyis az a törekvés, hogy inhalációs úton juttassanak a légutakba olyan szereket, amelyek hatásosan befolyásolják a bronchospasmust, dyskriniát, gyulladást, régóta foglalkoztatta a farmakológusokat és a gyógyszergyártókat. Ennek a terápiás módszernek az előnyei nagyon is kézenfekvőnek látszanak, ha arra gondolunk, hogy belélegeztetve mintegy lokális kezelésként közvetlenül oda kerül a gyógyszer, ahol annak a hatását várjuk. Ezáltal nincs szükség egy magas szisztémás gyógyszerszint elérésére, ami a mellékhatások tekintetében jelentős előny. A krónikus légzési betegek inhalációs kezelése során állandóan visszatérő kérdés, hogy mi az a legmegfelelőbb eszköz, technológia, porlasztási forma, inhalációs technika, amelynek a segítségével a legjobb hatásfokkal juttatható a tüdőbe az alkalmazni kívánt gyógyszer. Az idők során számos eszköz, technikai megoldás született ere a célra, mégis van olyan vélemény, amely szerint nem létezik „ideális” gyógyszerbelégző 3.. Az inhalációs kezelések gyökerei nagyon messzire nyúlnak („már a régi görögök is”). Ha ebbe az orvostörténeti múltba nem is, de fél évszázadnyi távolságba érdemes visszapillantani. A múlt század közepén adrenalin-t (Sol. adrenalini hydrochlorici, Tonogen) alkalmaztak asthmában a hörgők görcsének oldására. 0.1 – 1, sőt 10%-os oldatot használtak, egyszeri 0.1 – 1 mg adrenalint juttatva a tüdőbe. 10 – 50% adrenalinbázist tartalmazó porkeveréket is inhaláltattak speciális készülékkel (Norisodrin, Medihaler-Epi). Különleges inhalációs forma volt az asthma elleni cigaretta (Species antiasthmatica ad fumigationem). A belladonnát, hyosciamus és stramonnium levelet tartalmazó cigarettát a roham kezdetén kellett elszívni. Ma már ugyancsak irodalmi érdekesség a bronchusgörcs oldására inhalációban ajánlott theophyllin származék, a DHT-Aerosol (ß-hidroxipropilteofillin) 20%-os oldata 4.. Az oldatok porlasztására a klasszikus kölni - szóró elvén működő eszköz, a Glück – pumpa szolgált. Használata körülményes volt, túlnyomórészt nagy szemcséjű aerosolt lehetett vele előállítani. Forradalmian új eszközként jelent meg a hajtógázzal működő dozírozó aerosol, amely minden lenyomásra fix dózist fúj ki. A nagy nyomással kihajtott gyógyszeroldatot a szelep elég jó hatásfokkal porlasztja. Az előző technológiához képest jelentősen nagyobb az 5 – 7 mikron körüli méretű szemcsék aránya. Ezek a szemcsék lejutnak a kishörgők szintjéig, és megfelelő légzéstechnika segítségével (belégzés után rövid ideig visszatartja a levegőt a beteg) jó depozíció érhető el. Ilyen kiszerelésben került forgalomba az isoprenalin (Euspiran). Az elektív ß-receptor izgató hörgőtágító hatása 3 – 5-ször nagyobb az adrenalinnál. Viszont erősen hat a szívre; pozitív krono-, dromo-, és inotróp hatású. Az előírástól eltérő használat, a gyógyszerabúzus sok kardiális problémát okozott. Ezért volt nagy gyakorlati jelentősége az isoprenalin szerkezetének megváltoztatásával előállított vegyületeknek, amelyek sokkal hatékonyabban izgatják a ß2-, mint a ß1-receptorokat 5.. Hatástartamuk hosszabb, és kardiális mellékhatásaik lényegesen csekélyebbek. Ezek közül a szelektív ß2-receptor-izgatók közül nálunk a metaproterenol (Astmopent), terbutalin (Bricanyl), fenoterol (Berotec) és a salbutamol (Ventolin, Buventol) vált ismertté és elterjedten használttá, - gyors, de rövid hatású hörgőtágítóként. Újabb technikai, gyógyszer-technológiai megoldásnak számított a 70-es évek végén a porinhalátorok megjelenése. Ebben a sorban az első antiasthmatikum a dinatrium chromoglicicum (Intal) volt. A spinhaler porlasztóba helyezett kapszulát a szerkezetben lévő tű kilyukasztotta, ezután a készüléken keresztül beszívott levegő kisöpörte a kapszulából a por alakú hatóanyagot, amely a hörgőkben deponálódva preventív hatást fejt ki. A hízósejtek membránját stabilizáló, gyulladáscsökkentő szer. Gyulladásátló hatása elmarad a szteroidok mögött, viszont mellékhatások nélkül, teljesen biztonságosan alkalmazható. Éppen ezért az utóbbi időben főként a gyermekkori asthmában használták elterjedten, ma az enyhe formákra korlátozódik az adása.
A klinikai gyakorlatban ma használt hörgőtágító ß2-agonista antiasthmatikumokat a hatáskezdetük és hatástartamuk alapján két csoportba sorolják: a/ gyors hatáskezdetű, rövid hatású (<4-6 óra) szerek (salbutamol, terbutalin, fenoterol), b/ hosszú hatású anyagok (hatástartam> 12 óra): formoterol (Foradil, Oxis), salmeterol (Serevent). A formoterolt a hosszú hatástartam mellett a gyors hatáskezdet is jellemzi 6.. Az asthma akut tüneteinek oldására a rövid hatású ß2-agonisták inhalatív alkalmazása javasolt. Ezek egyrészt oldják a kialakult bronchospasmust, másrést bronchoprotektív hatásuk is van, tehát az arra érzékeny egyéneknél, pl. hideg levegő belélegzése, vagy fizikai megterhelés előtt alkalmazva kivédi az asthmás tüneteket. A hosszú hatású ß2-agonistáknak a krónikus asthma kezelésében van fontos szerepe. A betegség enyhe, közepesen súlyos és súlyos formájában, inhalációs szteroiddal együtt adva (preventív bázisterápia) enyhítik a klinikai tüneteket, javítják a légzésfunkciós értékeket, és csökkentik a „szükség szerinti használatra” javasolt rövid hatású szerek szükségletét. A jól beállított, és megfelelően alkalmazott kezelés eredményeként csökken az asthmás exacerbációk száma, ezáltal javul a betegek életminősége. Amint már szó volt róla, az asthma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, ezért a preventív kezelés alapja a gyulladáscsökkentő antiasthmatikumok folyamatos alkalmazása. A szakmai ajánlások erre a célra az inhalációs szteroidokat tartják legalkalmasabbnak. Az első inhalációs formában használt szteroid a dexamethason (Oradexon) volt. Szisztémás mellékhatásai miatt további kutatás folyt olyan készítmény után, amelynek jó lokális gyulladáscsökkentő hatása van, ugyanakkor szisztémás hatása elhanyagolható. Így került forgalomba a 70-es években hajtógázos, adagolós aerosol kiszerelésben a beclomethason diproprionat. Ezt számos hatékony új molekula kifejlesztése követte (triamcinolon, budesonid, fluticason stb.). Inhalációs kortikoszteroidként (ICS) klinikai felhasználásra eddig hat steroid molekula került forgalomba (triamcinolon, flunisolid, mometason, budesonid, fluticason, beclomethason). A hazai gyakorlatban jelenleg elterjedt készítmények az utóbbi három molekulát tartalmazzák. Egy nemzetközi ajánlás (GINA) szerint a három különböző súlyosságú, perzisztáló csoportba sorolt asthmás betegek kezelésének elsőként választandó gyógyszere az inhalációs szteroid. Enyhe esetben kis adag, mérsékelten súlyos esetben közepes, súlyos esetben nagy adag ICS adását javasolják (200 – 400 – 800 µg).
Új generációs inhalációs kortikoszteroidok
Bár a jelenleg használatos fenti készítmények mellékhatás-profilja már sokkal kedvezőbb, mint a szisztémás szteroidoké, évtizedek óta folyik a kutatás olyan molekulák előállítására, amelyeknek egyáltalán nincs szisztémás szteroidaktivitása, azaz úgy fejtenek ki terápiás gyulladáscsökkentő hatást, hogy nagy dózisban sem befolyásolják a plazma cortisolszintet. Ennek a fejlesztési munkának az egyik eredménye az az új vegyület (ciclesonid, Alvesco, ALTANA Pharma), amely a közelmúltban került nálunk is törzskönyvezésre, és ma már kedvezménnyel írható fel asthmás betegeink számára. Az Alvesco alapvetően abban különbözik a hagyományos ICS-tól, hogy ez a kortikoszteroid készítmény inaktív formában kerül a belégzés során a légutakba. A gyógyszer a tüdőszövetben alakul át aktív metabolittá. Ez a folyamat a tüdőben található észteráz enzimek segítségével zajlik. Az alapvegyületnek, a ciclesonidnak farmakológiai hatása tehát nincs. A desisobutiril-ciclesonid az aktív hatóanyag, amely hatásos gyulladásgátló, és a tüdőben képződik az alapvegyületből. Aktivitása az alapvegyület százszorosa 7.. Az aktív molekulák egy része a tüdőben észterifikáció útján zsírsavakhoz kötődik, és ezekről lassú ütemben leválva fejti ki hatását. Ez biztosítja a gyógyszer elhúzódó, tartós hatását, és ez teszi lehetővé, hogy naponta egyszer kell inhalálni a szert a betegnek, ami a megfelelő compliance egyik feltétele. A ciclesonid lipofil tulajdonsága biztosítja egyenletes eloszlását a légutakban. Az inhalációs eszköz kisméretű szemcséket állít elő, amelyeknek a korábbiakhoz képest nagyobb hányada jut le a tüdőbe lamináris légáramlással (az intrapulmonális depozíció 52%). A mellékhatások kialakulásának kockázata csekély. A szájban, garatban deponálódó molekuláknak sem lokális, sem szisztémás szteroid-mellékhatásával lényegében nem kell számolni. A garatfalon lerakódó és lenyelt gyógyszermennyiség elhanyagolható, ami a lokális mellékhatások kialakulásának valószínűségét, és az orális biohasznosulás mértékét is csökkenti. A szájban larakódott inaktív gyógyszermennyiséget a nyállal keveredve 30 percen belül lenyeli a beteg, és eközben csak elenyésző hányada aktiválódik. A gyomorba jutó és onnan felszívódó minimális ciclesonid a májban eliminálódik, rövid időn belül inaktív anyagcseretermékké bomlik. Ez a ma ideálisnak tartható kortikoszteroid nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, így csak minimális része tud kapcsolódni a szisztémásan elhelyezkedő glükokortikoid –receptorokhoz. A szisztémás keringésben a ciclesonid 99%-a fehérjéhez kötött formában található, és így mellékhatásokat nem képes kifejteni. Mindössze 1%-a kering szabad formában. Mindent összevetve az Alvesco biohasznosulása nem éri el az 1%-ot. Úgy tűnik tehát, hogy az asthma fenntartó kezeléséhez egy biztonságos, jól tolerálható hatékony gyulladáscsökkentő szer került a betegek kezébe.
Az asthma kombinációs kezelése
Az asthma fenntartó kezelésében már rég óta együtt, egymás mellett alkalmazzuk a ß2-adrenerg receptor izgatókat és az inhalációs kortikoszteroidokat. Érthető tehát, hogy számos vizsgálat folyt annak kiderítésére, hogy a két gyógyszercsoport között van-e interakció, és ez milyen természetű. Az eredmények azt mutatták, hogy a kortikoszteroidok fokozzák a ß2-receptorok expressioját a ß2-adrenoceptor gén transcriptiojának a növelésével, ezáltal csökkentik, illetve megszüntetik a tolerancia jelenségét. Ugyanakkor a hosszú hatású ß2-agoniatákról is kimutatták, hogy fokozzák a glükokortikoszteroid receptor translocatioját a sejt citosolból a nucleusba. Asthmás betegekben a kis dózisú inhalációs szteroidhoz adott salmeterol csökkentette az eosinophilek és a hízósejtek számát a légúti szövetekben, és szignifikánsan gátolta a szöveti átépülés, a remodelling folyamatában az angiogenesist. Ezek a hatások hosszú hatású ß-agonista nélkül inhalált nagy dózisú ICS-kezelés során nem mutathatók ki, ezért feltételezik, hogy a két szer kombinációjában fent leírt molekuláris szintű interakció következményei (6.). A randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok alapján tehát igazolást nyert, hogy az elhúzódó hatású ß2-szimpatomimetikum + inhalációs glükokortikoszteroid kombinációban való alkalmazása hatásosabb, mint a gyógyszer-kombináció összetevőinek hatása külön-külön. Mint láttuk, a bronchodilatátorok közül pl. a salmeterolról és formoterolról, valamint az inhalációs kortikoszteroidok közül a budesonidról és a fluticasonról is már korábban külön-külön igazolták, hogy csökkentik az asthmás tüneteket és az egészségi állapot romlását. Ma már e kétféle gyógyszercsoport tagjainak kombinációja is rendelkezésünkre áll, hogy még hatékonyabbá tegyük az asthma fenntartó kezelését, inhalációs terápiáját. Az egyik kombinációs készítmény salmeterolt és fluticasont (Seretide Diskus, GlaxoSmithKline), a másikban formoterolt és budesonidot (Symbicort Turbuhaler, AstraZeneca) tartalmaz.
A kombinációban együtt adott komponensek potencírozó szinergista hatása abban áll, hogy: · a fluticason megakadályozza a ß2-receptorok számának csökkenését a sejtfelszínen, · a salmeterol elősegíti a fluticason kötődését szteroid receptorokhoz, és a komplex sejtmagba való bejutását. A Seretide előnyei: jobb és gyorsabb asthma kontroll védelem az ICS adagolás megszakítása ellen nagyobb kényelem a betegnek jobb compliance a hosszá távú kezelés során kisebb költségek a betegnek és az egészségügynek. A betegek gyakran alábecsülik a tünetek súlyosságát. Egy 2000.-ben készült tanulmány szerint (Rabe) az asthmás betegek mindössze 5%-a érte el a jól kontrollált állapotot. Az asthma kontroll szempontjai:
tünetek van – nincs teljes kontroll esetén
Salbutamol használat naponta hány puff ? nincs reggeli PEF érték =80% a legtöbb napon? minden nap éjszakai felébredés alkalmanként ? nincs exacerbáció ritkán ? nincs sürgősségi ellátás ritkán ? nincs mellékhatás, amely a kezelés van – nincs ? nincs változtatását indokolja
Tehát a megfelelő kezelés mellett a teljes kontroll megvalósulásakor 8 hétből legalább 7 héten át a tünetek nem jelentkeznek, illetve a PEF (kilégzési csúcsáramlás) nem csökken az elvárható érték 80%-a alá. A Seretide időbeli hatásai a következőkben jellemezhetők:
A kombináció háromféle arányú kiszerelésben kerül forgalomba; 50/100, 50/250, 50/500, vagyis a standard 50 µg salmeterol mellett 100, 250 vagy 500 µg fluticason proprionate van a különböző készítmények egy-egy inhalált dózisában, amelyből a felnőttek és a 12 év feletti gyerekek 2x1-et használnak naponta. 4 éves kor feletti gyerekeknek a Seretide 100 Diskus alkalmazása ajánlott napi 2x1 dózisban.
Számos klinikai vizsgálat támasztja alá, hogy a dózis, azaz az inhalációk számának emelése, magasabb klinikai hatékonyságot eredményez. Ezért az asthmás tünetek fokozódása esetén az állapothoz igazított kezelés állítható be: a fenntartó kezelésre általában javasolt napi 2x1 inhaláció helyett biztonságosan emelhető 2x4 belégzésig. Ez a maximálisan 8 belégzés/nap 1280 µg budesonid és 36 µg formoterol adását jelenti. Az átmenetileg (7 – 14 nap) megemelt dózis, - a beteg állapotának javulásával -, fokozatosan visszacsökkenthető. Asthmás gyerekek kezelésére (6 éves kortól) naponta egyszer vagy kétszer 1-2 adag javasolt.
Mindkét szerrel kapcsolatban elmondható, hogy szignifikánsan javítja a légzésfunkciós értékeket, csökkenti, vagy megelőzi a dyspnoes tüneteket, csökkenti a szisztémás kortikoszteroid-kezelés iránti igényt, csökkentik a rohamoldó-használat gyakoriságát, javítja a betegek életminőségét. A kombinációban alkalmazott két szer kedvezően egészíti ki egymás hatását a hörgőnyálkahártya gyulladásának csökkentésében, illetve a hörgők simaizomspasmusának oldásában. A két komponens hatása nem egyszerűen összeadódik, hanem szinergizmus van közöttük, azaz a kortikoszteroidok növelik a ß2-receptorok sűrűségét, és csökkentik a ß2-agonisták tartós használata során jelentkező toleranciát. Ugyanakkor a hosszú hatású ß2-agonisták fokozzák a szteroidok gyulladásgátló hatását.
Irodalomjegyzék:
Tesztkérdések
a/ Nagyobb mellékhatás-kockázat. b/ Csak rövid ideig hat. c/ Alacsony szisztémás gyógyszerszint d/ Az inhalált gyógyszer a kilégzés során kiürül a tüdőből.
a/ Gyors hörgőtágító hatásuk van. b/ Asthmában gyulladáscsökkentő bázisterápiának számítanak. c/ Antibakteriális hatásuk is jelentős. d/ Fulladásos roham esetén elsőként használandó szerek.
a/ Kevésbé hatásosak, mint a két komponens külön-külön. b/ Szükség esetén napjában 5-6x is használhatók. c/ Gyermekek esetében nem alkalmazhatók d/ A kombinációt alkotó két gyógyszer javítják egymás hatását.
(A helyes válaszokat félkövérrel írtam)
|
| HIPPOCRATES | Vissza a cikk elejére |
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 2000- 2006 Created by Spinerette Information Systems 2006. |
