Dr. Somoskövi Ákos Dr. Lantos Ákos Beta2 receptor agonisták

Bevezetés

Az inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása az asthma bronchiale kezelésében szinte 180 fokos fordulatot vett az utóbbi évtizedekben. A kezdeti alkalmazási tapasztalatok ugyanis azt mutatták, hogy a rövid hatású béta-2 agonisták (short acting beta-2 receptor agonist, SABA) rendszeres fenntartó szerként való alkalmazása kedvezőtlen és ártalmas mellékhatások kialakulásához vezethet. Ennek hátterében a kezelés ellenére „újra feléledő” (rebound) és fokozódó légúti hyperreaktivitás vagy a különböző bronchokonstriktor behatásokkal szembeni protektív hatás gyengülését feltételezték^29,31. Bár más kísérletek nem egyértelműsítették a rendszeres salbutamol használat ilyetén káros mellékhatását, mégis ezek az ismeretek a SABA-ák csak szükség esetén, rohamoldás céljából történő alkalmazási javaslatához vezettek a különböző terápiás protokollokban^10,12.

A hosszú hatású béta-2 agonisták (long acting beta-2 receptor agonist, LABA) megjelenésével ebben a felfogásban változás következett be. Felmérések ugyanis egyértelművé tették, hogy napi kétszeri és rendszeres LABA kezelés mellett sokkal hatásosabb asthma kontroll volt elérhető, mint napi négyszeri SABA használat mellett^19,25. Emellett az is világossá vált, hogy az inhalációs kezelés mellé rendelt rendszeres napi kétszeri LABA kezelés hatására lényegesen hatékonyabban csökkenthető az exacerbációk száma mint a szteroid dózis további emelésével²⁴.

Ezek az eredmények rövidesen a kezelési ajánlásokban is reflektálódtak és mára a LABA-ák a kis és közepes dózisú inhalációs kortikoszteroid kezelés mellé rendelve a középsúlyos-súlyos perzisztáló asthma fenntartó kezelésének másik központi gyógyszerévé váltak².

Bár a kombinációs készítmények megjelenésével a LABA–ák használata tovább növekedett, a LABA-ák alkalmazásában rejlő terápiás előnyök talán még mindig nem eléggé kiaknázottak az esetleges mellékhatások jelentkezésétől való távolságtartás és óvatosság miatt. A mellékhatások kérdésén kívül azonban nem kevésbé fontos figyelmet igényel az egyébként gyakran elhanyagolt béta-2 agonista tolerancia kérdése is. Ezek a területek különösen fontossá váltak a közelmúltban az asthma bronchiale kezelése kapcsán megjelent két kombinációs kezelésbeli stratégia, a tünethez igazított illetve a fix dózisú ú.n. teljes asthma kontroll kezelések kapcsán, amelyek szemléletmódjukban jelentős különbségeket képviselnek^4,21,32. A klinikai hatékonyságbeli különbségek vizsgálata mellett azonban nem kevésbé fontos szempont a mellékhatások vonatkozásában észlelhető eltérések értékelése és ennek alapján a lehető legbiztonságosabb és leghatékonyabb kezelési forma kiválasztása.

Mindezen szempontok alapján a jelen összefoglaló célja a LABA-ák mellékhatásaival, biztonságosságával és toleranciájával kapcsolatos legfontosabb klinikai kérdések összefoglalása és megválaszolása.

A hosszú hatású béta-2 receptor agonisták farmakológiája:

A klinikai gyakorlatban jelenleg két LABA került alkalmazásra a formoterol fumarát és a salmeterol xinafoát.

A formoterol egy mérsékelten lipofil (a salbutamolhoz képest 300-szor erősebben) származék, amelynek vízoldékony része egy igen gyors receptor aktiválást képes eredményezni, míg a lipofil rész depoként a membránban való visszatartásáért (a kiürülés lassításáért) és a kiváltott hatás megtartásáért felelős^7,15,27. Ennek köszönhetően a formoterolt a nyújtott hatástartam mellett egy nagyon gyors hatáskezdet, valamint a membránban történő deponálódás eredményeképp, egy pulzáló, szakaszos receptor ingerlés illetve ezeknek a hatásoknak az egymást erősítő tartós ismétlődése jellemzi. A salbutamolhoz hasonlóan a maximális bronchodilatátor hatás 80-90%-a már 5-10 percen belül kialakul, az átlagos FEV₁ javulás 24 órával az alkalmazás után is fentartott, míg a klinikai hatástartam 12 órás^7,15,27. A formoterol szelektív béta-2 receptor agonista és ú.n. teljes agonista¹⁵. A gyógyszer a fenntartó kezelés mellett Európában és hazánkban is rohamoldó kezelésként történő alkalmazásra is engedélyezett.

A salmeterol egy igen erősen lipofil (a salbutamolhoz képest 10.000-szer erősebben) molekula, amely ennek köszönhetően gyorsan képes áthatolni a légúti epithelen és felhalmozódni a parenchymában. Lassú hatáskezdet és elnyújtott hatástartam jellemzi és mivel a receptor ú.n. exosite-jához kötődik, ezért szemben a szakaszos átfedésekkel ingerlő formoterollal, a receptort tartósan lekötve tartja, ezért lebomlásáig jóformán kimoshatatlan^15,26. Ez a szisztémás mellékhatások szempontjából hátrányosabb lehet. A salmeterol maximális bronchodilatációs hatása 2-4 óra múlva jelentkezik, habár a hatás 90%-a már egy óra múlva kialakul. Az átlagos FEV₁ javulástcsak 20 óra után kezd kioltódni, a klinika hatástartam 12-16 órás^{15, 26}. A salmeterol a formoterolhoz képest még szelektívebb béta-2 receptor agonista, de a formoterolhoz képest csak ú.n. parciális agonista. Ez utóbbi azt jelenti, hogy egyrészt in vitro kísérletes körülmények között béta-2 receptor blokkolóval a salmeterol hatása nem teljesen közömbösíthető, másrészt klinikai szempontból a dózis emelésével az elérhető maximális hörgtágító illetve bronchiális provokációt kivédő hatás egy bizonyos dózison túl nem emelhető tovább, míg a formoterol esetében a dózis emelésével további hatásfokozódás tapasztalható^15,26.

Gyógyszer potencia és hatékonyság (intrinsic aktivitás):

A legtöbb esetben a klinikusok figyelme a béta receptor agonisták kiválasztása esetében a receptor szelektivitás, a gyógyszer potencia (a receptor iránti affinitás, azaz hogy a szer mennyire könnyen képes felkötődni a receptorra) és a hatástartam paramétereire összpontosul és jóval ritkábban veszik figyelembe a hatékonyság (intrinsic aktivitás vagy receptor aktiváló képesség) mértékét. A gyógyszer potencia vagy hatáserősség egy bizonyos terápiás hatás vagy szisztémás mellékhatás kiváltáshoz szükséges dózis nagyságával jellemezhető. Például ugyanazon gyulladáscsökkentő hatás kiváltásához aspirinből 3x500 mg, diclofenacból csak 3x50 mg szükséges. Az intrinsic aktivitás vagy gyógyszer hatékonyság az elérhető maximális hatás nagyságával jellemezhető. Tehát azzal a ponttal (azaz lépcsőzetesen emelt dózissal), amelyen túl további hatásfokozódás már nem jelentkezik.

A teljes béta-2 receptor agonista formoterol az ugyancsak teljes agonista isoproterenol vagy epinephrin intrinsic aktivitásának 20%-át képes elérni, szemben a salmeterollal elérhető 4,9%-kal illetve a salbutamollal elérhető 2%-kal¹⁴. Ezen különbségek ellenére mivel a légúti símaizom sejtek béta-2 receptor denzitása igen magas, az alacsonyabb intrinsic aktivitású béta-2 agonisták is kellő bronchodilatátor hatással bírnak. Más a helyzet azonban a bronchoprotektív (asthmás rohamot provokáló behatások kivédése) hatással, amely a sokkal alacsonyabb receptor denzitású hízósejteken keresztül érvényesül. Ez esetben már megjelenhet az egyes béta-2 agonisták közötti hatékonyságbeli különbség, ugyanis a magasabb intrinsic aktivitású formoterol kifejezettebb bronchoprotektív hatással bír, hiszen a kevesebb rendelkezésre alló receptort erősebben ingerli^16,30.

Béta-2 receptor agonista mellékhatások és biztonságosság:

A LABA kezelés kapcsán az egyik leggyakrabban felrótt panasz, hogy mivel a LABA-k hosszú hatásúak, hosszan vannak jelen a szervezetben, így fokozottab a mellékhatások kialakulásának a valószínűsége. A másik gyakran felrótt panasz, hogy a dózis emelésével nő a mellékhatások gyakorisága, veszélye és súlyossága. Ugyancsak gondot jelenthet a klinkai gyakorlatban, hogy sokszor az sem kellően tisztázott, hogy minden LABA egyformán „veszélyes”-e, azaz hogy vannak-e különbségek a mellékhatások tekintetében az egyes szerek között.

Ami az első felvetést érinti a szisztémás hatások ugyanis a LABA-áknak a szervezetből való kiürülésével párhuzamosan, a hörgtágító hatáshoz képest már jóval korábban lecsengenek. Ilyen szempontból a két LABA között nincs lényeges különbség, hiszen a formoterol terminális fél életideje kb. 8 óra míg a salmeterolé valamivel rövidebb kb. 5,5 óra^18,23.

Ami a második felvetést érinti, egészséges egyéneken végzett felmérés során napi 24 ľg kimért dózisú (amely 18 ľg továbbított azaz az eszközből ténylegesen kijutó dózisnak felel meg) formoterol és 100 ľg salmeterol, azaz a szokásos fenntartó dózisok mellett nem észleltek klinikailag releváns mellékhatásokat vagy szövődményeket⁶. Különbség mutatkozik azonban a két LABA között a mellékhatások kérdésében dózisemelés esetén. Salmeterol és salbutamol emelkedő dózisai (100, 200 és 400 ľg illetve 600, 1200 és 2400 ľg) mellett jelentkező mellékhatások összehasonlítása kapcsán a salmeterol a salbutamolhoz képest 7-8-szor nagyobb mellékhatás potenciát mutatott⁵. A salmeterol dózisának emelésével nemcsak a mellékhatások jelentkezésének a gyakorisága emelkedett, hanem például a pulzusszám illetve a vércukor szint vonatkozásában a dózis hatás-görbe meredekebbnek is bizonyult. Ez azt jelenti, hogy a salbutamolhoz képest a mellékhatások markánsabbak is voltak⁵. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a salmeterol terápiás ablaka szűkebb, már mérsékeltebb dózis emelés (100 ľg felett) esetén is mellékhatások kialakulása fenyeget.

A terápiás ablak nagyságát azonban nemcsak az befolyásolja, hogy a dózis emeléssel párhuzamosan mennyire „korán” vagy „későn” jelentkeznek mellékhatások illetve, hogy mennyire kifejezettek ezek a mellékhatások, hanem az is hogy a dózis további emelésével tovább nő-e a kiváltható terápiás hatás, azaz a terápiás ablak nyújtható-e. A formoterol esetében a teljes agonista jellegből fakadóan a dózis emelésével a kiváltható terápiás hatás nagysága tovább és tovább fokozható, addig a parciális agonista salmeterol esetében nem²². Tehát a salmeterol esetében a terápiás ablak a dózis emelésével nemcsak amiatt szűkül be, mert megjelennek a nem kívánt mellékhatások, hanem azért is, mert ezzel párhuzamosan már további terápiás hatásfokozódás már nem érhető el²².

Természetesen joggal vetődik fel a kérdés, hogy a formoterol dózisának és párhuzamos terápiás hatásának növelése mellett a salmeterolhoz hasonlóan emelkedik-e a mellékhatások gyakorisága is. Klinikai vizsgálatok tanulsága szerint stabil asthmás betegeknek három napon át adott napi 72 vagy akár 120 ľg formoterol illetve 24 órán belül alkalmazott 1920/54 ľg Symbicort vagy 54 ľg formoterol sem okozott klinikailag szignifikáns eltérést a pulzusszám, vérnyomás, szérum kálium és vércukorszint illetve a QTc idő megnyúlásának vonatkozásában^1,33. Malolepszy és munkatársainak felmérése során, amelyben hazánkból az Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Karának Kihelyezett Pulmonológiai Tanszéki Csoportja is részt vett, akut bronchiális obstrukció esetén vizsgálták a nagydózisban (90 ľg három óra alatt), rohamoldó célból adott formoterol biztonságosságát asthmás és COPD-s betegekben²⁰. A formoterolt a terbutalinhoz hasonlóan biztonságosnak találták még ilyen magas dózisok esetén is.

A formoterol biztonságosságát stabil asthmás gyerekeken (6-11 évesek) is értékelték¹⁷. Három beteggel 1 óra alatt, 17 beteggel 2,5 óra leforgása alatt 45 ľg formoterolt inhaláltattak. A nagydózisú formoterol kezelés mellett észlelt vérnyomás, EKG, szérum kálium, glükóz illetve laktát szintbeli eltérések klinikailag nem jelentős mértékű változásokat mutattak. A kezelést csak egy betegnél kellett felfüggeszteni tremor, hányinger, hányás, fejfájás illetve szomnolencia panaszai miatt, de a fentebb jelzett paraméterek vonatkozásában ez a beteg sem mutatott lényeges eltéréseket¹⁷.

Rossi és munkatársai 850 tüneteket mutató COPD-s beteg 12 hónapon át tartó napi 12 (211 beteg) illetve 24 ľg (214 beteg) formoterol kezelése mellett sem a theophyllin kezelt (209 beteg), sem a placebo csoporthoz (220 beteg) képest nem észlelt szignifikánsan több szisztémás mellékhatást a formtoerol kezelt csoportban²⁸. Goldkorn és munkatársai 12 stabil középsúlyos illetve súlyos COPD-s beteget inhaláltattak 20 percenként 9 ľg Oxis Turbuhalerrel 10 alkalommal (90 ľg összdózisban), majd négynapos időközökkel további két nap ugyancsak 20 percenként 10x200 ľg salbutamollal illetve placeboval³. Sem a formoterol sem a salbutamol hatására nem volt szignifikáns eltérés a placebohoz képest a különböző szisztémás mellékhatások (vérnyomás, pulzus szám, QTc idő, szérum kálium, oxigén szaturáció) vonatkozásában. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a formoterol az asthmás betegekhez képest cardiálisan gyakrabban érintett COPD-s betegek esetében is biztonságos mind a fenntartó kezelés során alkalmazott mind a rohamoldó kezelés során alkalmazható dózisok mellett. Cazzola és munkatársainak felmérése alapján azonban figyelmet igényelnek azok az idősebb korú COPD-s betegek akik hypoxiásak és akiknek a kórtörténetében aritmia szerepel⁹. Ezekben a betegekben ugyanis a napi 12 ľg formoterol vagy napi 50 ľg salmeterol kezeléshez képest a napi 24 ľg formoterol kezelés esetén gyakrabban fordultak elő supraventriculáris vagy ventricularis ritmuszavarok⁹.

Ugyancsak figyelemre méltó az is, hogy szemben az egészséges egyéneken illetve asthmás betegeken végzett tanulmányokkal a COPD-s betegeket vizsgáló felmérésekben a LABA kezelt betegek között a placebo csoporthoz képest sem volt gyakoribb a mellékhatások előfordulása. Ennek egyik magyarázata az lehet, hogy előrehaladottabb COPD esetén az asthmás betegekhez képest kifejezettebb belégzési áramláskorlatozottság is jelen lehet, amely ronthatja a LABA-ák depozícióját és abszorpcióját. A másik magyarázat az lehet, hogy a tartósabb panaszok miatt a COPD-s betegek SABA illetve LABA használata rendszeresebb, folyamatosabb, melynek eredményeképpen béta-2 receptor down reguláció és következményes tolerancia alakulhat ki a szisztémás mellékhatások vonatkozásában is, még rendszeres inhalációs szteroid kezelés mellett is.

Béta adrenoreceptor tolerancia:

A tartós béta-2 receptor agonista használat mellett kialakuló receptorszám csökkenés és következményes hatáscsökkenés vagy tolerancia klinikai szempontból is fontos kérdés. A tartós béta-2 receptor agonista kezelés mellett jelentkező tolerancia ugyanis azzal a veszéllyel járhat, hogy egy súlyos akut asthmás roham vagy COPD-s exacerbáció során a beteg a rohamoldó kezeléssel szemben refrakter marad, amely életveszélyes állapotba is sodorhatja a beteget^15,16. A béta-2 receptor tolerancia szempontjából két mechanizmust szokás elkülöníteni.

Az egyik az ún. bronchodilatátor tolerancia, amely egyrészt a símaizom sejteken lévő béta-2 receptorszám csökkenése másrészt a fiziológiás bronchomotor tónus funkcionális antgonizmusának eredményeképpen alakul ki. Tekintettel arra, hogy a légúti símaizom sejtek béta-2 receptor denzitása igen magas, azaz down reguláció esetén is még bőséges mennyiségű szabad receptor marad jelen, illetve hogy a béta agonista hatással szemben funkcionális antagonizmust mutató normál bronchomotor tónus igen alacsony szintű, a béta-2 receptor agonisták okozta bronchodilatátor tolerancia mértéke klinikai szempontból elhanyagolható^15,16.

A másik, klinikai szempontból sokkal lényegesebb mechanizmus az ún. bronchoprotektív tolerancia. Egy adott szer bronchoprotektív hatása azzal mérhető, hogy milyen mértékű védelmet képes nyújtani a különböző bronchokonstrikciót provokáló direkt azaz símaizom stimuláló behatásokkal (pl. methacholin, hisztamin provokáció) illetve az indirekt azaz a légúti gyulladásos sejteket (pl. allergén expozíció, adenozin monofoszfát provokáció) és/ vagy neuronális mechanizmusokat (terhelés, hideg levegő expozíció) aktiváló behatásokkal szemben. Tekintettel arra, hogy a hízósejtek béta receptor sűrűsége lényegesen alacsonaybb mint a símaizomsejteké, így a bronchoprotektív hatással szembeni tolerancia sokkal könnyebben kialakul és klinikailag is lényegesen veszélyesebb lehet^15,16.

Bár az inhalációs kortikoszteroid használat mérsékelni képes a nagydózisú SABA vagy tartós LABA kezelés mellett jelentkező béta receptorszám csökkenést, ennek ellenére mind a formoterol mind a salmeterol esetében kimutatható a bronchoprotektív tolerancia^3,11. A kezdeti metacholin illetve hisztamin provokációs küszöb (PC₂₀: legalább 20%-os FEV₁ csökkenést okozó provokációs koncentráció) emelkedését azaz a protektív hatás jelentkezését követően a tartós LABA használat következményeképpen a provokációs küszöb újra csökkeni kezd^3,11. A betegek tehát a hörgőgörcsöt kiváltó hatásokkal szemben ismét ugyanolyan érzékenyekké válnak mint a kezelést megelőzően^3,11.

Wong és munkatársai ezen túlmenően azt is kimutatták, hogy a tartós salmetrol kezelés mellett a kezdeti (a kezelés első heteit jellemző) csökkent methacholinnal szembeni érzékenység, tehát magasabb PC₂₀ ellenére, a kialakuló maximális FEV₁ csökkenés mértéke változatlan marad³⁴. Ez azt jelenti, hogy bár a kezdeti LABA használat mellett jelentkező bronchoprotektív hatás miatt nehezebb a hörgőgörcs kiváltása, de a nehezebben de végül mégiscsak kiváltott hörgőgörcs súlyossága semmivel nem mérsékeltebb, mint a LABA kezelést nem kapó betegeké. A kísérlet során alkalmazott 6 hetes kezelés végére természetesen ezekben a betegekben is kialakult a tolerancia, azaz a provokációs PC₂₀ küszöb újra lecsökkent³⁴.

Összefoglalás:

Wong és munkatársainak fenti megfigyelése különösen fontos lehet egy adott beteg lehető legbiztonságosabb és lehető leghatékonyabb kezelési stratégiájának megválasztásában³⁴. Az asthma és legújabban már a COPD kezelésében is nemrégiben két megközelítés jelent meg újdonságként a napi gyakorlatban. A Symbicort (formoterol és budesonid) Turbuhalerhez kapcsolható tünethez igazított fenntartó kezelés valamint a Seretide (salmeterol és flutikazon) diszkuszhoz kapcsolható teljes asthma kontroll koncepció^4,8,21. A jelen összefoglalónak nem tárgya a két kezelési forma hatékonyságának összevetése. Mindazonáltal a hatékonyság mellett a klinikusnak ugyanolyan súllyal kell kezelnie a biztonságosság kérdését. A két kezelési stratégia ilyen szempontból történő összehasonlítása esetén azonban a fentebb részletezett megfigyelések alapján egy a tünetekhez igazított LABA (plusz inhalációs kortikoszteroid) kezelés lényegesen biztonságosabbnak tartható, mivel a szükség esetén megemelt dózisok a formoterol esetében nem járnak fokozottabb mellékhatás veszéllyel. Emellett a panaszok mérséklésével lépcsőzetesen és idejekorán leépített LABA kezeléssel elkerülhető az egyébként törvényszerű bronchoprotektív tolerancia kialakulása. A kutatási és a klinikai adatok is azt jelzik, hogy a teljes astma kontroll esetén javasolt tartós és le nem épített LABA illetve kombinációs 8 hetes kezelés ellenére ezen betegek legalább egy harmadában asthmás roham jelentkezik⁴. Ennek az asthmás rohamnak a súlyossága semmivel nem gyengébb, mint a LABA illetve kombinációs kezelést nem kapó betegeké³⁴. Viszont a háttérben kialakult és meghúzódó tolerancia miatt ezekben a betegekben az akut roham oldása a SABA-val szembeni kereszt tolerancia miatt sikertelen lehet és akár életveszélyes szövődményt is okozhat.

Irodalomjegyzék:

1. Ankerst, J., G. Persson, and E. Weibull. 2003. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma. Pulm. Pharmacol. Ther 16:147-151.

2. Anonymus. Global strategy for asthma managament and prevention. National Institutes of Health.

3. Aziz, I., I. P. Hall, L. C. McFarlane, and B. J. Lipworth. 1998. Beta2-adrenoceptor regulation and bronchodilator sensitivity after regular treatment with formoterol in subjects with stable asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 101:337-341.

4. Bateman, E. D., H. A. Boushey, J. Bousquet, W. W. Busse, T. J. Clark, R. A. Pauwels, and S. E. Pedersen. 2004. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 170:836-844.

5. Bennett, J., and A. E. Tattersfield. 1997. Several studies have shown salmeterol to be more potent than salbutamol for systemic effects. BMJ 315:121.

6. Bremner, P., K. Woodman, C. Burgess, J. Crane, G. Purdie, N. Pearce, and R. Beasley. 1993. A comparison of the cardiovascular and metabolic effects of formoterol, salbutamol and fenoterol. Eur. Respir. J. 6:204-210.

7. Buhl, R. 2003. Budesonide/formoterol for the treatment of asthma. Expert. Opin. Pharmacother. 4:1393-1406.

8. Campbell, M., A. Eliraz, G. Johansson, G. Tornling, U. Nihlen, T. Bengtsson, and K. F. Rabe. 2005. Formoterol for maintenance and as-needed treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Med. 99:1511-1520.

9. Cazzola, M., F. Imperatore, A. Salzillo, F. Di Perna, F. Calderaro, A. Imperatore, and M. G. Matera. 1998. Cardiac effects of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxemia. Chest 114:411-415.

10. Chapman, K. R., S. Kesten, and J. P. Szalai. 1994. Regular vs as-needed inhaled salbutamol in asthma control. Lancet 343:1379-1382.

11. Cheung, D., A. M. Wever, G. J. de, G. C. de, H. Steen, and P. J. Sterk. 1998. Effects of theophylline on tolerance to the bronchoprotective actions of salmeterol in asthmatics in vivo. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158:792-796.

12. Dennis, S. M., S. J. Sharp, M. R. Vickers, C. D. Frost, G. K. Crompton, P. J. Barnes, and T. H. Lee. 2000. Regular inhaled salbutamol and asthma control: the TRUST randomised trial. Therapy Working Group of the National Asthma Task Force and the MRC General Practice Research Framework. Lancet 355:1675-1679.

13. Goldkorn, A., P. Diotto, C. Burgess, M. Weatherall, S. Holt, R. Beasley, and R. Siebers. 2004. The pulmonary and extra-pulmonary effects of high-dose formoterol in COPD: a comparison with salbutamol. Respirology 9:102-108.

14. Hanania, N. A., A. Sharafkhaneh, R. Barber, and B. F. Dickey. 2002. Beta-agonist intrinsic efficacy: measurement and clinical significance. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165:1353-1358.

15. Hospenthal, M. A., and J. I. Peters. 2005. Long-acting beta(2)-agonists in the management of asthma exacerbations. Curr. Opin. Pulm. Med. 11:69-73.

16. Jackson, C. M., and B. Lipworth. 2004. Benefit-risk assessment of long-acting beta2-agonists in asthma. Drug. Saf. 27:243-270.

17. Kaae, R., L. Agertoft, S. Pedersen, S. L. Nordvall, C. Pedroletti, T. Bengtsson, I. Johannes-Hellberg, and J. Rosenborg. 2004. Cumulative high doses of inhaled formoterol have less systemic effects in asthmatic children 6-11 years-old than cumulative high doses of inhaled terbutaline. Br. J. Clin. Pharmacol. 58:411-418.

18. Lotvall, J. 2001. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir. Med. 95 Suppl B:S7-11.

19. Lundback, B., D. W. Rawlinson, and J. B. Palmer. 1993. Twelve month comparison of salmeterol and salbutamol as dry powder formulations in asthmatic patients. European Study Group. Thorax 48:148-153.

20. Malolepszy, J., G. Boszormenyi Nagy, O. Selroos, P. Larsso, and R. Brander. 2001. Safety of formoterol Turbuhaler at cumulative dose of 90 microg in patients with acute bronchial obstruction. Eur. Respir. J. 18:928-934.

21. O'Byrne, P. M., H. Bisgaard, P. P. Godard, M. Pistolesi, M. Palmqvist, Y. Zhu, T. Ekstrom, and E. D. Bateman. 2005. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 171:129-136.

22. Palmqvist, M., T. Ibsen, A. Mellen, and J. Lotvall. 1999. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:244-249.

23. Palmqvist, M., G. Persson, L. Lazer, J. Rosenborg, P. Larsson, and J. Lotvall. 1997. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur. Respir. J. 10:2484-2489.

24. Pauwels, R. A., C. G. Lofdahl, D. S. Postma, A. E. Tattersfield, P. O'Byrne, P. J. Barnes, and A. Ullman. 1997. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N. Engl. J. Med. 337:1405-1411.

25. Pearlman, D. S., P. Chervinsky, C. LaForce, J. M. Seltzer, D. L. Southern, J. P. Kemp, R. J. Dockhorn, J. Grossman, R. F. Liddle, S. W. Yancey, and et al. 1992. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N. Engl. J. Med. 327:1420-1425.

26. Reynolds, N. A., K. A. Lyseng-Williamson, and L. R. Wiseman. 2005. Inhaled salmeterol/fluticasone propionate: a review of its use in asthma. Drugs 65:1715-1734.

27. Reynolds, N. A., C. M. Perry, and G. M. Keating. 2004. Budesonide/formoterol: in chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 64:431-441.

28. Rossi, A., P. Kristufek, B. E. Levine, M. H. Thomson, D. Till, J. Kottakis, and G. Della Cioppa. 2002. Comparison of the efficacy, tolerability, and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD. Chest 121:1058-1069.

29. Sears, M. R., D. R. Taylor, C. G. Print, D. C. Lake, Q. Q. Li, E. M. Flannery, D. M. Yates, M. K. Lucas, and G. P. Herbison. 1990. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 336:1391-1396.

30. Sovani, M. P., C. I. Whale, and A. E. Tattersfield. 2004. A benefit-risk assessment of inhaled long-acting beta2-agonists in the management of obstructive pulmonary disease. Drug Saf. 27:689-715.

31. Spitzer, W. O., S. Suissa, P. Ernst, R. I. Horwitz, B. Habbick, D. Cockcroft, J. F. Boivin, M. McNutt, A. S. Buist, and A. S. Rebuck. 1992. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N. Engl. J. Med. 326:501-50.6.

32. Stallberg, B., P. Olsson, L. A. Jorgensen, N. Lindarck, and T. Ekstrom. 2003. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. Int. J. Clin. Pract. 57:656-661.

33. Totterman, K. J., L. Huhti, E. Sutinen, R. Backman, A. Pietinalho, M. Falck, P. Larsson, and O. Selroos. 1998. Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler for 3 days in stable asthmatic patients. Eur. Respir. J. 12:573-579.

34. Wong, A. G., A. D. O'Shaughnessy, C. M. Walker, and M. R. Sears. 1997. Effects of long-acting and short-acting beta-agonists on methacholine dose-response curves in asthmatics. Eur. Respir. J. 10:330-336.