Dr. Pap Ákos Dr. Demeter Pál Probiotikumok a diétás kezelésben

Összefoglalás

A probiotikumok élő mikroorganizmusokat tartalmazó készítmények, amelyek orális adagolást követően kedvező hatást fejtenek ki a gazdaszervezetre a béltraktus mikrobiológiai egyensúlyának helyreállításával. A normális bakteriális flóra szerepet játszik a patogénekkel szembeni kolonizációs rezisztencia kialakulásában, a bél-mucosa barrier épségének fenntartásában és immunmoduláns hatású.

A probiotikumok szerepet játszanak az antibiotikumok okozta hasmenés, az utazók hasmenése, az irritábilis bél szindróma, az ismeretlen eredetű gyulladásos bélbetegségek, a Helicobacter pylori-fertőzés és a hepaticus encephalopathia megelőzésében és kezelésében. Az akut pancreatitis és colorectalis rákot illetően további randomizált és kontrollált klinikai vizsgálatok szükségesek.

Probiotics are live microbial supplements which beneficially affect the host by improving its intestinal microbial balance after oral administration. The beneficial effects of a normal bacterial flora are: colonic resistance against pathogens, immunmodulation and intact intestinal barrier. The role of probiotics in the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea, traveller's diarrhea, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, Helicobacter pylori infection and hepatic encephalopathy is well demonstrated. In acute pancreatitis and primary prevention of colorectal cancer further randomized and controlled clinical trials are needed to evaluate their efficacy.

A probiotikumok olyan készítmények, melyek élő, speciálisan kiválasztott, a bél szempontjából releváns mikroorganizmusokat (leginkább Lactobacillusokat és Bifidobacteriumokat) megfelelő számban tartalmaznak és ezek fiziológiásan kedvező hatást fejtenek ki a humán szervezetben orális alkalmazásukat követően.

A bélflóra jótékony szerepe

Az újszülött steril béltaktusa a szülés során találkozhat először baktériumokkal és az anyai rectalis-vaginális flóra tagjai: streptococcusok, enterobacterek, staphylococcusok kolonizálhatják. Az anaerob környezetben a bacteroides törzsek szaporodása is jellemző. Az anyatejes táplálás nagy mértékben elősegíti, hogy az optimális saját flóra tagjai, elsősorban a bifidobacteriumok és lactobacillusok elszaporodjanak, benépesítve a vékony belet (lactobacillusok) és a vastagbelet (bifidobacteriumok), hogy ezzel a kóros baktériumokat távoltartsák. Az anyatejben lévő galacto-oligosacharidák jótékony hatásának („prebiotikumok”) tulajdonítható ez a kedvező változás (1. ábra). A microflóra mennyiségi és minőségi összetételét az inmunrendszer B limphocytái is szabályozzák elsősorban a szekretoros IgA termelésen keresztül. Kísérletes adatok arra utalnak, hogy a csíramentes („germ-free”) állatok súlya, a Peyer-plaque-jainak fejlettsége elmarad az egészségesekhez képest és a normál bélflóra kialakulása eredményezi azt, hogy a humorális immunválasz mellett a sejtközvetített védőmehanizmusok és a cytokin kaszkád egyensúlya is létrejön¹.

A patogén baktériumok kolonizációjának gátlása a mucosa receptorain keresztül valósul meg. Ezeket a speciális receptorokat elfoglalva a probioticumok leszorítják a patogéneket, emellett az adheziót pótló fehérjék termelése is jelentős. Hasonló irányban hat a rövid szénláncú zsírok képződése a rostokból, melyek a pH csökkenése által gátolják a patogének szaporodását, kolonizációját². A mucosa receptorait elfoglalva, mintegy befedik a nyálkahártyát a jótékony baktérumok. Ezzel a mucosa permeabilitását csökkentik, megakadályozva a kóros baktériumok translokációját, amelynek sepsisben, gyulladásos bélbetegségekben, pancreatitisben nagy jelentősége van³. Az immunrendszer fejlődésének, az immuntoleranciának és a mucosához kötődő lymphoid rendszer érésének jelentőségéről ejtettünk szót⁴. Az antigén felvétel-presentáció-intracellurális degradáció folyamatában az atopiás kórképek és gyulladásos bélbetegségek esetén létrejövő kisiklásért valószínűleg a bél és az ecosystéma közötti egyensúly-zavar a felelős, melyet a probiotikumok rendezni tudnak.

A bélmotilitás normalizálódásáért részben a savanyú anyagcsere termékek pH és ozmoticus hatása, részben a széklet tömegének növelése (20%) a felelős. Ezek a metabolitok: a rövid szénláncú zsírsavak, glutamin, arginin, az immunrendszer stimulálása, a bélhámsejtek táplálása útján fontos szerepet játszanak a bél, de a távolabbi szervek: máj, tüdő táplálásában, a zsírmáj megelőzésében, a Kupfer sejtek és a szervezet RES állományának szabályozásában⁵. A vastagbélbe jutó komplex táplálékok, emésztetlen rostok, szénhidrátok, fehérjék lebontása a probiotikumok segitségével általában a szervezet számára előnyös, bár puffadás, fokozott gázképződés, flatulencia előfordulhat.

A patogén baktériumok kártékony hatása

A rostban szegény, vöröshúsokban és zsírban gazdag diéta megváltoztatja a bélflórát és megnöveli a bacteroides és clostridium speciesek arányát. Ezek a törzsek B-glucuronidase, azoreductase, urease, nitroreductase és glychocolsav reductase termelése útján a cocarcinogén természetű nitrogén vegyületekből, szekunder epesavakból rákkeltő vegyületeket képeznek². Az ammónia, aromás aminok, indol, phenol vegyületek képződése májbetegségben az encephalopáthiát súlyosbítja és tovább nehezíti a decompenzált máj detoxikációs működését. A baktérium túlnövekedés a vékonybél inváziójával a diszacharidázok és elsősorban a lactase károsításával lactose intolarenciát okoz⁴, de más vírusinfekciókhoz, acut gastroenteritishez, antibiotikus kezeléshez csatlakozva hasonló osmoticus hasmenést és puffadást eredményezhet. Ezek a másodlagos jelenségek vezető kórokká léphetnek elő a gyulladásos bélbetegségen (IBD), colon irritabile-ban (IBS), infekciós hasmenésekben, mikor a betegség pathomechanizmusa legtöbbször nem tisztázható, de a probiotikumok adagolásával jótékony kiegészítő hatást érhetünk el².

Prebiotikumok, synbiotikumok

A jótékony baktériumok megtelepedésének, permanens kolonizációjának legfontosabb feltétele, hogy a számukra alapvető szükségletként jelentkező speciális táplálékot, a nem emészhető oligo-és polysacharidokat kellő mennyiségben biztosítsuk. Ezek a szénhidrátok, amelett, hogy táplálják a hasznos baktériumokat és anyagcsere termékeik, a rövid szénláncú zsírsavak a bél és a máj táplálásában is részt vesznek, elősegítik, hogy a baktériumok túléljék a gyomor-béltranzitot, a gyomorsav, pancreasnedv, és az epesavak gyilkos hatását, és kellő koncentrációban érkezzenek a vastagbélbe². Természetesen lokálisan, instillációban adagolva, vagy jejunális szondán át a túlélés esélyei jobbak, de a szájon át történő bejuttatás sem esélytelen, ha nem az étkezést követő postpradiális szekréciós csúcsnál (40-50 perc) veszi be a beteg a készítményt. Az oligosacharidák tulajdonságait a polimerizáció foka szabja meg (táblázat). Különösen előnyös, az inulin, mert a többféle glicozida kötés miatt a teljes vastagbélben hatékony, egy része csak a rectumban bomlik el. A polisacharidák legjelentősebb tagja a rezistens keményítő,(RS) melynek tulajdonságait a fizikai sajátosságok is befolyásolják.(RS1: magvak, RS2: granulált struktúra, pl. zöld banán, RS3: főzött majd lehűtött zöldségek, RS4: kémiai változtatás pl. étherrel ). A rezistens keményítő 100-10000 alfa (1-4) kötésű amyloze-ból áll, melyet a nyál és pancreas amylase nem bont. Az oligosacharidák és a rezistens keményítők egymás hatását szinergizálják, tehát együttes alkalmazásuk előnyös. Hasonlóképpen több probiotikum kombinálása a kolonizáció, a gastrointestinális tranzit és a therápiás effektus szempontjából előnyösnek látszik. Például a lactobacilusok elősegitik a bifidobaktériumok megtelepedését. Érthetően az életképesség, savresistencia, epe, pancreas- nedv és antibiotikum resistencia a therápiás hatékonyságot növeli.

Gastrointestinális kórképek kezelése probiotikummal.

Antibiotikum okozta hasmenés

A széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása mellett mintegy 5–39%-ban jelentkezik hasmenés. A normális bélflóra jelentős csökkenése, kolonizációs rezisztencia károsodása, és az így felszaporodó Clostridium difficile toxinja a colonmucosa károsodásához vezet. Több randomizált tanulmány is igazolta a Lactobacillus preventív és kuratív hatását¹. Szignifikáns csökkenést mutattak ki mind a székletszám, mind a klinikai tünetek tekintetében. Három probiotikum preventív hatását vizsgálták Helicobacter pylori miatti eradikációs kezelés kapcsán fellépő hasmenés megelőzésére egy nagy placebokontrollált tanulmányban. Hasmenés 5%-ban fordult elő a probiotikumot szedők csoportjában, szemben a placebocsoportban észlelt 30%-os értékkel⁶. Mások számos kezelési protokollt hasonlítottak össze olyan betegeken, akiknél a felső légúti infekció miatt alkalmazott ceftriaxonkezelés hasmenést okozott. A „multispecies” készítményt értékelték a legjobbnak⁷. A tanulmányok eredményei alapján ígéretesnek tűnik a probiotikumok alkalmazása az antibiotikum okozta hasmenés megelőzésében és kezelésében, főleg az adott antibioticumra rezisztens törzsekkel.

Az utazók hasmenése

Az utazók mintegy 20-50%-ánál lép fel nagy mennyiségű vizes hasmenéssel, hányingerrel és hányással járó tünetcsoport. Az esetek 85%-ában igazolható az infekciós eredet, kisebb részben a repülőgépen felszolgált és az utazás során fogyasztott egzotikus ételek anyagai, elkészítési módja a kiváltó ok. A leggyakoribb kórokozó az enterotoxicus E. coli, de emellett a földrajzi sajátosságoktól függően számos más kórokozó is előfordul Az utazók hasmenésénél elsődleges cél a megelőzés. Ennek eszközei a higiénés fegyelem és a probiotikumok preventív alkalmazása. A profilaktikus és terápiás antibiotikus kezelés csak a veszélyeztetett betegeknél és a nagyon súlyos esetekben jön szóba¹. Több nagy tanulmány vizsgálta a probiotikumok preventív hatását. Az egyik csoportban a probiotikumot szedők 24%-43%-ánál fordult elő hasmenés, a probiotikumot nem kapóknál 40%-70%-ban. A placebocsoportban az incidencia átlagosan 7,4%/nap, a probiotikumot szedő csoportban 3,9%/nap volt⁸. Más vizsgálatokban azonban nem tudták a probioticumok effektivitását igazolni.

Irritábilis bél szindróma

Ismert, hogy fertőzést követő állapot, tartós antibiotikum-szedés fokozott kockázatot jelent az irritábilis bél szindróma kialakulására. A bélflóra jótékony elemeinek csökkenése is kimutatható, különös tekintettel a Lactobacillus és Bifidobaktérium törzsekre⁹. A betegek egy részében kimutatták a vékonybél bakteriális kontaminációját is, amelynek eradikációs kezelését követően a klinikai tünetek jelentősen javultak¹⁰. A kutatók többsége egyetért abban, hogy további vizsgálatok szükségesek, több törzset tartalmazó készítményekkel és hosszabb ideig tartó kezeléssel, mert 3 kontrollált vizsgálat negatív, 6 pozitív eredményt adott^11,12.

Gyulladásos bélbetegségek

Egészséges egyénekben a normális bélflórával szemben immuntolerancia figyelhető meg, amelynek elemei a mucosalis barrier, az M-sejtekhez való kötődés hiánya, valamint a specifikus IgA-blokk. Az ismeretlen eredetű gyulladásos bélbetegségekben ez megszűnik, és megfigyelhető a mikroflóra protektív elemeinek szignifikáns csökkenése is. Ezeket a tényeket az állatkísérletek is alátámasztották¹. Az elmúlt években számos randomizált, humán klinikai vizsgálat történt. Értékelték a probiotikus készítményeket a remisszió indukálása és fenntartása tekintetében Crohn-betegségben¹³, colitis ulcerosában¹⁴ és pouchitisben¹⁵. Az irodalmi adatok alapján a probiotikumok adása egyértelműen hatásos a pouchitis kezelésében, ígéretes a Crohn-betegség remissziójának fenntartásában. Még nem áll elegendő adat a rendelkezésünkre a colitis ulcerosa esetében kifejtett hatásukról.

Hepaticus encephalopathia

Már a 60-as években több szerző felvetette a Lactobacillus acidophilus adását hepaticus encephalopathiában¹. A probiotikumok adása mint terápiás lehetőség a következő megfigyelések nyomán került előtérbe¹⁶: – Csökkentik a bélben a bakteriális ureáz aktivitását (a Gram-negatív ureáztermelő baktériumok kompetitív gátlásával).

– Az intraluminalis pH csökkentésével gátolják az ammónia felszívódását.

– Csökkentik a bélmucosa permeabilitását.

– Csökkentik az egyéb toxinok felszívódását.

– Csökkentik a gyulladásos jelenségeket és az oxidatív stresszt a hepatocytákban, javítják az ammónia és egyéb toxinok hepaticus clearance-ét.

Összehasonlítva a laktulóz- és az antibiotikus kezeléssel, a probiotikumok több előnyös tulajdonsággal rendelkeznek, emellett kiemelkedő tolerálhatóságuknak köszönhetően nem kell a szokásos mellékhatásokkal (puffadás, hasmenés) számolnunk. A Lactobacillusok az intraluminalis glükózból laktátot állítanak elő, kis mennyiségű széndioxid-termelés mellett, elkerülve a fokozott gázképződést¹⁷. A hepaticus encephalopathia probiotikus kezeléséről a kezdeti eredmények biztatóak¹⁸.

Helicobacter pylori-fertőzés

Annak a lehetősége, hogy a kezelés mellékhatásait probiotikumokkal befolyásolhatjuk, valamint az első in vitro vizsgálatok, amelyek a probiotikus baktériumok és a Helicobacter pylori kölcsönhatására irányultak, felkeltették az érdeklődést e készítmények iránt¹.

A klinikai vizsgálatok egy részében monoterápiában alkalmazták a probiotikumokat és az eradikációt C13-urea-kilégzési teszttel, illetve biopsziával ellenőrizték. A kezelést követően hat héttel mindkét csoportban csökkent a C13-urea-kilégzési teszt értéke, de gyomorbiopsziával a Helicobacter pylori perzisztálását igazolták¹⁹. A másik csoport betegeit egy klasszikus hármas eradikációs protokoll (2×20 mg rabeprazol+3×250 mg clarithromycin+3×500 mg amoxicillin) alapján kezelték, a másik csoport ugyanezt a gyógyszerelést kapta liofilizált, inaktivált Lactobacillus acidophilust tartalmazó készítménnyel kiegészítve. Az eradikációs ráta az első csoportban 72%, míg a másodikban 87% volt²⁰.

Újabb lehetőségek

Akut pancreatitisben, Oláh és mtsai tanulmányozták a probiotikus baktériumok hatását a szeptikus szövődményekre, amelyek létrejöttében alapvető szerepe van a bélben felszaporodó, nagyszámú patogén törzsnek²¹. Jejunális táplálás kiegészítéseként egy probioticum⁴, majd egy synbioticum sikeresen csökkentette a szövődmények és a kórházi tartózkodás idejét.

Az állatkísérletes eredmények alapján sokat remélhetünk a colorectalis rákok megelőzésében a probioticumoktól². Jól kontrollált, klinikai követéses vizsgálat azonban még nem áll rendelkezésünkre.

Prof. Dr. Pap Ákos

MÁV Kórház

III. Belgyógyászati és Gastroenterologiai Osztály

Dr. Demeter Pál

Szent Margit Kórház

III. sz. Belgyógyászati és Gastroenterologiai Osztály

Irodalomjegyzék:

1. Demeter P.: A probiotikumok alkalmazásának lehetőségei emésztőszervi betegségekben. LAM 2006; 1:41-47

2. Ouwehand A. C, Salminen S., Isolauri E.: Probiotics: an overview of beneficial effects. Antonie van Leeuwenhoek 2002; 82: 279-289

3. Bengmark S.: Synbiotics and the mucosal barrier in critically ill patients.

Curr Opin Gastroenterol. 2005; 6: 712-716

4. Pap Á.: Probiotikumok a diétás kezelés hatékony kiegészítői a gasztronterológiában. I. rész: Élettani, klinikai alapismeretek Hippocrates, 2006; 1: 38-42

5. Marotta F., Barreto R, Wu C., Naito Y., Gelosa F., Lorenzetti A., Yoshioka M., Fesce E.: Experimental acute alcohol pancreatitis – related liver damage and endotoxemia: synbiotics but not metronidazole have a protective effect. Chin J Dig Dis 2005; 4: 193-197

6. Cremonini F, Di Caro S, Covino M, Amuzzi A, Gabrielli M, Santarelli L et al.: Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744–9.

7. Zoppi G, Cinquetti M, Benini A, Bonamini E, Minelli EB. Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Curr Ther Res 2001; 62:418– 35.

8. Mulder L.: Probiotics in the prevention of traveller’s diarrhoea. Prebiotics &Probiotics 2004; March/April: 40-41

9. Madden J. A., Hunter J. O.: A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effects of probiotics. Br J Nutr 2002 ;88 (Suppl) 1:67-72.

10. Pimental M., Chow E. J., Lin H. C.: Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000; 95:3503–3506.

11. O’Mahony L., McCarthy J., Kelly P., Hurley G., Luo F., Chen K. et al.: Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005;128(3):541-551.

12. Saggioro A.: Probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol 2004;38(Suppl 6):104-106

13. Malchow H. A.: Crohn’s disease and E. coli. A new approach in therapy to maintain remission of colonic Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol 1997;25:653–658.

14. Guslandi M., Mezzi G., Sorghi M., Testoni P. A.: Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2000;45:1462–1464.

15. Venturi A., Gionchetti P., Rizzello F., Johansson R., Zucconi E., Brigidi P. et al.: Impact of fecal flora by a new probiotic preparation: preliminary data on maintenance treatment of patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1103–1108.

16. Blei A., Cordoba J.: Hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2001;96:1968–1976

17. Liu Q., Duan Z. P., Hada K., Bengmark S., Kurtovic J., Riordan S.M.: Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatology 2004;39:1441–1449.

18. Read A. E., McCarthy C. F., Heaton K. W., Laidlaw J.: Lactobacillus acidophilus (Enpac) in treatment of hepatic encephalopathy. BMJ 1966; 1: 1267–1269.

19. Sakamoto I., Igarashi M., Kimura K., Takagi A. Q., Miwa T., Koga Y.: Suppressive effect of Lactobacillus gasseri OLL 2716 (LG21) on Helicobacter pylori infection in humans. J Antimicrob Chemother 2001;47:709-710.

20. Michetti P., Dorta G., Wiesel P. H., Brassart D., Verdu E., Herranz M. et al.: Effect of whey-based culture supernatant of Lactobacillus acidophilus (johnsonii) La-1 on Helicobacter pylori infection in humans. Digestion 1999;60:203-209.

21. Olah A., Belagyi T., Issekutz A. et al.: Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early nutrition in patients with acute pancreatitis. Br J Surg 2002; 89: 1103-1107.

1. ábra

A gastrointestinalis rendszer baktérium flórája

1. táblázat