Bevezetés

Az allergia - amely a szervezet kóros immunpathomechanizmusú reakciója a környezetünkben előforduló allergénekkel szemben—számos betegséget okozhat, attól függően, hogy milyen tipusú az allergén ( pollenek, házipor, ételek, gyógyszerek fémek stb.) és hogy melyik szervben következett be az allergén-ellenanyag találkozás ( orr, szem, hörgőnyálkahártya, gyomor-bél traktus, bőr). Így beszélhetünk allergiás rhinitisről és asztmáról, allergiás dermatitisről, urticáriáról és még sorolhatánk az allergiás kórképek neveit ( 1.ábra.).

1. ábra

A légúti allergiás megbetegedésekhez sorolt allergiás rhinitis és asztma bronchiale gyakorisága az elmúlt években folyamatosan nőtt (2. ábra).

2. ábra.

Az utóbbi évek kutatásai szerint a légútak már az orrnál kezdődnek, és a hörgőrendszerrel együtt egységes egésznek tekinthetők. Ezt nemcsak az anatómiai, hisztológiai azonosságok, hanem epidemiológiai adatok is alátámasztják. Ennek alapján tudjuk, hogy az allergiás rhinitishez gyakrabban társul asztma, különösen a perzisztáló szénanáthához (15-34%). Az asztmás betegeknél pedig az allergiás rhinitis fordul elő sokkal gyakrabban, mint az átlag populációban. Az epidemiológiai adatok mellett, az „egy légút-egy betegség” elméletet támasztja alá az a tény is, hogy az allergiás gyulladásos folyamat mind az orr, mind a hörgő nyálkahártyáján alapjaiban azonos módon zajlik (eosinophilsejtes, hízósejtes és T sejtes infiltráció, azonos mediátorok, citokinek, chemokinek és adhéziós molekulák).

Az allergiás légúti betegségek kezelésének alapjai mind a két kórkép esetében azonosak: allergén elimináció, gyógyszeres kezelés és betegoktatás. A gyógyszeres kezelést a rendszeresen felülvizsgált nemzetközi irányelvek szabályozzák. A kezelés mindkét betegségnél a tünetek súlyosságától függ, és a betegség súlyossága alapján megállapított kezelési „lépcsők” , protokollok nyújtanak iránymutatást a betegek kezelésében.

A krónikus asztma fenntartó kezelése

Az asztma, amely a felnőttek 5-10%-át érinti , igen változékony, krónikus légzőszervi betegség. Egyik fő jellemzője, hogy a betegség természetes lefolyásának megfelelően stabil, tünetmentes periódusok akut exacerbációkkal váltakoznak. Mivel a betegség lényege az allergia következtében kialakuló bronchialis nyálkahártyagyulladás a légútak remodellingjéhez és az ennek következtében kialakuló obstrukcióhoz vezető perzisztáló gyulladásos folyamat, a kezelés alapja az inhalációs kortikoszteroid, amelyet hosszú hatású b2 agonistával egészitenek ki. Az asztma kezelésének alapja az asztma súlyossági beosztása, amit az 1. táblázatban láthatunk ( 1.táblázat)

A jelenlegi nemzetközi kezelési irányelvek az un. lépcsőzetes kezelési elvet javasolják az asztma kezelésére, amelynek célja a legszükségesebb gyógyszeradaggal elérni és fenntartani a legjobb hatást, amely mellett a betegség a legkevésbé befolyásolja a beteg életvitelét. A súlyos perzisztáló asztmák kezelésében mindenképpen a kombinált kezelés ajánlott.

A vizsgálatok igazolták, hogy a gyulladás csökkentést el lehet érni az alacsonyabb dózisú inhalációs szteroiddal is, és a tartósan adott hosszú hatású b₂ agonisták, ha inhalációs szteroiddal párhuzamosan alkalmazzák, nem fedik el a gyulladásos folyamatot, de jelentős bronchodilatátor hatásukkal csökkentik az asztma okozta obstruktiv légzészavart. A két szer együtt biztonságossá teszi a kezelést, és stabilizálja az asztmát .

A fenntartó kezelés legfőbb célja az, hogy a betegnek ne legyenek asztmás tünetei és akut exacerbációi, javuljanak a légzésfunkciós értékei, normális életet élhessen, úgy, hogy a kezelés biztonságos, jól tolerálható és könnyen alkalmazható legyen. Ez a cél a Gina munkacsoport irányelveiben fogalmazódott meg, mint minden asztmás beteg számára elérendő ideális állapot (3.ábra) .

3.ábra

Amint azt az asztma terápiás lépcsőjéből (4. ábra) is láthatjuk a 3.súlyossági lépcsőbe sorolható betegeknél mind az inhalációs szteroid ( budesonid, fluticason proprionat, beclometason), mind a hosszú hatású b₂ agonista ( salmeterol, formoterol) adása indokolt, többnyire tartósan.

4.ábra

A hatóanyagok különböző formában és kiszerelésben már hosszú ideje forgalomban vannak (budesonid: Pulmicort turbohaler 100, 200, 400 mkgr, fluticason proprionat : Flixotide MDI 125, 250, 500 mkgr, Flixotide discus 100, 250, 500 mkgr , salmeterol : Serevent MDI, rotadisc, discus, formoterol: Oxis turbohaler, Foradil kapszula, száraz por inhalerrel), és klinikailag is bizonyították hatásosságukat. Az elmúlt évek kutatásai alapján vált ismertté az az adat is, mely szerint az inhalációs szteroid +hosszúhatású b₂ agonista kombinációjával jobb eredményt lehet elérni, mint az egyedül adott inhalációs szteroid dózisának emelésével. Ez vezetett az ún. kombinált készítmények kifejlesztéséhez, amelyek egy eszközben tartalmazzák az inhalációs szteroidot és a hosszúhatású b₂ agonistát. A Symbicort a budesonidot és a formoterolt tartalmazza turbuhaler formában és különböző dózisokban, míg a Seretideben fluticasone proprionat és salmeterol található, discus és inhalációs aerosol formában és különböző dózisokban

2.táblázat

Symbicort

Számos nemzetközi vizsgálat foglalkozott a budesonid /formoterol hatásosságával a perzisztáló , különböző súlyosságú asztmás betegeknél. Történtek összehasonlító vizsgálatok , amikor fix dózisú budesonid/formoterolt hasonlítottak össze különböző dózisú inhalációs szteroiddal, flixotide/salmeterollal ill. a különböző, a betegség súlyosságához igazított dózisokkal.Az elsődleges végpont ezekben a vizsgálatokban a reggeli PEF induláshoz viszonyított változása volt. Emellett természetesen vizsgálták az esti PEF értéket, az asztma tüneteket, az éjszaka asztma miatti felébredéseket, a rohamszer használatot, és az akut exacerbációk alakulását. A betegnapló alapján regisztrálták a tünetmentes napok számát, az éjszakai felébredések nélküli napok számát, a rohamszer nélküli napok számát, és az exacerbációk gyakoriságát.

A napi kétszer, egy eszközből alkalmazott budesonid/ formoterol, bármilyen dózisban adták is (80/4,5, 160/4,5, 320/9), mindig hatásosabb asztma kontrollt biztosított, mint a budesonid önmagában, akár ekvivalens, akár magasabb adagban adták. Zetterström vizsgálata igazolta, hogy a napi kétszer, egy inhalerből adott, 160/4,5 mg. budesonid/formoterol hatására a betegek reggeli PEF értéke sokkal jobban emelkedett, mint a többi kezelési csoportban (5.ábra).

5.ábra

Emellett szignifikánsan nagyobb javulást sikerült elérni egyéb más vizsgált paraméterekben is pl. tünetmentes napok száma, rohamszer használata, átlag FEV1 érték. Az asztma tünetek összességében az asztma tüneti score alapján igen jelentős javulást mutattak (6.ábra), ami jelzi, hogy nemcsak a légzésfunkciós paraméterekben következett be javulás, hanem a betegek valóban tartósan jobban érezték magukat.

6.ábra

Emellett csökkentette az enyhe akut exacerbációk gyakoriságát is, nagyobb mértékben, mint a külön adott budesonid/formoterol, vagy solo budesonid (7.ábra).

7.ábra

A vizsgálatok szerint a Symbicortban levő formoterolnak köszönhetően a készítmény hatása gyorsabban alakul ki, mint a Seretide esetében, ahol a salmeterol hörgtágító hatása eleve lassabban alakul ki (8.ábra), de egyes adatok szerint tartósabban hat.

8.ábra

A tünetekhez igazított fenntartó kezelés

A Symbicorttal történő asztma kezelés alapvető stratégiai elve a tünetekhez igazított gyógyszer dózirozás. Ez azt jelenti, hogy a betegség okozta tüneteknek megfelelően, kellő betegoktatást követően, a beteg aktuálisan módosíthatja a Symbicort adagját. Ha a beteg asztmás panaszai súlyosbodnak, akut rosszabbodás lép fel és gyors gyógyszerhatás szükséges, célszerű napi 2x2 puffra (160/4,5) emelni a dózis, majd ha a beteg tünetei javultak, a már elért javulás fenntartásához elegendő lehet napi 1x2 puff (160/4,5) Symbicort, amit tovább lehet csökkenteni a legalacsonyabb , de még teljes hatásosságot biztosító dózisig

(9.ábra).

9.ábra

Ezzel elérjük azt, hogy a beteg mindig a betegség súlyosságának megfelelő dózisú kezelést kapjon, és valóban csak a kontroll eléréséhez szükséges mennyiséget kapja a megfelelő ideig. Ebben a kezelés módban igen jelentős szerep jut a betegnek, hiszen a dózis módosítások szükségességének felismerése igen sokszor a betegtől függ, ezért a megfelelő betegoktatás, az orvos-beteg partner kapcsolat alapvetően fontos a tünetekhez igazított kezelési mód kivitelezésében.

Tolerabilitás

A budesonid tolerabilitását több vizsgálatban az egyéb célokkal párhuzamosan nézték, és volt olyan vizsgálat is, amelyiket 6 hónapos biztonsági fázissal egészítettek ki.

Rosenhall vizsgálatában 586 felnőtt, közepesen súlyos asztmás beteg vett részt. A betegek randomizáltan kaptak vagy Symbicortot (390/9), vagy budesonid+formoterolt. A vizsgálat végén megállapították, hogy a két alkalmazási mód során nem találtak különbséget sem a mellékhatásokban, sem azok gyakoriságában (Symbicort 0,009, budesonid/formoterol 0,008). Más megközelítésben ez azt jelenti, hogy legalább egy mellékhatás fordult elő a Symbicortot szedők 77%-ában, míg a külön inhalert használók 67%-ában. Külön kiemelendő, hogy a farmakológiailag legfontosabb mellékhatásokban, mint tachycardia (1,0-1,0%), tremor (4,1-4,6%), torokirritáció (6,7-4,1%), diszfónia (4,6-2,0%) nem volt különbség a kétféle alkalmazási mód között hat hónap után sem. Súlyos mellékhatás 2,6%-ban fordult elő a budesonid+formoterolt használók , és 3,3%-ban a Symbicortos csoportban, de mindössze egy szem tünetet lehetett oki összefüggésbe hozni a kezeléssel.

Seretide

A fluticasone/ salmeterol kombinációt tartalmazó inhalációs készítmény asztmában való hatásosságát 1999. óta vizsgálják. Az eredmények egyértelműen igazolták, hogy az egy készülékből , a discusból inhalált gyógyszer legalább ugyanolyan hatásosan csökkenti mind a közepes, mind a súlyos asztma bronchiale tüneteit, mint a külön eszközből alkalmazott fluticasone és salmeterol. Ugyanakkor az egy eszközből egyszerre inhalált hatóanyagoknak megvan az az előnye, hogy a beteg mind a két komponenst rendszeresen inhalálja, igy a gyulladáscsökkentő inhalációs szteroid és a tartós hatású hörgtágító is bejut a hörgőrendszerbe, hatásosabb asztma kontrollt biztosítva. Ez az asztma kontroll nemcsak a korabban is tapasztalt asztma paraméterek javulását, hanem az akut asztmás exacerbációk számának csökkenését is jelenti (10. ábra).

10.ábra

A nemzetközi felmérések feltárták azokat a tényeket, hogy az asztmás betegek, és sokszor a kezelőorvosuk nem értékelik kellőképpen panaszaik súlyosságát, igy nem törekednek azok további javítására, noha az 1995-ben először megfogalmazódott un. GINA alapelvek egyértelműen leszögezték, hogy mik azok a feltételek, amelyekre az asztma kezelése kapcsán törekedni kell. A GOAL (Gaining Optimal Asthma controL) l vizsgálat célja az volt, meg lehet-e az asztmás betegek esetében valósítani a GINA kezelési elveket, és ha igen, akkor hogyan.

A GOAL vizsgálatban (kettősvak, randomizált, párhuzamos csoportos) 3416 olyan asztmás beteg vett részt , akik a vizsgálatot megelőzően nem részesültek olyan kezelésben, amely mellett tünetmentesek lettek volna. A vizsgálat során 12 hónapon keresztül kaptak különböző dózisú Seretidet, vagy Flixotidet, attól függően, hogy a vizsgálatba történő bevonáskor kaptak-e inhalációs szteroidot, és ha igen milyen dózisban (1.kar:szteroid naiv, 2 kar: alacsony dózisú ICS, 3. kar: közepes dózisú ICS.).A kezelést Seretide 50/100, ill. Flixotide 100 dózissal kezdték. Dózis emelésre az egyes fázisok végén azon betegeknél került sor, akiknél az addig alkalmazott kezeléssel nem lehetett elérni az ún. teljes asztma kontrollt ( teljes asztma kontroll alatt azt az állapotot értjük , amikor az összes GINA kritériumokat teljesítettük, és ezek 8 hétből legalább 7 héten keresztül fennállnak). Az I. fázis végén az 1. karban a Seretiddel kezeltek 42 %, a Flixotiddal kezeltek 31 %-ában sikerült a teljes kontrollt elérni, míg a 2. karban az arány 32 % és 20%, a 3. karban pedig 19% és 8% volt. A tünetmentessé váló betegek , tehát a teljes kontroll alatt levők, számát a Seretide /Flixotide adagjának emelésével tovább lehetett növelni, és igy a 3. fázis végére a teljes kontroll alatt levő betegek arány 50%, 44% ill-29%-ra nőtt.

A vizsgálat során nézték azt is, hogy a teljes kontrollra való törekvés mellett a betegek hány százalékában sikerült elérni a „jól kontrollált” állapotot ( jól kontrollált állapot, amikor a Gina kritériumokból a tüneti scor-t, / rohamoldó használatot, /reggeli PEF értéket nem sikerült teljesíteni, de a többi feltételek megvalósultak) a különböző kezelési csoportokban. Ez a jól kontrolláltsági állapot a kezelés végére a Seretiddel kezelt csoport 1. karában a betegek 78%-át, a 2 karban 75%-át, míg a 3 karban 62%-át jelentette (11.ábra).

11. ábra

A vizsgálat során javultak a betegek légzésfunkciós paraméterei (FEV1, reggeli PEF ) , az asztma tünetei score-k (AQLQ) , és lényegesen kevesebb volt az akut exacerbációk száma

( 12 ábra).

12. ábra

Regisztrálták a mellékhatásokat is, de még a magasabb dózisokkal történő kezelés során sem tapasztalták a mellékhatások számának növekedését ( 13. ábra), és a nem változott a vizelet kortizol szint sem (14. ábra).

13 ábra

14. ábra

Teljes kontrollra való törekvés

A Seretiddel történő asztma kezelés legfőbb stratégiai elve, a teljes kontrollra való törekvés. A teljes kontroll azt jelenti, hogy a betegeknek nincsenek asztmás tüneteik sem éjszaka, sem nappal, nincsenek asztmás exacerbációik, nincs szükségük rohamoldószerre, sem sürgős orvosi ellátásra, a PEF értékük pedig eléri legalább a kell érték 80%-át, és természetesen a kezelésnek nincs mellékhatása. A betegeket tartósan azzal a legkisebb gyógyszer adaggal kell kezelni, amivel ez a teljes kontroll tartósan megőrizhető( 15.ábra).

15.ábra

A teljes kontrollra való törekvés mellett jelentősen megnőtt azon betegek száma , akik megfeleltek a „jól kontrollált , asztma feltételeinek. Ez egyben azt is jelenti, hogy a betegek jól érzik magukat, nincsenek asztmás panaszaik és normális életmódot folytathatnak.

Összefoglalás

A Symbicort (pulmicort/formoterol) és a Seretide ( fluticasone/salmeterol) inhalációs szteroidot és hosszú hatású b₂ agonistát tartalmazó kombinációs készítmény, amelynek alkalmazása során a beteg egy eszközből ( turbuhaler, vagy discus), egy légvétellel inhalálja mind a két hatóanyagot. Ez a kombináció a közepesen súlyos ill. az ettől súlyosabb stadiumú asztmás betegek számára javasolt a nemzetközi ajánlások alapján.

Az egy eszközből történő alkalmazás jelentősen javítja az asztma kontrollt és a beteg compliancet, mert igy a beteg nemcsak az általa hatásosnak vélt hörgtágítót, hanem a gyulladáscsökkentő hatással rendelkező legfontosabb asztma kontrolláló szert, az inhalációs szteroidot is rendszeresen inhalálja. Ez jelentősen hozzájárul ahhoz, hogy az asztmás betegek lényegesen jobb állapotban vannak, jobbak a légzésfunkciós paramétereik, nagyobb arányban folytathatnak normális életmódot, és lényegesen kevesebb az akut asztmás exacerbáció. A két készítményhez különböző kezelési stratégiák társulnak. A Symbicortot tünetekhez igazított kezelésként javasolják, míg a Seretiddel folyamatos fenntartó kezeléssel a teljes asztma tünetmentesség elérése a cél.

Dr.Juhász Erzsébet

Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet

IRODALOMJEGYZÉK:

A Pulmonológiai Intézmények 2004.évi epidemiológiai és működési adatai. Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet 2005.
Ankerst J, G Persson, E Weibull: Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 16 147-151. 2003
Aubier M, Pieters WR, Schlosser NJJ, et al. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500mg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide^TM) is effective and safe in the treatment of steroid-dependent asthma. Respir Med Dec; 93 (12): 876-84 1999
Bateman E D, H A Boushey, J Bousquet: Can Guideline-defined Asthma Control be Achieved? American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 170. 836-844. 2004.
Buhl R: Budesonide/formoterol for the treatment of asthma. Expert Opin. Pharmacother. 4(8):1393-1406. 2003
Chapman KR, Ringdal N, Backer V, et al. Salmeterol and fluticasone propionate (50/250mg) administered via combination Diskus inhaler: As effective as when given via separate Diskus inhalers. Can Respir J Jan/Feb; 6 (1) : 45-51 1999
Chung F, L M Fabbri: Asthma. European Respiratory Monograph Vol. 8. Monograph 23. 2003
Global Initiative for Asthma (GINA). Pocket Guide for asthma management and prevention. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; 1998. Publication No. 95-3659B.
Goldsmith D R, Gillian M Keating: A review of its Use in Ashtma. Drugs;64(14):1597-1618. 2004
Herjavecz I: Az asztma bronchiale diagnosztikája és terápiája. A pulmonológiai Szakmai Kollégium ajánlása 2001.
Herjavecz I: Légúti Allergológia, Asthma és társbetegségei. Melánia Kiadó 2004.
Kavuru M, Melamed J, Gross G, et al. Salmeterol and fluticasone propionate combined in a new powder inhalation device for the treatment of asthma: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol June; 105 ( 6 Pt 1): 1108-16 2000
Lalloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, Krofta K, Ankerst J, Johansen B, Thomson NC. Symbicort® (budesonide/formoterol in a single inhaler) controls exacerbations more effectively than increasing the dose of inhaled corticosteroid. Am J Respir Crit Care Med;163(Suppl 5):A865 2001
Lalloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, Krofta K, Ankerst J, Johansen B, Thomson NC. Symbicort® (budesonide/formoterol in a single inhaler) is more effective than increasing the dose of inhaled corticosteroid in mild, persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med;163(Suppl 5):A863 2001
Lindblad T, Malmqvist Granlund K, Rollwage U, Trofast E. Delivery characteristics of Symbicort® Turbuhaler® containing both budesonide and formoterol. Am J Respir Crit Care Med;163(Suppl 5):A863 2001
National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, World Health Organisation.Global Initiative for Asthma. Pocket guide for asthma management. Bethesda: NIH/NHLBI: publication number 96-3659B. 1998
Palmqvist M, Arvidsson P, Beckman O, Peterson S, Lötvall J. Onset of bronchodilation of budesonide/formoterol vs. salmeterol/fluticasone in single inhalers. Pulm Pharmacol Ther; 14:29-34. 2001
Rónai Z: Az asztma ma. Konzultta Kkt. 2003
Rosenhall L, Heinig JH, Lindqvist A, Leegard J, Bergqvist PBF. Budesonide and formoterol in a single inhaler is safe and effective in the treatment of asthma. Abstract and poster presentation at ERS Berlin 2001.
Shapiro G, Lumry W, Wolfe J, et al. Combined salmeterol 250mg in the Diskus device for the treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med Feb;161 (2 Pt 1): 527-34
Shapiro G, Lumry W, Wolfe J, Given J, White MV, Woodring A. Combined salmeterol 50mcg and fluticasone propionate 250 mcg int he Diskus device for the treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med; 161:527-534. 2000.
Stallberg B, P Olsson: Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. Int.Journal of Clinical Practice Vol 57., No 8. 1-6. 2003.
Tal A, Simon G, Vermeulen JH, Cobos N, Everard ML, de Boeck C, Jerre F. Symbicort (budesonide and formoterol in a single inhaler) is effective and well tolerated in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med;163(Suppl 5):A851 2001.
Woude van der HJ, Winter TH, Boorsma M, Bergqvist PBF, Aalbers R. Symbicort (budesonide and formoterol in a single inhaler) provides rapid relief of methacholine-induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med;163(Suppl 5):A864 2001.
Zetterström O, Buhl R, Mellem H, Perpińa M, Hedman J, O’Neill S, Ekström T. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone. Eur Respir J; 18(2):262-268. 2001.