A hyperurikaemia ....Dr. Pál Klára, Dr. Dénes László

Bevezetés

A húgysavszint gyakran magas a fokozott kardiovaszkuláris kockázatú betegekben. Gyakran észlelhető obezitásban, hipertóniában, dyslipidaemiában, inzulinrezisztenciában (metabolikus szindrómában) szenvedőknél. Figyelemre méltó az a tény, mely szerint számos tanulmány azt sugallja, hogy a hyperurikaemia nem csupán fokozza a kardiovaszkuláris kockázati tényezők kedvezőtlen hatását, de önálló rizikófaktor is.^1,2,3,4,5

Kapcsolata az esszenciális hipertóniával bonyolult, és egyelőre még nem teljesen tisztázott.

Már 1879-ben a Lancet-ben Mahomed közölte azt a megfigyelést, miszerint a köszvényben szenvedők családjában gyakrabban fordul elő magas vérnyomás, és ezért az emelkedett húgysavszintnek tulajdonított fontos szerepet.⁶ Száz évvel később Fessel tíz éves után követéses vizsgálata felhívta arra a figyelmet, hogy a hyperurikaemiás betegekben átlagosan tízszeresére nő az artériás hipertenzió kialakulásának kockázata.⁷Az 1950-es évek elején Levine felismerte, hogy a koronáriabetegségben szenvedők húgysavszintje jelentősen magasabb, mint az azonos életkorú és nemű kontoll személyeké.⁸ Ugyanakkor az is tény, hogy esszenciális hipertóniás betegekben a köszvény háromszor gyakrabban fordul elő, mint a normotenziós egyénekben.⁹ Az első klinikai megfigyeléseket követő újabb, célzott epidemiológiai vizsgálatok is támogatják azt a feltételezést, hogy a magas szérum húgysavszint a hipertóniával összefüggő morbiditás és mortalitás független rizikótényezője.^10,11

A hypertonia több, részben még ismeretlen mechanizmus révén emeli a húgysavszintet, de újabb vizsgálatok alapján etiológiai szerepet is játszhat a magas vérnyomás kialakulásában.

Irodalmi adatok alapján a nem kezelt hipertóniásoknál 25%-ban, a kezelt betegek 50%-ában, míg a hipertenzív vesebetegekben, veseelégtelenségben szenvedők 75%-ánál észleltek hyperurikaemiát.^12,13,14,15

Mi a hyperurikaemia patofiziológiai mechanizmusa esszenciális hipertóniában?

A húgysav az étkezés során bekerülő és a szervezetben szintetizálódó purinok végterméke az embernél. A purinok lebomlása során a húgysav a xantinból képződik xantin-oxidáz hatására. Emberben genetikai mutáció következtében az urokináz enzim hiányzik, ezért a húgysav nem bomlik le. A hyperurikaemia oka lehet a fokozott bevitel, a purinban gazdag étrend, valamint a fokozott purin lebomlás, melyet leggyakrabban sejt-, szövetszétesés okoz. A leggyakoribb ok azonban a csökkent kiválasztás a vesén keresztül.

A hipertóniás betegek emelkedett szérumhúgysav szintje legvalószínűbben a kóros renális haemodinamikát tükrözi. Ezt a tényt az alábbi vizsgálatok támasztják alá:^16,17

1/ Csak hipertóniás hyperurikaemiás betegeknél mutatták ki a renális vaszkuláris rezisztencia növekedését, normourikaemiásoknál nem.

2/ A hyperurikaemia egyenesen arányos a renális vaszkuláris rezisztenciával, és fordítottan a vese vérátáramlásával.¹⁸

3/ Esszenciális hipertóniában a mikroalbuminuria vaszkuláris károsodásra utal, és szignifikáns összefüggést találtak a mikroalbuminuria és a szérum húgysav szint között.¹⁹

4/ A hyperurikaemiás betegeknél észlelhetők a legsúlyosabb renális és szisztémás vaszkuláris eltérések.²⁰

5/ Hyperurikaemiával járó familiáris nephropathiában a kóros renális haemodinamika megelőzi a húgysavanyagcsere zavarát.²¹

Hipertóniában a magas húgysavszint legvalószínűbben a vese érrendszerének érintettségét jelzi. A húgysavkiválasztás legalább négy komponensből álló folyamat eredménye. A vese vérátáramlásának függvényében a szérum húgysav szabadon filtrálódik a glomerulusokban, így gyakorlatilag 100%-a megjelenik a glomerulusszűrletben. A glomerulusfiltrátum húgysavtartalmának mintegy 99%-a a proximális tubulus szakaszokban reabszorbeálódik. A glomeruláris szűrletben lévő húgysavmennyiség tubulárisan szekretálódik, majd a szekretált húgysav 40%-a reabszorbeálódik. A posztszekréciós reabszorbció helye a proximális tubulus, a Henle kacs, a disztális tubulus és a gyűjtőcsatorna. A glumerulusfiltrátumba kerülő húgysavmennyiség 10%-a ürül a vizelettel. A kiválasztott húgysavmennyiség a szekréció és a tubuláris reabszorbció egyensúlyától függ.

Amennnyiben csökken a vese vérátáramlása, mely mikrovaszkuláris károsodáson keresztül szöveti ischemiához vezet, a renális uráttranszport zavara következtében emelkedik a húgysavszint. A magas vérnyomásban szenvedők szérum húgysavszintje leginkább a renális kortikális hypoperfúziónak tulajdonítható. A peritubuláris kapillárisok vérellátása ugyanis a glomerulusokon keresztül valósul meg, így a szűkült érrendszer következtében a húgysavkínálat jelentősen csökken a szekretoros helyeken. A glomerulárisan filtrált húgysav a végleges kiválasztásban csak minimálisan vesz részt, tekintettel a csaknem teljes tubuláris reabszorbcióra, ezért a hipertenzió miatt kisebb GFR önmagában nem, csupán a vázolt tubuláris hatás miatt okoz hyperurikaemiát. Amikor viszont már a hipertónia okozta vesekárosodás előrehaladtával a glomerulusok száma jelentősen csökken, maga a glomerulus működés kiesése is hozzájárul a szérum húgysavszintjének emelkedéséhez. Ugyanakkor az ischemia miatt az ATP fokozottan bomlik le adeninné, xantinná, illetve fokozódik a xantin-oxidáz keletkezése is, így együttesen növelik a húgysav képződését.

A másik mechanizmus, mely hipertóniásokban hyperurikaemiához vezethet, az extracelluláris folyadéktér redukciója. /Ez a mechanizmus érvényesül diuretikumok alkalmazása esetében is./²²

A vaszkuláris elváltozások hyperlipidaemia társulása esetén még fokozottabban érvényesülhetnek. A glomerulusok basalmembránjának megvastagodásával és mezangiális proliferációjával glomeruláris hyalinozis lakul ki. A korai és súlyosabb szklerotikus léziók előrehaladását a társuló hipertónia és az esetlegesen fennálló diabetes mellitus okozta angiopathia tovább ronthatja.²³

Hipertóniában gyakran találunk szelektív inzulinrezisztenciát és hyperinzulinaemiát. A szelektív hyperinzulinaemia azt jelenti, hogy az inzulin képtelen glukózfelvételt eredményezni, miközben egyéb hatásai, mint a renális nátriumretenció megtartottak. Az antinatriuretikus hatás kimutatható anélkül, hogy a szérum glukóz, a GFR, vagy a vese vérátáramlása lényegesen változna. Az inzulin renális nátrium retineáló hatása összefügg az intracelluláris pH növelő képességével, és ennek következtében nő a húgysav aktív reabszorbciója. Ezen mechanizmus az, mellyel az inzulinrezisztencia és hyperurikaemia is összekapcsolható.^24,25

A fenti mechanizmusok alapján feltételezhető, hogy a hipertóniás betegekben a húgysavszint prognosztikai jelentőségű, a renális vaszkuláris érintettség szempontjából.

Legújabb vizsgálatok és epidemiológiai adatok is amellett szólnak, hogy a hyperurikaemia nemcsak következménye, hanem oka is lehet a hipertóniának.²⁶ A húgysavszint jelentős, tartós emelkedése is hipertóniához vezethet. Lehetséges patomechanizmus a húgysav gyulladáskeltő hatásán alapszik. Bizonyos mértéket meghaladó húgysavszint esetén az antioxidáns hatás elvész, és fokozódik a reaktív oxigénszármazékok (szuperoxid, hidrogén-peroxid, és hydroxil gyökök) képződése. Az emelkedett húgysavszint már jelentős prooxidáns hatásokkal rendelkezik.²⁷ Két fontos vazoaktív mediátor a renin és a NOS1 (nitrogén-monoxid szintetáz) renális expressziója is csökken. Fokozódik a thrombocyták adhéziós, aggregációs készsége. Gátolja az endothelsejtek proliferációját, így az endotheliális diszfunkció, az atheroszklerózis kialakulásában és progressziójában is fontos szerepet játszik.^28,29

Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a húgysavszint és kardiovaszkuláris események között jelentős összefüggés mutatható ki. Előrejelzője lehet a fokozott kardiovaszkuláris rizikónak, ugyanakkor súlyosbíthatja a már meglévő kockázatot. Esszenciális hipertónia fennállása esetén előre jelzi a renovaszkuláris érintettséget, de fontos etiológiai szerepet is játszhat a hipertónia kialakulásában.

Felmerül a kérdés, szükséges-e a hyperurikaemia csökkentése a kardiovaszkuláris rizikó, a hipertóna kialakulásának csökkentésének reményében?

A szérum húgysavszint csökkentése az étrenddel legfeljebb 20%-kal lehetséges. További csökkentés a húgysavürítés fokozásával lehetne, de ilyen termék Magyarországon nincs forgalomban. A másik lehetőségünk a húgysav képződésének gátlása. A leggyakrabban erre a célra a xantin-oxidáz gátló allopurinolt használjuk. Az allopurinol kedvező hatása, az igen erős antioxidáns hatásával is kapcsolatos lehet. A reaktív oxigénszármazékok vérkoncentrációja esszenciális hipertóniás betegeken és hipertónia kockázattal rendelkező normotóniás egyéneken emelkedett. Amennyiben ezen folyamatban a húgysav részvétele jelentős, felmerül a kérdés, hogy a tünetmentes hyperurikaemiás betegeknek el kellene kezdeni az allopurinol adását. Elképzelhető, hogy szuboptimális kardioprotektív hatásai miatt az antihipertenzív kezelést ki kell egészítenünk, hiszen a húgysavszint és oxidatív melléktermékeinek csökkentése elősegítheti a kezelés maximálisan kedvező kardiovaszkuláris hatásainak elérését.

Kisebb mértékben ugyan, de egyéb terápia során is észleltek húgysavszint csökkenést. Az inzulin érzékenységet fokozó glitazonokkal közvetett módon csökkenthető a húgysavszint, a tubuláris reabszorbció csökkentésén keresztül. A gyakran alkalmazott ACE gátlók és kálciumcsatorna gátlókkal nem írtak le hasonló eredményeket. Ugyanakkor az angiotenzinreceptor-gátló losartan urikozuriás hatása bizonyított, és a szérum húgysavszintet is csökkenti. Ellensúlyozni képes a thiazidok húgysavszintet emelő hatását is.³⁰

A rendelkezésre álló adatok egészében támogatják, hogy a szérum húgysavszint hasznos elem a kardiovaszkuláris kockázat meghatározásában. Ugyanakkor további vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy a hyperurikaemia befolyásolása képes-e a hipertóniát megelőzni.

A szérum húgysav meghatározása, változásának nyomonkövetése hasznos információt nyújt, mint lehetséges új rizikófaktor esszenciális hipertóniás betegeinknél.

Dr. Pál Kára, Dr. Dénes László

Mohács Város Kórháza

7700 Mohács, Szepessy tér 7.

Irodalomjegyzék:

1. Bengtsson C, Lapidus L, et al: Hyperuricaemia and risk of cardiovascular disease and overall death. Act Med Scand. 1988; 224. 549-555.

2. Fessel WJ.: High uric acid as an indicator of cardiovascular disease. Am J Med. 1980; 68 401-404.

3. Freedman DS, Williamson DF, et al: Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease. A J Epidemiol. 1995; 141. 637-644.

4. Celluton BF, Larson MG, et al: Serum uric acid and risk faktor for cardiovascular disease and death. Ann Intern Med. 1999; 131. 7-13.

5. Alderman MH. Serum uric acid as a cardiovascular risk faktor for heart disease. Curr Hypertens. Reports 2001;3.184-189.

6. Mahomed F. On chronic Bright’s disease, and its essential symtops. Lancet 1879; 1. 399-401.

7. Fessel WJ. High uric acid as an indicator of cardiovacular disease. Independence from obesity. Am J Med. 1980; 68. 401-404.

8. Gertler MM, Garn SM, et al: Serum uric acid inrelation to age and physique in health and in coronary artery disease. An Intern Med. 1951; 34. 1421-1431.

9. Campion EW, Glynn RJ, et al: Asymptomatic hyperuricaemia. Risks and consequences in the normative aging study. Am J Med. 1987; 82. 421-426.

10. Brand FN, McGee DL, et al: Hyperuricaemia as a risk factor of coronary heart disease: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1985; 121. 11-18.

11. Levine W, Dyer AR, et al: Serum uric acid and 11,5-year mortality of middle-aged women: findings of the Chicago Heart Association Detection Project in Industry. J Clin Eipdemiol. 1989; 42. 257-267.

12. Franse LV, Pahor M, at al: Serum uric acid diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hypertens. 2000; 18. 1149-1154.

13. Verdecchia P, Schillaci G, et al: Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA Study. Hypertension 2000; 36. 1072-1078.

14. Iossa F, Farinaro E, et al: Serum uric acid and hypertension: the Olivetti heart Study. J Hum Hypert. 1994; 8. 677-681.

15. Sundström J, Sullivan L, et al: Relations of serum uric acid tolongitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension 2005; 45. 28-33.

16. Ruilope LM, Campo C, et al: Blood pressure and renal function: therapeutic implications. J Hypertens. 1996; 14. 1259-1263.

17. Ruilope LM, Garcia-Puig J. Hyperuricaemia and renal function. Curr Hypertens. Reports. 2001; 3. 197-202.

18. Messeri FH, Frohlich ED et al: Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involment. Ann Intern Med. 1980; 93. 817-821.

19. Mattei P, Arzilli F, et al: Microalbuminuria and renal haemodynamics in essential hypertension. Eur J Clin Invest. 1997; 27. 755-760.

20. Ward HJ. Uric acid an a independent risk factor in the treatment of hypertension. Lancet 1998; 352. 670-671.

21. Puig J, Miranda ME, et al: Hereditary nephropathy associated with hyperuricaemia and gout. Arch Intern Med. 1993; 153. 357-365.

22. Rosivall L, Kiss I, at al: Nephrologia 2003; 395-400. Budapest Medintel.

23. Reaven GM. The kidney: an inwilling accompliance in syndrome X. Am J Kidney Dis. 1997; 30. 928-931.

24. DeFronzo R. The effect of insulin on renal sodium metabolism: a review with clinical implications. Diabetologia 1981; 21. 165-171.

25. Rocchini AP. The relationship of sodium sensitivity to insulin resistance. Am J Med Sci 1994; 304(suppl). 575-580.

26. Johnson RJ, Feig D, et al: Resurrection of uric acid as a causa risk factor for essential hypertension. Hypertension 2005; 45. 18-20.

27. Johnson RJ. Kang D. et al: Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003; 41. 1183-1190.

28. Warning WS, Webb DJ, et al: Effect of local hyperuricaemia on endothelial function in the human forearm vascular bed. Brit J Clin Pharmacol. 2000; 49. 511.

29. Mazzali M, Kanellis J et al: Hyperuricaemia induces a primary arteriolopathy in rats by a blood pressure independent mechanism. Amer J Physiol Renal Physiol. 2002; 282. F991-F997.

30. Alderman M, Alyer KJV. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan. Curr Med Res Opin. 2004; 20. 369-379.