Összefoglalás

A leukopénia alacsony fehérvérsejt számot jelent. Ez érintheti a fehérvérsejtek valamennyi típusát, vagy vonatkozhat egy bizonyos fajtájára, így megkülönböztetünk granulocitopéniát (neutropéniát), limfopéniát, eozinopéniát, vagy csökkent bazofil sejtszámot. Legnagyobb jelentõsége a neutropéniának van, ezért cikkünkben is alapvetõen errõl lesz szó.

A neutrofil granulociták számának csökkenése fokozza a fertõzésekre való fogékonyságot.

Ismert többféle forma veleszületett rendellenességként, valamint kialakulhat különféle gyógyszerek mellékhatásaként, vagy infekciókhoz társulóan. Leggyakrabban a daganatos betegségek kemoterápiája során kialakuló neutropéniával találkozunk.

A leukopénia eltérõ mértékû, és ennek alapján eltérõ súlyosságú lehet, mely meghatározza klinikai jelentõségét is. A tennivaló is eltérõ az enyhe, közepes, vagy súlyos leukopénia esetében.

A kezelés magába foglalja bizonyos higiéniai és életmódbeli szabályok betartását, a fertõzések megelõzését és kezelését, súlyos esetben kolónia stimuláló faktor alkalmazása indokolt.

Neutropénia

A normális abszolút neutrofil szám 1500/mm³ feletti érték. Enyhe neutropénia 1000-1500/mm³, közepes 500-1000/mm³, súlyos neutropénia 500/mm³ alatti abszolút neutrofil számot jelent.

A fertõzés kialakulásának kockázata arányos a neutropénia mértékével és idõtartamával.

Gyakoriság:

Az agranulocytosis incidenciája 3,4/1 millió évente. A gyógyszer-indukálta neutropénia incidenciája 1/1 millió évente. Idõsebb betegeknél gyakrabban fordul elõ.

Mortalitás, morbiditás:

Súlyos, elhúzódó neutropénia fertõzések kialakulásához vezet. Ebbõl a szempontból a leginkább érintett betegcsoport a tumoros, és lázas neutropéniás betegek, ezekben az esetekben kb. 20 %-ban kell súlyos szövõdmények kialakulásától tartani. A mortalitás egyenesen arányos a neutropénia súlyosságával, és idõtartamával, valamint fordítottan a lázas neutropéniás betegek esetében a megfelelõ antibiotikum kezelés megkezdéséig eltelt idõvel. A mortalitás az utóbbi betegcsoportban átlagosan 3-40 %. A gyógyszer-indukálta agranulocytosis mortalitása 6-10 %.

A neutropénia okai:

A kongenitális neutropéniák több típusa mellett a szerzett betegség okai is sokfélék lehetnek^1,2. Immunpatomechanizmusú kórkép esetében nem a csontvelõi termelés szenved zavart, hanem fokozott pusztulás vezet a neutrofil szám csökkenéséhez. Leggyakrabban infekció (elsõsorban virális) következményeképpen alakul ki. Az okok között találjuk a táplálkozási hiányt, a gyógyszereket, vegyszereket, az irradiációs ártalmat, és néhány egyéb tényezõt, mint pl. a splenomegalia következtében kialakuló hyperspleniát, haemodyalisis, extracorporalis keringést igénylõ cardiopulmonalis bypass mûtét során bekövetkezõ komplement aktivációt.

Kongenitális neutropéniák:

Veleszületett immundeficienciák esetében, mint pl. az X kromoszómához kötött agammaglobulinaemia, izolált IgA hiány, hyper-IgM szindróma elõfordul neutropénia. Jelentõs a fertõzés elõfordulásának kockázata, intravénás immunglobulin (IVIG) adása javasolható (kivétel a szelektív IgA hiány).

Súlyos kongenitális neutropénia (Kostmann szindróma):

A betegség autoszomális recesszív öröklésmenetet mutat. Újszülöttkorban jelentkezõ rekurráló infekciók alapján merül fel a gyanú. A fertõzések leggyakoribb helye a szájüreg és a perirectum. A súlyos neutropénia kezelésében granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) adására van szükség. A G-CSF-kezelt betegek között néhány esetben a myelodysplasiás szindrómába, ill. acut myeloid leukémiába történõ transzformációról számoltak be.

Ciklikus neutropénia:

Hátterében haemopoetikus õssejt szinten lévõ szabályozási zavar áll. Jó prognózisú, benignus betegség, mely általában csecsemõ-, és kisgyermekkorban lép fel, de szerzett formában felnõtteken is elõfordul. Periódikusan jelentkezõ neutropénia (általában 21 napos ciklusok), és következményes infekciók jellemzik, a köztes idõszakokban a neutrofil szám normális. Az esetek mintegy 10 %-ában életet fenyegetõ infekció alakul ki. A kezelés G-CSF adása. Bizonyos esetekben a betegség igen súlyos lehet. Korábban, kolónia stimuláló faktor hiányában, ezek a gyermekek nem érhették meg a felnõttkort, míg ma közel egészségesen élhetnek.

Krónikus benignus neutropénia

Familiáris formája autoszómális domináns módon öröklõdõ betegség, csekély fertõzés hajlammal jár. Ismert nem familiáris kórforma is.

Schwachman-féle neutropénia:

Szintén autoszomális recesszív módon öröklõdõ betegség, melyre pancreas elégtelenség, törpenövés jellemzõ. A kisgyermekeknek hasmenésük van, fejlõdésükben elmaradnak, pancitopénia is kialakulhat.

Myelokathexis:

Enyhe neutropéniával jár. Oka a neutrofil sejtek csontvelõben történõ destrukciója. A csontvelõ hiperplasztikus, sok szétesõ hiperszegmentált granulocytával. A keringõ sejtek citoplazmatikus vakuolumokat tartalmaznak, és sejtmagjuk is morfológiai eltéréseket mutat.

Porc-szõrzet hypoplasia szindróma:

Autoszomális recesszív öröklõdésû betegségre a törpenövés, vékony szálú haj, és az enyhe leukopénia jellemzõ.

A szerzett neutropénia okai:

Táplálkozási hiányállapotok:

A B12 vitamin, a fólsav, a réz hiánya ineffektív granulopoezist eredményez, csakúgy, mint az éhezés. Kezelése a hiányállapot megszûntetése.

Csontvelõi infiltráció:

A csontvelõ leukémia, tumor metastasis, vagy granulóma képzõdéssel járó betegségek, metabolikus tárolási betegségek következtében kialakuló infiltrációja a normális granulopoezist háttérbe szorítja, és a többi sejtvonal érintettsége mellett leukopénia kialakulását eredményezheti.

Gyógyszerek okozta neutropénia:

A gyógyszerek eltérõ módon okozhatnak neutropéniát^3,4. Részben idiosyncrasia, vagy kóros immunválasz következtében, vagy a csontvelõ mûködés direkt gátlása révén. Nagyon sokféle gyógyszer okozhat neutropéniát, agranulocytosist. Legfontosabbak ezek közül bizonyos antiepileptikumok, antibiotikumok, a phenotiazinok, diuretikumok, antineoplastikus szerek, az antitireoid szerek, az aszpirin és az amidazophen.

A gyógyszerek által okozott neutropénia súlyos lehet, magas mortalitással (30 %) járhat. Általában a gyógyszer elhagyását követõen 10-14 napon belül a csontvelõ mûködése helyreáll, de az idiosyncrasia természetétõl, és az expozíció idejétõl függõen 4-6 hétig is tarthat. Fontos, hogy amennyiben krónikus gyógyszer szedést tervezünk, az alkalmazás megkezdésekor monitorozzuk a fehérvérsejt számot, de tudni kell, hogy idiosyncrasia az expozíció során bármikor felléphet.

Autoimmun neutropénia:

Az érett neutrofil sejtek, vagy prekurzoraik ellen termelõdõ antitestek sejtpusztuláshoz vezetnek.

A fehérvérsejtek többi alcsoportjának számbeli csökkenése:

Bár a leukopénia leggyakoribb oka a neutropénia, és legnagyobb jelentõsége is ennek van, bizonyos patológiás állapotokban a limfociták, monociták, eozinofil és bazofil sejtek száma is csökken.

Limfopénia:

A limfociták az immunrendszer mûködésének alapvetõen fontos sejtes elemei. Infekciókban kialakuló stressz válasz részjelenségeként, akut gyulladásos kórképekben, szisztémás autoimmun betegségekben (pl. SLE), csökkent limfocita számot észlelünk. SLE-ben például a leukopénia, limfopénia a betegség aktivitását jelzõ fontos paraméter⁵. A CD4+ T limfociták számbeli csökkenése HIV infekció esetében fordul elõ. Az AIDS betegség elõrehaladtával a CD4+ sejtszám fokozatosan csökken, és a súlyos infekciók, másodlagosan kialakuló daganatok létrejöttében, az életkilátások tekintetében alapvetõ jelentõségû.

Eozinopénia:

Akut és krónikus stresszállapotokban (mûtét, trauma, shock), bizonyos endokrin kórképekben (pl. acromegalia), egyes gyógyszerek hatására (procainamid, adrenalin, kortikoszteroidok) csökken az eozinofil sejtszám.

Bazofil sejtszám csökkenés:

Anafilaxiás reakció kapcsán alakul ki.

Kemoterápia kapcsán kialakuló neutropénia

A gyakorlatban megkülönböztetett jelentõsége van a daganatos betegségek kezelése során kialakuló neutropéniának. Ennek mértéke, és tartama változó lehet az alkalmazott kezelési protokolltól függõen. Minél tovább tart, és minél súlyosabb a neutropénia, annál nagyobb a valószínûsége fertõzés kialakulásának⁶. A tumoros alapbetegség következtében a védekezõ képesség egyébként is csökkent. A neutropénia miatt a következõ kezelés elhalasztására, vagy dózis csökkentésre kényszerülhetünk, ami azonban a kezelés hatásosságát rontja. A kolónia stimuláló faktorok alkalmazása lecsökkenti a neutropéniás idõszakot, így a fertõzés valószínûségét, és lehetõvé teszi, hogy hatékony kezelést alkalmazzunk.

Diagnózis:

Mi a teendõ abban az esetben, ha a normálisnál alacsonyabb fehérvérsejt számot észlelünk?

Elsõként meghatározzuk, hogy melyik fehérvérsejt szubpopulációt érint az eltérés. Minden esetben szükséges a minõségi vérkép megtekintése a gépi értékelés mellett. A számba vehetõ okok feltérképezésében elsõként a gondos anamnézis felvétel nyújt segítséget. A kongenitális, súlyos kórformákkal általában a gyermekgyógyász találkozik, azonban az enyhébb eltéréssel járó betegségek lehet, hogy csak felnõttkorban okoznak panaszt, vagy szûrõvizsgálat kapcsán észleljük. A családban elõforduló hasonló problémák öröklõdõ betegségre utalnak. A ciklikus neutropénia igazolása céljából a vizsgálat többszöri megismétlésére (6 hétig hetente 3 alkalommal) van szükség, erre utalhat visszatérõ, gyakori infekció jelenléte. A krónikusan, vagy akut betegség kapcsán szedett gyógyszerekre vonatkozó gondos kikérdezéssel a gyógyszer-indukálta kórformákat azonosíthatjuk. A vérkép egyéb adatainak, valamint a vérsüllyedésnek, egyéb, vérkémiai paraméternek a vizsgálata hematológiai betegségek igazolását teszi lehetõvé. A csontvelõ vizsgálata szintén hematológiai betegségek, illetve a csontvelõi térfoglalás egyéb okainak igazolása céljából, valamint a csökkent fehérvérsejt termelés, ill. a fokozott perifériás pusztulás elkülönítése szempontjából is fontos. Keresnünk kell autoimmun betegség, vagy aktuális, esetleg közelmúltban lezajlott fertõzésre utaló eltéréseket. Antineutrofil antitestek kimutatása immunpatomechanizmusú kórképet igazolhat. A neutropénia okának megtalálása egyben teendõinket is meghatározza.

A másik fontos kérdés a neutropénia mértéke, ezzel összefüggésben az esetlegesen már kialakult fertõzéses szövõdmény vizsgálata. A leggyakrabban észlelhetõ infekciók a szájüreg, sinusok, a tüdõ gyulladása, cellulitis, pyogén bõrfolyamatok, perianalis, perirectalis gyulladások kialakulása. Fontos, hogy neutropéniás betegnél a szokásos gyulladásos jelenségek hiányozhatnak! Illetve az infekció helyének megfelelõen mikrobiológiai vizsgálatokat kell végeznünk: hemokultúra, a különbözõ testtájakról, testváladékokból vett minták mikrobiológiai vizsgálatára van szükség. Fontos, hogy a mintavétel mindig az antibiotikum kezelés megkezdése elõtt történjék. Kemoterápiában részesülõ betegnél a centrális vénás katéterbõl, valamint perifériás vérmintából is el kell a mikrobiológiai vizsgálatot végezni. Legalább két különbözõ idõpontban, gondos bõrfertõtlenítést követõen, a láz felmenõ szakaszán történjék a mintavétel, anaerob és aerob baktérium, valamint gombák irányába is ki kell terjeszteni a vizsgálatot. Amennyiben az alkalmazott kezelés során elhúzódó neutropéniára kell számítani, az infekció jeleinek hiányában is célszerû idõközönként a különbözõ testtájakról mintát venni mikrobiológiai vizsgálat céljából. Az immunkompromittált betegek esetében olyan kórokozók is betegséget idézhetnek elõ, melyek egészséges embert nem betegítenek meg, illetve gondolni kell arra is, hogy bizonyos patogének a szokványos mikrobiológiai vizsgálatok során nehezen mutathatók ki. Antibiotikum kezelés mellett is fennálló lázas állapot esetén gondolni kell vírus, vagy gomba fertõzésre is. Hasmenés esetén a széklet vizsgálata Clostridium toxin, valamint enterális patogének irányában elengedhetetlen. A fennálló fertõzésre utalhatnak egyéb laborparaméterek is: pl. gyorsult süllyedés, emelkedett C-reaktív protein (CRP) érték, trombocitózis. Képalkotó vizsgálatokkal erõsíthetjük meg pneumonia, sinusitis, májtályog fennállását.

Kezelés:

A kezelés a neutropénia okától és súlyosságától függõen, akut és krónikus neutropénia eseteiben is eltérõ. Enyhe esetben nem szükséges beavatkoznunk, azonban a beteg követése, gondozása ilyenkor is fontos. A kezelés magában foglalja bizonyos életmódbeli szabályok betartását, a gyógyszeres terápiát, egyes esetekben a csontvelõ átültetés jelenti a gyógyítás lehetõségét. A terápiával kapcsolatos kérdések tárgyalásának ki kell terjednie az esetleges szövõdmények kezelésére is. Fontos a betegek megfelelõ felvilágosítása, edukációja.

Akut neutropénia:

Amennyiben gyógyszer-indukálta akut neutropéniáról van szó, legfontosabb teendõnk a gyógyszer elhagyása. Lázas infekció kialakulása esetén, empírikusan széles spektrumú antibiotikum adását kezdjük, az infekció jellegének alapján legvalószínûbbnek tûnõ kórokozónak megfelelõen választva meg az antibiotikumot. A neutropénia idõszakának csökkentése céljából szükséges lehet granulocita-kolónia stimuláló faktor adása. A szövõdmények elkerülése érdekében a betegeket el kell elkülöníteni.

Malignus hematológiai betegségek, illetve szolid tumorok kemoterápiája kapcsán kialakuló neutropénia kezelése:

Ezeknek a betegeknek a kezelésénél figyelembe kell vennünk, hogy immunrendszerük más összetevõje is károdosott, az infekció kialakulásának valószínûsége ezért is nagyobb. A betegek elkülönítése ebben az esetben is igen fontos.

Bizonyos esetekben, a kezelési protokolltól, alapbetegségtõl függõen szükség lehet profilaxis alkalmazására is, pl. Pseudocystis carinii infekció megelõzése céljából trimetoprim/szulfametoxazol, vagy széles spektrumú antibiotikum (pl. ciprofloxacin) adására. Általánosságban azonban a profilaktikus antibiotikum alkalmazása nem javasolható a baktérium rezisztencia kialakulásának veszélye miatt. Hasonlóképpen indokolt esetben antimikotikus profilaxisra (flukonazol) is szükség lehet.

Szintén az alapbetegségtõl, és a kezelési protokolltól, illetve a korábbi kezelési ciklus tapasztalatai alapján primer, illetve szekunder profilaxisként granulocita-kolónia stimuláló faktor adása szükséges⁷. Primer profilaxis alatt azt értjük, hogy miután az elõzõ kezelés során súlyos, elhúzódó neutropénia, vagy súlyos infekció alakult ki, a követekezõ kezelés során elkezdjük a granulocita-kolónia stimuláló faktor adását már a neutropénia kialakulását megelõzõen. Szekunder profilaxis során a neutropénia kialakulását követõen kezdjük a kezelést.

Neutropéniás láz kialakulása esetén a szükséges mikrobiológiai mintavételt követõen empírikusan széles spektrumú antibiotikum (ciprofloxacin, harmadik generációs cefalospironok, imipenem, meropenem, tazobactam) adását kezdjük, melyet mindig maximális dózisban, és intravénásan adagolunk. Késõbb a tenyésztés alapján célzott antibiotikus kezelésre térünk át, és legalább 7-10 napig folytatjuk. Amennyiben a beteg három nap alatt láztalanná válik, legalább további 7 napig, vagy a beteg tünetmentességéig folytatni kell a kezelést. Ha a beteg 72 óra múlva is lázas, akkor a következõkre kell gondolnunk: rezisztens a kórokozó, a dózis nem megfelelõ, szuperinfekcióval állunk szemben, nem jut el az antibiotikum a kórokozó helyére, illetve vírus, vagy gomba infekció áll a háttérben. Nem szûnõ láz esetén a terápiát vancomycinnel, amphotericin B-vel, illetve antivirális szerrel egészítjük ki.

Más terápiás lehetõségek :

Amennyiben az etiológia alapján autoimmun mechanizmus igazolódott, immunszupresszív szerek alkalmazása indokolt. A cytokin terápia a granulocita-kolónia stimuláló faktoron (filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim) kívül granulocita-monocita-stimuláló faktor (molgramostim) adására is szüksége lehet. Súlyos infekció esetén intravénás immunglobulin (IVIG) alkalmazása is szóbajön. Súlyos kongenitális defektus, ill. bizonyos hematológiai malignitások esetén csontvelõ átültetésre van szükség.

Szupportív terápia:

A betegeknek állapotukkal kapcsolatos felvilágosítása, a szükséges óvintézkedések részletes ismertetése alapvetõen fontos. Ezek közé tartozik a megfelelõ szájhigiénére, a testhigiéne egyéb szempontjaira való figyelem felhívás. A táplálkozással kapcsolatban fontos, hogy a nyers zöldségek, gyümölcsök fogyasztása kerülendõ, az ételeket alaposan meg kell fõzni, vagy mikrohullámú sütõben kell elkészíteni. Utazások elõtt a megfelelõ vakcináció biztosítása, annak tudatosítása, hogy infekcióra utaló tünetek esetén a beteg mielõbbi forduljon orvoshoz, elengedhetetlen. Élõ, attenuált vakcinával történõ immunizáció kontraindikált.

Összefoglalva, a leukopéniával leggyakrabban, mint akut, gyógyszer-okozta eltéréssel találkozunk, a beteg általában az infekciós szövõdmények tüneteivel fordul orvoshoz. A megfelelõ idõben végzett laborvizsgálat segíthet a háttérben álló leukopénia, agranulocitózis diagnosztizálásában, így a szükséges terápia késedelem nélkül megkezdhetõ.

A kemoterápiával kezelt betegek leukopéniájával is egyre gyakrabban találkozik a családorvos, és a kezelési ciklusok közötti ellenõrzésben, gondozásban jelentõs szerepe van, ezért a megfelelõ ismeretek ezen a téren is igen fontosak.

Sokszor a leukopénia, limfopénia alapján kezdjük el azoknak a betegeknek a kivizsgálását, akiknél a késõbbiekben szisztémás autoimmun betegség igazolódik.

De fontos a ritkábban elõforduló, veleszületett kórképek ismerete is, hiszen a megfelelõ idõben felállított diagnózis lehetõvé teszi az adekvát kezelést, és így a betegek élettartama, életminõsége alapvetõen megváltoztatható.

Prof. Dr. Domján Gyula, Dr. Gadó Klára

Szent Rókus Kórház

I. Belgyógyászat

Budapest

Irodalomjegyzék:

Badolato R, Fontana S, Notarangelo LD, Savoldi G.: Congenital neutropenia: advances in diagnosis and treatment. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2004 Dec;4(6):513-21.
Berliner N, Horwitz M, Loughran TP Jr.: Congenital and acquired neutropenia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004;:63-79.

Andres E, Noel E, Kurtz JE, Henoun Loukili N, Kaltenbach G, Maloisel F.: Life-threatening idiosyncratic drug-induced agranulocytosis in elderly patients. Drugs Aging. 2004;21(7):427-35.
Bhatt V, Saleem A.: Drug-induced neutropenia--pathophysiology, clinical features, and management. Ann Clin Lab Sci. 2004 Spring;34(2):131-7.

Kao AH, Manzi S, Ramsey-Goldman R.: Review of ACR hematologic criteria in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2004;13(11):865-8.
West F, Mitchell SA.: Evidence-based guidelines for the management of neutropenia following outpatient hematopoietic stem cell transplantation. Clin J Oncol Nurs. 2004 Dec;8(6):601-13
Wolf T, Densmore JJ.: Pegfilgrastim use during chemotherapy: current and future applications. Curr Hematol Rep. 2004 Nov;3(6):419-23.