2004 Január

Összefoglalás Abstract

A nagy intervenciós lipid vizsgálatok jelentős részében cukorbetegek is részt vettek. Reprospektív elemzések szerint egy részükben a cardiovascularis kockázat szignifikáns csökkenése is kimutatható volt (HPS, 4S, CARE, VA-HIT), míg más vizsgálatok diabeteses alcsoportjában csak tendenciák voltak észlelhetők (LIPID, AfCAPS/TexCAPS, WOSCOP, Helsinki Heart Study), vagy kedvezőtlen eredmények is előfordultak (ASCOT-LLA). Csak cukorbetegekben végzett vizsgálatokban (CARDS, DAIS) viszont kedvező eredmények születtek.

Eddig hiányzott egy nagy számú cukorbetegben a fibrátok hatását felmérő vizsgálat. A „Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study”-ba 9795 2-es típusú cukorbeteget vontak be, akiket randomizáltak comikronizált fenofbirát ill. placebo kezelésre, 5 évre tervezett időtartamra, kb. 500 coronaria esemény bekövetkeztéig. 80%-os erősségű jelen predictio szerint 22%-os eseménycsökkenést valószínűsítenek, intention–to–treat metódust használva. Az eredmények 2005 végén várhatók.

Kulcsszavak: fibrátok – diabetes – statin – FIELD

Fibrate therapy in diabetes mellitus: The FIELD Study

A diabetes elterjedése a világon – az elhízással együtt – ijesztő mértékű, 1997-ben 140 millióra becsülték a cukorbetegek számát, mely 2010-re 221 millióra prognosztizálható. Az elmúlt évtizedben a diabetest már cardiovascularis betegségnek tekintik, ugyanolyan nagy kockázatú kategóriába tartozónak, mint a cardiovascularis betegségek. A hazai Terápiás Konszenzus¹ 2003-ban a metabolikus szindrómát is ebbe a nagy kockázatú kategóriába emelte, melyben a károsodott glukóreguláció az esetek nagy részében jelen van.

Ez a besorolást azt indokolja, hogy a cukorbeteg metabolikus paramétereit ugyanolyan szigorú célértékre törekvéssel (pl. koleszterin < 4,5 mmol/l) kell kezelni, mint a coronaria betegét (a diabeteses hypertoniát még szigorúbban). Emellett az ATP III 2004-es aktualizálása² többek között a szívbeteg cukorbetegeknél (very high risk kategória) még szigorúbb terápiás opciót javasol, 1,8 mmol/l-es LDL-Ch (3,5 mmol/l-es összkoleszterin) szint elérését. Mindezek a kezelési irányelvek annak ellenére ilyen szigorúan határozottak, hogy direkt nagy lipid intervenciós vizsgálatok hiányában vagyunk cukorbetegekben, eddig elsősorban más összefüggések alapján sorolták a nagy kockázati kategóriába. 2003-ig ugyanis egyetlen nagy statin vizsgálat sem volt, ami csak cukorbetegekben zajlott volna.

Az első 5, mérföldkőnek nevezett statin vizsgálatban (lásd 2. táblázat-ban) 200 és 1000 között volt a diabetesek száma, közöttük a simvastatinnnal végzett 4S³ vizsgálatban a 202 cukorbeteg körében 55%-kal csökkent az ISZB, a súlyos coronaria események száma a placebo csoporthoz képest, majd post hoc vizsgálattal hasonló eredmény volt kimutatható a metabolikus szindrómás betegek körében is. A CARE⁴ vizsgálatban 586 cukorbeteg is részt vett, körükben 25%-kal csökkent a major coronaria események száma.

A LIPID vizsgálatban 1077, az AFCAPS/TexCAPS-ban 155, a WOSCOP-ban 76 diabeteses vett részt, hasonló kedvező tendenciák mutatkoztak, bár nem érték el a szignifikáns értéket.

A legnagyobb méretű vizsgálatban a Heart Protection Study-ban⁵ (n=20 536) vett részt a legnagyobb létszámú cukorbeteg, 5963 fő (köztük 3982 coronaria beteg). A diabeteses alcsoportban 23%-kal szignifikánsan csökkent a coronaria mortalitás és a nem halálos infarktusok száma.

Nem ideális eredmény, hogy az atorvastatinnal végzett ASCOT-LLA⁶ vizsgálat a cukorbetegek és a metabolikus szindrómás betegek alcsoportjában nem volt szignifikáns a primér végpontok csökkentése.

A fibrátok vonatkozásában a Helsinki Heart Study⁷ 135 cukorbetegében nem volt szignifikáns változás s a BIP vizsgálat 309 cukorbetegének eredményei sem értékelhetők pozitívan.

Ugyanakkor a VA-HIT⁸ vizsgálatban 2531 betegből 769 cukorbeteg volt, akiknél gemfibrozil hatására a hyperinsulinaemiások és manifest diabetes mellitusban szenvedők alcsoportjában (1157) a coronaria mortalitás csökkenés mellett az összmortalitás is szignifikánsan csökkent.

Kizárólag cukorbetegeken végzett két vizsgálat pozitív eredményeket hozott. A CARDS⁹ vizsgálatban 2838 beteget randomizáltak, 10 mg atorvastatinra, vagy placebora. Az átlag 8 éves diabetes időtartamú, diétával (16%), tablettával (65%), inzulinnal (14%) kezelt 2-es típusú diabeteses betegekben a major coronaria események 37, a stroke 48%-kal szignifikánsan csökkent, 27%-os – borderline szignifikáns – összmortalitás csökkenés mellett. A kiváló eredmények miatt a vizsgálatot etikai okból két évvel előbb leállították.

Egy másik 418 fős, kizárólag 2-es típusú cukorbetegekben coronarographia-val végzett 3 éves vizsgálatban micronizált fenofibratot alkalmaztak (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study – DAIS)¹⁰. Fenofibrate hatására az átlagos és minimális coronaria lumen átmérők szignifikánsan csökkentek (42 ill. 40%), a coronariasclerosis progressziója csökkent, a lipid paraméterek, többek között a small dense LDL koncentráció javulásával. A klinikai események paraméterei relatíve kis esetszám mellett nem voltak szignifikáns mértékűek.

A vizsgálatok áttekintéséből látszik, hogy megalapozott az igény arra, hogy a cardiovascularis betegségnek tekintendő diabetes mellitus kezelési irányelveinek kialakításában nagy létszámú cukorbetegben végzett egyértelmű vizsgálati tapasztalatokra támaszkodhassunk. Másrészt a fenti vizsgálati felsorolásból is kitűnik, hogy a nagy lipid vizsgálatok elsősorban statinokkal történtek, az egyik eredményessége ösztönözte más újabb statin vizsgálatok kezdeményezését, míg a fibrátok esetében az első nagy, az Edinbourg-Prága-Budapest WHO Clofibrate Study (1978)¹¹ kudarca visszafogottá tette a fibrátok iránti érdeklődést. Azóta viszont már kitűnő 3. generációs fibrátok, mint a fenofibrát vannak forgalomban, hatásosabbak, kevesebb mellékhatással, melyekkel vizsgálatok érnek be ill. vannak folyamatban. A 2005-ben befejeződő FIELD Study két alapvető követelményt is valószínű kielégít: lipid vizsgálat nagy létszámú cukorbetegekben, ill. – várhatóan eredményes – fibrát vizsgálat kemény végpontokkal, nagy beteganyagon.

FIELD Study

A FIELD¹² egy randomizált, kettős vak, placebo kontrollált vizsgálat, 50 és 75 év közti 2-es típusú cukorbetegekben. A vizsgálatot 63 klinikai centrumban folytatták Ausztrália, Finnország és Új-Zéland területén.

A vizsgálatba 2-es típusú cukorbetegeket vontak be, olyakat, akik a diabetes diagnosztizálása idején már 35 évesek elmúltak és jelenleg diétával, tablettával vagy inzulinnal kezeltek. Bennszülött őslakosok esetén 25 év volt az alsóhatár, feltéve, ha legalább 1 évig voltak inzulin kezelés nélkül.

A bevételi kritériumok szerint részt vehettek a vizsgálatban előzetes vascularis betegséget elszenvedettek is. Besorolása kerültek 3,0 és 6,5 mmol/l közti koleszterin szintűek + vagy az emelkedett atherogen indexű betegek (total Ch/HDL-Ch > 4,0) vagy az 1,0 mmol/l feletti triglycerid szintűek). A bevont cukorbetegek 27%-a csak diétás, 60%-a csak tablettás kezelésben részesült.

Kizárási kritérium volt többek közt az 5,0 mmol/l feletti Tg szint, ismert vese vagy májbetgség (transaminase > mint 2x a normálisnál), 3 hónapon belül lezajlott myocardialis infarktus, vagy instabil angina.

A run-in fázis egy 4 hetes, csak diétás periódusból állt, ezt egy 6 hetes „single blind” placebo, majd 6 hetes aktív run-in periodus követte comicronizált fenofibráttal.

A run-in periodust követő randomizálás után a betegek vagy 200 mg comicronizált fenofibrátot, vagy placebot kaptak. A betegek rendszeres klinikai viziteken vettek részt.

A vizsgálat során a 8000-es létszámot 9975-ra növelték a statisztikai erősség növelése érdekében. Eredetileg a coronaria halálozás volt a kemény végpont, melyet coronaria eseményre változtattak. A tervezés szerint 5 éves időtartammal számoltak ill. 500 coronaria esemény bekövetkeztével. A tanulmány elsődleges végpontja a nem halálos myocardialis infarktus, vagy coronaria mortalitás volt, a másodlagos végpontok a major cardiovascularis események (coronaria események, stroke) és más egyéb cardiovascularis halálesetek, valamint az összmortalitás voltak. Alcsoport elemzés fog történni a férfiak és nőkre és a 65 év alattiakra is felettiekre vonatkozóan, valamint a lipid paraméterek kiindulási értékétől, vagy a microalbuminuria jelenlététől függően. A vizsgálatban különös gondot fordítanak a biztonsági paraméterekre.

Az első beteget 1997 novemberében regisztrálták a FIELD-ben és randomizálták 1998-ban. Az utolsó randomizáció 2000. november 3-án történt. Az eredmények bemutatása a 2005. novemberi AHA kongresszuson várható. Egy 80%-os erősségű jelen predictio szerint intention – to – treat metódust használva 22%-os esemény csökkenéssel számolnak.

A betegek alapadatait és az első 6 hét run-in periódusa alatt történő változásokat 2005. februárban a XIII. International Workshop in Cardiovascular Disease Szimpóziumon foglalták össze. Az alapadatokat mutatja az 1. táblázat. Látható, hogy a betegek 48%-a elhízott (BMI > 30 kg/m2), 57%-a hypertoniás, 72%-uknak metabolikus szindrómája volt. A vérnyomás átlagértéke 143/83 Hgmm, a BMI férfiakban 29,7, nőkben 32,2 kg/m². Az 5,0 mmol/l-es Ch szint 6 hét alatt fenofibrát terápia mellett 4,5-re, az atherogen index (Ch/HDL-Ch) 4,8-ról 4,1-re, az 1,9-es Tg szint 1,4-re, a fibrinogen 3,6-ról 3,1-re, az Apo B 1,0-ról 0,8-ra csökkent a HDL-Ch 1,1-ről 1,16-ra, 6,5%-kal emelkedett, az LDL-Ch 3,1-ről 2,7-re, 9,8%-kal csökkent.

Az Európai Atherosclerosis Társaság 2005. áprilisi, 75. Kongresszusán a FIELD principial investigatora, az ausztrál Keech tartott előadást a legnagyobb méretű, cukorbetegekben fibráttal végzett vizsgálat jelentőségéről és szükségességéről, a FIELD design ismertetése mellett¹³. A szimpóziumon hangsúlyozták, hogy a statinokkal végzett vizsgálatok subgroupjában már 18 707 cukorbeteg volt, míg a fibrát studykban csak 2003, így a FIELD tízezres cukorbeteg anyagával megalapozott következtetéseket hozhat a 2-es típusú diabetes mellitus és a metabolikus szindróma kezelési irányelveire vonatkozóan is.

Szent Imre Kórház
IV. Belgyógyászat, Önálló Lipid Részleg

1115 Budapest, Tétényi út 12-16.

Irodalomjegyzék:

1. Terápiás Konszenzus Konferencia a kardiovaszkularis betegségek megelőzéséről és kezeléséről. MOTESZ Interdiszciplináris Fórum, 2003. november 3. Metabolizmus 2004; II/1. 1-50.

2. Grundy SM., Cleeman Jl., Noel Bairey Merz C. et al.: Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110 (2): 227-248.

3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvasatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-89.

4. The Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-1009.

5. Heart Protection Study Collaborative Goup. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2005-2016.

6. Sever PS., Daklőf B., Poulter N.R. et al: Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Angio-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT – LLA): a multicentre randomised controlled trial.

7. Frick MH, et al.: Helsinki Heart Study-primary prevention trial with Gemfibrozil in middle aged men with dyslipidaemia. New Engl. J. Med. 317, 1237, 1987.

8. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl. Med 1999, 341:410-418.

9. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN. et al: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696.

10. J. Vakkilainen, G. Steiner et al.: The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Relationships Between Low-Density Lipoprotein Particle Size, Plasma Lipoproteins, and Progression of Coronary Artery Disease. 2003/107: 13. 1733-1737.

11. Committee of Principal Investigators: Report on a cooperative tiral in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Br. Heart J. 10; 1069,1978.

12. The FIELD Study Investigators: The need for a large-scale trial on fibrate therapy in diabetes: the rationale and design of the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Cardiovascular Diabetology 2004, 3:9.

13. Keech T.: The Need for a Large-scale Trial of Fibrate Therapy in Diabetes: FIELD Rationale and Design. Előadás az Európai Atherosclerosis Társaság 75. Kongresszusán. Prága 2005. április 25.