Csiba Stroke perevenció

Az első stroke-ot követő korai időszakban az újabb stroke valószínűsége igen nagy. Három hónapon belül minden tizedik betegnek újabb stroke-ja lesz. A stroke-ot túlélők kb. 9%-a újabb stroke-t fog elszenvedni fél éven belül és minden 6. újabb stroke-ot öt éven belül.

A stroke kb. fele atherothromboticus eredetű, kb. 25% kisér betegség következtében (legtöbbször magasvérnyomás miatt) alakul ki, és kb. 20%-a szíveredetű emboliás stroke-ban szenved. A atherothromboticus stroke visszatérése a legvalószínűbb, míg az újabb cardioemboliás stroke rizikója kisebb és a lacunarisé a legkisebb.

1. Atherogenesis

Az atherosclerosis már az élet második és harmadik évtizedében megjelenik, és valószínű, hogy az endothel-szinten kialakuló gyulladásos reakció indítja be az atherosclerosist, ebben jelentős szerepet játszanak a monocyták és a T-lymphocyták.

A T-lymphociták inflammatorikus citokineket termelnek, melyek tovább stimulálják a makrofagokat és az endothel sejtek illetve a simaizom sejtek proliferációját idézik elő. Az artériás érelágazódásokban alakul ki a leggyakrabban az ateroscleroticus plaque, ebben nyilván szerepe van az áramlási turbulenciának is. Ezeken a helyeken csökkenhet a nitrogén-oxid termelés, amely gátolja a vérlemezke kicsapódást, a sima izmok proliferációját és a VCAM expresszióját ezeken a területeken. A scleroticus plaque akut repedése a vascularis károsodás fő oka, a plaque repedésért pedig mechanikai és immunológiai okok tehetők felelőssé, melyek aztán thrombosist idéznek elő. A C-reaktív protein gátolja az NO felszabadulást, elősegíti a monocyta aktivációt és az endotheliumhoz való tapadást, valamint az LDL-felvételt a plaque-ban. Úgy tűnik, hogy a C-reaktív protein is független vascularis rizikófaktor. Valószínű, hogy a C-reaktív protein szintet csökkentő beavatkozások befolyásolják az endothel gyulladást és a vascularis rizikót. Valószínű, hogy az aszpirin pl. a legnagyobb védőhatást a legmagasabb C-reaktív protein szinttel rendelkezőkben fejti ki.

Az érbetegségek hátterében a legfontosabb pathogenetikai tényező az athero- és arteriosclerosis, ami diffúz jelenség, már az élet első évtizedében megjelenik. Súlyosságát különböző tényezők befolyásolják (magasvérnyomás, a lipidanyagcsere zavarai, cukorbetegség, dohányzás stb). Három fő klinikai formája van: a koszorúbetegség klinikai tünetei, a stroke és az alsóvégtagi keringészavarok. A betegek kb. 20-25%-a élete folyamán mindhárom klinikai manifesztációban szenvedni fog.

2. Vérlemezke-gátlók

Mivel a primer prevenció terápiás stratégiájának kialakításakor még nem tudhatjuk, hogy rizikó-gazdag betegünk melyik klinikai formában fog később szenvedni (a rizikótényezők lényegében közösek), ezért speciális eseteket kivéve (pl. családi halmozottságú stroke, pitvarfibrilláció) nem primer stroke-ról, hanem primer vasculáris prevencióról kell beszélni.

Megállapították, hogy az aszpirin adása nem csökkenti az ischemiás stroke rizikóját olyan személyekben, akiknek nincs érbetegségük. Ez azt jelenti, hogy különösebb ok nélkül nem érdemes az aszpirint javasolni, mivel nem csökkenti a stroke rizikót, de növeli az intracranialis vérzés veszélyét.

A másodlagos prevenció során az antiaggregációs kezelés nagyon fontos. A stroke-ot követő hosszútávú antiaggregációs kezelés 1000 kezelt betegből 25-tel csökkenti a nem fatális kimenetelű stroke és 36-tal a súlyos vascularis események számát 2 és fél éves követési periódus alatt.

Valószínű, hogy az aszpirin egyformán hatékony 50 mg és 1500 mg között.
A lassú felszívódású dipyridamol (200mg) + aszpirin kombináció (25 mg) csökkentette az újabb stroke bekövetkeztét, ha aszpirin monoterápiával hasonlították össze. A dipyridamol szintén csökkenti a vérlemezke kicsapódását, növelve a c-AMP és a c-GMP szintjét. Fel kell hívni a figyelmet arra, hogy a dypiridamollal kapcsolatban félreértések vannak. Az AHA (American Heart Association) nem ajánlja a dipyridamol használatát krónikus stabil anginában. Azonban azt is hangsúlyozni kell, hogy ez a rövid hatású dipyridamolra vonatkozik, míg az elnyújtott hatású dipyridamol nem növeli a cardialis események számát olyan személyekben, akiknek előzőleg coronaria betegségük volt.
Magyarországon a ticlopidine és a clopidogrel tartoznak a thienopyridinek közé, melyek az ADP mediálta vérlemezke gátlást képviselik. Ticlopidin alkalmazását az korlátozza, hogy súlyos granulocytopenia alakulhat ki az első néhány hónapban, ezért a rendszeres vérképellenőrzés a kezelés elején mindenképpen indokolt. A clopidogrel hasonló hatékonyságú, mint az aszpirin, anélkül, hogy növelné a nagyobb vérzések vagy a granulocytopenia veszélyét.
Akut coronaria eseményt követően 9,3%-ban fordult elő vascularis esemény azokban, akik clopidogrelt + aszpirint szedtek, míg 11,4% azokban, akik csak aszpirint szedtek. Noha a súlyosabb vérzések száma a clopidogrel csoportban nagyobb volt, mint a placebo csoportban (3,7 versus 2,7%), nem volt szignifikáns különbség az életet veszélyeztető vagy az intracranialis vérzések vonatkozásában.
Ez azt jelenti, hogy a kombinált terápia jól alkalmazható akut coronaria betegségben viszont a MATCH vizsgálat alapján a clopidogrel alapkezeléshez adott aszpirin nem javítja a kimenetelt.
Figyelemre méltó, hogy az ún. CARESS vizsgálatban a clopidogrel + aszpirin kombináció szignifikánsan csökkentette a microembolizációkat. Ez a vizsgálat azonban mindössze 100 beteget involvált, a követés rövid ideig tartott, ezért klinikai relevanciája nincs.

Összegezve

Minden stroke-on átesett személy részesüljön vérlemezke-gátló kezelésben. Először választható szer lehet

az aszpirin (hazánkban általában 100 mg)
vagy a kombinált aszpirin + extended release dipyridamol, naponta kétszer.
A clopidogrel is választható első szerként, főleg ha a beteg rizikógazdag. Ha a beteg, korábbi tapasztalatai alapján nem tudja az aszpirint szedni, akkor a clopidogrel legyen az először választható szer. Aggregometerrel végzett kontroll vizsgálatok hasznosak lehetnek, de klinikai értéküket a terápia megválasztásában illetve folytatásában sokan kritizálják.
Ha aszpirin szedés mellett újabb TIA vagy stroke alakul ki, akkor a beteget újból át kell vizsgálni és megpróbálható az aszpirin + dipyridamol kombináció, ha addig a beteg nem szedte, de a beteg átállítható clopidogrelre is.
Ha sem az aszpirint, sem a clopidogrelt nem tudja a beteg szedni, akkor legalább dipyridamolt kapjon (2 x 200 mg). (1.ábra)

1. ábra Thrombocytaaggregáció-gátló kezelés stratégiája

3. Antikoagulánsok

Nincs bizonyíték a rutinszerű antikoaguláns kezelés jótékony hatására akut stroke-ban.

Noha a heparin csökkenti az ischemiás stroke visszatérésének gyakoriságát rövid távon, a jótékony hatást kiegyenlíti a hemorrhagias stroke növekedése. Elsősorban heparint vagy kumarinszármazékot használunk, a thrombin-inhibítorok kísérleti stádiumban vannak. A nem frakcionált heparin kötődik az antithrombin III-mal és felgyorsítja a thrombinra gyakorolt neutralizáló hatást és inaktiválja az alvadási faktorokat. A Syncumar K-vitamin antagonista befolyással van a K-vitamin függő II-VII-IX-X-es alvadási faktorokra.

Hosszútávú antikoagulálás akkor jön szóba (feltéve, hogy a beteg együttműködése megfelelő, ellenőrzésre jár, nem epilepsziás stb.), ha egyértelmű kardiális emboliaforrás igazolható. Ilyen komorbiditás a pitvarfibrilláció.

5. Pitvarfibrilláció

A pitvarfibrillációban a stroke évi aránya kb. 5%. Ha a beteg idős, magasvérnyomásos, diabeteses, balkamra diszfunkciója, megelőző stroke-ja volt, akkor ez a rizikó tovább nő. A hosszútávú per os antikoaguláns kezelés (INR>2), nemcsak a stroke rizikóját csökkenti, hanem annak súlyosságát és a halálozás veszélyét is. Az aszpirin szintén hatékony ebben a csoportban, de kevésbé hatásos, mint az antikoaguláns. Azt, hogy primer prevencióban melyik kezelési formát kell választani, a 2. ábrán mutatjuk be.

2. ábra Primer vascularis prevenció: ajánlás a pitvarfibrilláció kezelésére

A stroke-ot szenvedett pitvarfibrilláló betegek (szekunder prevenció) részesüljenek hosszútávú antikoaguláns kezelésben (INR 2-3), hogy csökkentsük a visszatérő stroke veszélyét.

6. Egyéb cardialis eredetű stroke

Mechanikus műbillentyűben szenvedő betegek a thromboemboliás stroke magas rizikójában élnek és antikoagulálásra van szükségük.
Ha embolizáció alakul ki annak ellenére, hogy az INR 2-3 között van, akkor 80-100 mg aszpirin is adható még az antikoagulans kezeléshez. Olyan betegek, akik természetes anyagból készült műbillentyűvel rendelkeznek, csak az első 3 hónapban igényelnek antikoaguláns kezelést, ezt követően az aszpirin elegendő.
A bal kamrai thrombus előfordulhat olyan betegekben (akár 28%-ban), akik akut anterior területi szívinfarktusban szenvedtek, és főleg olyanokban, akiknek csúcsi hipokinézisük is van. A bekövetkező emboliás esemény magas rizikója csökkenthető antikoaguláns kezeléssel, és ezért anterior típusú szívinfarktus után 1-3 hónapig antikoaguláns javasolt, különösen, ha súlyos balkamra diszfunkció vagy megelőző embolizáció volt.
Ha az aorta atheroma 4 mm-nél vastagabb, 3-9 x nő a stroke rizikója. Különösen akkor, ha az atheroma mobilis és nem meszes. Megfigyelések szerint az antikoaguláns kezelés jobb, mint a thrombocyta aggregáció-gátlás az emboliás esemény és a halálozás megelőzésére olyan atheromában, mely vastagabb mint 4 mm és mobilis.
A nyitott foramen ovale megnöveli a paradox embolizáció lehetőségét jobb-bal shunt révén. A populáció közel negyedében megfigyelhető nyitott foramen ovale.
A másodlagos stroke prevencióban az antikoaguláns kezelés hatékonyabb, mint a vérlemezke-gátlás, ha nyitott foramen ovale igazolt. A percutan foramen ovale zárás sikeresen megelőzi az új neurológiai eseményeket, ezenkívül biztonságos és minimálisan invazív. Továbbra is nyitott a kérdés azonban, vajon az agresszív antikoaguláns vagy a sebészi kezelés az optimális nyitott foramen ovale-ban.

7. Nem cardioemboliás eredetű rekurrens stroke

Noha logikus, de nem igazolták a rutinszerű antikoaguláns kezelés hatékonyságát olyan betegekben, akik rekurrens stroke-ban szenvedtek, de nincs azonosítható cardialis emboliaforrásuk.

· A Syncumar kezelést (INR 1,4-1,8) aszpirinnel összehasonlító vizsgálat nem talált különbséget a rekurrens stroke gyakoriságát illetően. Az antikoaguláns kezelés (INR 3-4,5) megnöveli a vérzés valószínűségét azokhoz képest, akik csak aszpirint szedtek.

· Az antiphospholipid antitest szintén független stroke rizikófaktor, mely közel 10%-os gyakorisággal fordul elő stroke betegekben, szemben a kontrollok kb. 4%-os gyakoriságával, de az aszpirin elegendő profilaxis primer prevencióban olyanokban, akiknek nem volt megelőző thromboticus eseményük. Az antikoaguláns kezelés nagymértékben csökkenti mind a vénás, mind az arteriás rekurrens események rizikóját, ha aszpirinnel hasonlítjuk össze.

Összegezve: a heparint rutinszerűen ne adjuk akut stroke-ban (De 100-300 mg aszpirin adható, CT nélkül is!).

Primer vascularis prevencióban a per os antikoagulálás szóbajön olyan betegekben, akiknek a pitvarfibrilláció mellett egyéb rizikófaktoruk is van és jó a compliance.

Szekunder stroke prevenció során akkor gondoljunk antikoaguláns kezelésre, ha egyértelmű emboliaforrást tudunk igazolni.
A per os antikoagulálás javasolt műbillentyűsökben és nemrég lezajlott akut myocardialis infarktusban (<3 hónap), ha thrombus, illetve hypokinesis van a szívcsúcsnál. Szintén szóba jön másodlagos megelőzésben antiphospholipid antitest jelenlétében.
Antikoagulalás szintén felmerül PFO esetében, ha egyéb okot nem találunk.

8. Hypertonia kezelés

Számos vizsgálat megerősítette, hogy igen szoros összefüggés van a vérnyomás és a stroke között. Minden 7,5 Hgmm diastoles vérnyomás-növekedés megduplázza a stroke veszélyét, míg az izolált systolés hypertonia még nagyobb rizikót jelent, különösen középkorú férfiakban, akiknek a stroke rizikója majdnem 5 x.

A legnagyobb primer prevenciós vizsgálatok metaanalízise (húgyhajtók és béta-blokkolók) azt igazolták közel 50 000 beteg adatai alapján, hogy kb. 40%-os relatív stroke rizikócsökkenés észlelhető a primer prevenció során, ha a diastolés vérnyomás 5-6 Hgmm-t csökken 5 év alatt.
A célvérnyomás legyen kevesebb mint 140/90 Hgmm. Még alacsonyabbra törekszünk (130/85), ha a betegnek megelőző cerebrovascularis eseménye volt, diabetesben vagy egyéb vascularis betegségben szenved.
Vitatott, hogy melyik az optimális antihipertenzív kezelés. Thiazid típusú diureticumok, ACE gátlók, angiotensin-receptor-blokkolókat és béta-blokkolókat mind tanulmányoztak. (3. ábra)
Noha mind a thiazid típusú vérnyomáscsökkentők, mind az ACE-gátlók széles körben elterjedtek mint elsővonalbeli kezelési módok, lényeges különbség nincs közöttük. Egyes tanulmányok a thiazidokat, mások az ACE gátlókat favorizálják. A fő cél a normális vérnyomás elérése.
A LIFE vizsgálat az angiotensin receptor blokkoló hatékonyságát igazolja primer stroke prevencióban 25%-os stroke csökkenést érve el a losartan csoportban atenolollal összehasonlítva. A bal kamra hyperthophiás betegek alcsoportjában, akik izolált systolés hypertoniában szenvedtek, még impresszionálóbb, 40%-os volt a stroke csökkenés.

Összegezve:

Noha mind a thiazidok, mind az ACE gátlók hatását igazolták, nincs teljes konszenzus az először választandó szerek vonatkozásában.
Legtöbbször két vagy több antihipertenzív szert kell kombinálni azért, hogy a vérnyomást normalizálni sikerüljön.
A thiazidok, ACE gátlók vagy ezek kombinációja elfogadható először választandó kezelési módnak, a további kezelés függ a klinikai körülményektől.
Akik nem tudják szedni az ACE gátlókat, azokat angiotensin receptor blokkolókkal kezeljük, különösen, ha diabetes vagy bal kamra hypertrophia van jelen.
A béta blokkolók jönnek szóba diabetes esetén, koronária betegségben vagy kongesztív szívelégtelenség esetén.

9. Lipidcsökkentők

Ismert, hogy a LDL fontos szerepet játszik az atheroscleroticus eredetű plaque képződésében és az endothelialis gyulladásos folyamatokban. Noha a hyperlipidaemia kezelés célja, hogy a plaque formációban szerepet játszó szubsztrátok mennyiségét csökkentsük, kiderült, hogy a statinok gyulladásellenes és endothelium védő hatással is rendelkeznek, mely független a lipidcsökkentő hatástól (pl. a statinok csökkentik a C-reaktív protein szintjét).

A coronaria betegségtől eltérően kevés bizonyíték támogatja az emelkedett cholesterin szint és a cerebrovascularis események közti összefüggést. Prospektív vizsgálatok, (450 000 személy) nem igazoltak összefüggést, kivéve azokat, akik 45 évnél fiatalabbak voltak. Lehetséges, hogy ennek az a magyarázata, hogy az ischemiás stroke-kal való pozitív korrelációt kiegyenlíti az intracranialis vérzéssel kapcsolatban talált fordított arányosság. A metaanalízisek szerint a statinok adása csökkenti a stroke rizikóját, de ez nem mindegyik statin-fajta esetében volt igaz.

Olyan betegekben, akik korábban coronaria betegségben szenvedtek, mind a simvastatin mind a pravastatin kedvező stroke prevenciós hatását igazolták, anélkül, hogy a vérzéses stroke veszélye növekedne.
A fibrát és a statin kezelés kombinációjának biztonságossága és hatékonyság azonban nem tisztázott.
Nem-statinokkal kapcsolatban is készült metaanalízis, amely azt igazolta, hogy az összkoleszterin 6 mmol/l alá való csökkentése fibrátokkal, niacinnal vagy diétával szintén csökkenti a stroke-ot.

Összegezve

Minden beteg, akinek megelőző TIA-ja, ischemiás stroke-ja volt vagy magas rizikóval rendelkezik, kapjon statint függetlenül a serum cholesterin szintjétől. A fibrátok szintén csökkentik a stroke rizikóját, azonban a fibrát és a statin kombináció biztonságossága és hatékonysága nem teljesen tisztázott.

10. Carotis endarterectomia

Noha a nemzetközi ajánlásokban még nem szerepelhetett, a közelmúltban megjelent, 3100, tünetmentes carotis stenosis beteg adatainak feldolgozásakor kiderült (Lancet 2004), hogy olyan hetvenöt évesnél fiatalabb betegekben, akiknek az ultrahang vizsgálat 70%-os, vagy annál súlyosabb tünetmentes carotis szűkületet jelzett, a gyorsan elvégzett CEA az ötéves stroke rizikót 12%-ról 6%-ra csökkentette.

Carotis rekonstrukció érműtét javasolt szimptómás betegeknél 70 - 99% stenosis esetén, stroke után, ha nincs súlyos neurológiai maradványtünet. A fenti javaslat csak olyan intézményekre vonatkozik, ahol a perioperativ szövődmények (minden stroke és halál) aránya < 6% .

Ha súlyos stenosis van (súlyosabb, mint 70%), akkor 8 beteget kell kezelni, hogy 2 év alatt megelőzzünk 1 stroke-ot és 20 beteget kell megoperálni, ha a szűkület mérsékelt (50-69%).
Egyes olyan betegeknél is javasolható carotis endarterectomia, akiknek a stenosisa 50 - 69% közötti és nincs súlyos neurológiai károsodásuk. Ez is csak olyan intézményekre igaz, ahol a perioperativ szövődmények aránya < 6%.
Carotis rekonstrukciós érműtét nem javasolt, ha a stenosis < 50%.
A jelenlegi álláspont szerint, ha a carotis stenosis nem-konzervatív kezelése egyáltalán felmerül, elsősorban az endarterectomia a választandó.
A gyakorlatban úgy is fogalmazható, ha jelentős komorbiditás nincs, akkor CEA, ha van, általában CAS választandó.
Ha tünetes stenosis esetében az interna stenosisa 70%-os vagy súlyosabb, akkor a legtöbb beteg megoperálandó és néhány, akinek stenosisa 50-69% közötti. Tünetmentes betegségben, elsősorban az agresszív rizikócsökkentés kerüljön előtérbe és szorosan kövessük a beteget.

Összefoglalás

Evidenciákon nyugszik tehát, hogy a

Vérlemezke-gátlás vagy indokolt esetben az antikoagulálás,
a magasvérnyomás kezelése,
a hyperlipidemia kontrollja csökkenti az újabb stroke veszélyét.

Tünetes és súlyos (70-90%) carotis stenosisban a carotis endarterectomia/stent a stroke-prevenció választandó módszere.
A gyógyszeres kezelésen túl a rizikófaktorok befolyásolása, a dohányzás elhagyása és az elhízás csökkentése a stroke prevenció lényeges összetevői. Csupán a rendszeres testedzés és gyakorlás legalább 50%-kal csökkenti a stroke rizikót.

Irodalomjegyzék:

Adams HP, del Zoppo GJ and von Kummer R: Management of stroke ed. Professional Communications, 2002.
Albers GW. Et al. Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Thrapy Antithrombotic and Throbolytic Therapy for Ischemic Stroke American College of Chest Physicians. 2004;126:483S-512S http://www.chestjournal.org/cgi/content/full/126/3-suppl/483S
Gubitz G, Sandercock P, Counsell C: Anticoagulants for acute ischaemic stroke (Cochrane Review) http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/ab000024.htm
European Stroke Initiative recommendations for stroke management-update 2003. http://www.eusi-stroke.com/l3_pdf/EUSI2003_Cerebrovasc_Dis.pdf
Magyar Stroke Társaság. A cerebrovascularis betegségek megelőzése, diagnosztikája, akut ellátása és korai rehabilitációja. Tényekre támaszkodó ajánlások. Agyérbetegségek 2002;8:2-18
Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet. A cerebrovascularis betegségek megelőzése, diagnosztikája, akut ellátása és korai rehabilitációja. Egészségügyi Közlöny 2003;53(3):544-555.