A tartós alvadásgátló kezelés (TAK) terjedésének tendenciája nyilvánvaló; évről évre egyre több beteg részesül folyamatos antikoaguláns terápiában nálunk is, külföldön is. E jelenség főleg azzal magyarázható, hogy a TAK indikációja egyre bővül. Mind több betegség kapcsán nyert egyértelmű bizonyítást, hogy az antikoaguláció igen hatásosan befolyásolja azok kimenetelét, csökkentve a thromboemboliákkal kapcsolatos morbiditást és mortalitást. Noha a legkülönbözőbb szakmák találkoznak a TAK gyakorlati problémáival, oroszlánrészükkel mégis a háziorvosoknak kell megbirkózniuk. Ezért gondoltuk e téma összefoglalását időszerűnek e lap hasábjain, mivel az elmúlt évek új kérdéseket vetettek fel, melyek megválaszolásához nyújthat segítséget e közlemény. Aktualitását a warfarin hazai elérhetővé válása is alátámasztja¹.

Alapelv, hogy a TAK célja a thromboemboliák megelőzése, alkalmazására tehát olyan

betegségekben (állapotokban) kerül sor, melyekben ezek kialakulásának nagy a veszélye.

Az életkor kitolódásával egyre több idős betegnél lép fel pitvarfibrilláció, ami a stroke kialakulásának egyik fő oka. A kontrakció hiányában a bal pitvarban alvadék képződik, amely a bal kamrába jutva az artériás keringésbe vándorol. Ennek aztán gyakran az agyi verőerek elzáródása a következménye, az ischaemiás stroke különböző súlyosságú tüneteivel. Olykor a kisebb embolusok nem is járnak drámai tünetekkel, de sorozatos ismétlődésük a beteg fokozatos dementálódására vezethet². A TAK az események láncolatát megelőzheti, ezért azoknál a fibrilláló betegeknél, akiknél különösen nagy az embolizáció veszélye, az antikoaguláns terápia beállítása mindenképpen indokolt^3,4.

Szívbillentyű beültetése után, főleg a mechanikus mübillentyűk esetén a TAK fenntartása vitális fontosságú, ezeknél a betegeknél olyan nagy az embolizáció veszélye, hogy az antikoaguláció felfüggesztése még 1-2 napra sem megengedett.

A balszívfél-elégtelenségben tapasztalt trombózis-hajlam régóta ismert tény, az akut myocardialis infarctus után fenntartott TAK kedvező hatása is részben ezen alapszik^5,6.

Újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy az enyhe, klinikai tüneteket még nem is okozó csökkent balkamrai funkció fokozott alvadékonysággal jár, aminek embolizáció lehet a következménye⁷. Jelenleg nagy multicentrikus klinikai vizsgálatok folynak annak megítélésére, hogy az ischaemiás stroke megelőzésében milyen szerepe lehet a TAK-nak a subklinikus balszivfél-elégtelenség kapcsán. A stroke gyakoriságának ismeretében e kérdés jelentősége szinte felbecsülhetetlenül nagy.

Az akut mélyvénás trombózis lezajlása után régebben elegendőnek tartották a 3-6 hónapon át folytatott antikoaguláns terápiát. Ma már azonban egyre több a bizonyíték arra nézve, hogy azokban az esetekben, melyekben a trombózis kiváltásában tartós hajlamosító tényezők is szerepet játszanak, sokkal tovább, akár az egész életen át (lifelong) fenn kell tartani a TAK-t. Ha tudjuk, hogy örökletes, genetikai defektus (pl. antithrombin-képzési zavar) áll az ismétlődő thromboemboliák hátterében, vagy malignus megbetegedés, antifoszfolipid szindróma megnyilvánulását képezi a tromboembóliás epizód, az antikoaguláns kezelésnek fenntartása mindenképpen ajánlatos. Az esetek többségében azonban ilyen nyilvánvaló rizikó-tényezőket nem tudunk kimutatni, „idiopathiasnak” tartjuk a trombózist. Mára kiderült, hogy ezeknél a betegeknél különböző, önmagukban csak csekély jelentőségű genetikai és külső tényezők egyidejű fennállása és együtthatása váltja ki az alvadékképződést. Egy újabb trombózis esélyét nemcsak a kiváltó tényezők további fennállása, hanem az a tény is segíti, hogy egy korábban lezajlott mélyvéna trombózis önmagában is 6-8-szorosára növeli egy újabb vérrög kialakulásának a veszélyét. Ezt a kialakult véna-billentyű elégtelensége és károsodása, a következményes pangás magyarázza. Így nem meglepő, hogy az utóbbi években lezárult nagy, multicentrikus klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az „idiopathiás” mélyvéna trombózisok esetében a TAK-nak lehetőleg tovább kell tartani 6 hónapnál^8,9,10. Ezzel a trombózis kiújulásának a valószínűsége az évi 1% alá csökkenthető. A pulmonalis hypertonia esetek jelentős része is az embolizáció ismétlődésére vezethető vissza, és ennek megelőzésére is csak a TAK nyújt reális esélyt¹¹.

Számos kísérletes és klinikai megfigyelés utal arra, hogy a malignus megbetegedések progresszióját, egyes tumorok metastasis-képződésének kialakulását lassíthatja a TAK¹². Ennek klinikai értékelése még nem lezárt kérdés, csakúgy, mint a TAK hatása az atherosclerosis előrehaladásának gátlásában¹³.

2. A TAK gyógyszerei és adagolásuk

Bár távol állnak az ideális antikoagulánstól elvárt kívánalmaktól, jelenleg a kumarin

vegyületek képezik a TAK bázis-gyógyszereit. A Syncumar (acenocoumarol) és a Marfarin (warfarin) elsősorban az oralis alkalmazhatóság és az alacsony áruk miatt részesülnek előnyben a sok más szempontból kedvezőbb, de csak parenterálisan adható és jóval drágább kis molekulasúlyú (LMW) heparinokkal szemben.

A kumarinok az antikoaguláns aktivításukat a K-vitamin hatásának gátlása révén

fejti ki, ennek következtében akadályozott azon véralvadási faktorok (pl. a prothrombin) képzése, melyek K-vitamin dependensek. Fontos körülmény, hogy a kumarin adagjától függ a létrejövő alvadásgátlás mértéke: ez lehetővé teszi, hogy a betegnél szabályozható módon úgy csökkentsük a vér alvadékonyságát, ami már véd az intravasalis vérrög kialakulásától, de még nem okoz jelentős vérzékenységet. Az antikoagulációnak a kumarin dózisától való függése azonban egyénenként változó, ezért individuálisan kell a kívánt adagot meghatározni. A jelenleg általánosan használt és elfogadott kifejezési mód szerint akkor tekinthetjük optimálisnak az alvadásgátlást, ha az INR (International Normalized Ratio) értéke 2,0 és 3,0 közti. Ha az INR 2,0-nél kisebb, elégtelen az alvadásgátlás, ha pedig 3,0 fölé emelkedik, növekszik a vérzésveszély. Ezért törekedni kell arra, hogy a TAK során lehetőleg minél több legyen azoknak a napoknak a száma, amelyekben a beteg INR értéke 2,0 és 3,0 közt van. A warfarin elhúzódó hatása miatt ez könnyebben érhető el, mint az acenocoumarinnal, a gyógyszer bevételének véletlen elfelejtése vagy nagyobb diéta-hibák nem okoznak olyan hirtelen változást az alvadásgátlásban a Marfarinra beállított betegeknél. Klinikai vizsgálatok egyértelműen bizonyították az INR stabilitásának a jelentőségét: az ingadozó INR értékek mellett gyakoribb a stroke a pitvarfibrilláció során¹⁴.

Bár általában a 2,0 és 3,0 közti INR érték ajánlott a TAK kapcsán, bizonyos körülmények közt ettől eltérés lehetséges. A szívbillentyűk esetében a régebbi, mechanikus műbillentyűk alkalmazása során erélyesebb antikoagulálást tartanak szükségesnek , az INR értékét lehetőleg 2,5 és 3,5 közt kell tartani. Ezzel szemben a mélyvéna trombózis lezajlása után 6-12 hónappal csökken a trombózis kiújulásának a veszélye, ezért egyesek elfogadhatónak tartják az 1,5 és 2,0 közti INR értékeket is. Ezt az alacsonyabb INR érték-tartományt célozzuk meg akkor is, ha fokozott a vérzésveszély, pl. ha diabeteses retinopathia is fennáll, de az antikoaguláció vitális fontosságú. Ez azonban csak kényszerű kompromisszum, mert az INR 2,0 alá történő csökkenése a stroke gyakoribbá válásával jár¹⁵.

A közlemény gyakorlati célkitűzése miatt fontosnak tartom megemlíteni az eredmények INR-ben történő kifejezésének az árnyoldalát is. Nem vitatható, hogy az INR bevezetése óriási lépés volt az egyes laboratóriumokban végzett mérések összehasonlíthatósága érdekében, e nélkül nem is tudnánk a TAK klinikai értékét objektív módon felmérni. Azonban ezzel nagy árat fizettünk azzal, hogy a betegek túlnyomó többsége számára elveszett a megértés élménye. A százalékos kifejezésnél könnyebben megértették, hogy ha pl. 10% alá esik a prothrombin, csökkenteni kell a gyógyszeradagot, de ha 50 % fölé emelkedik, akkor meg növelni kell azt. A ráta logaritmusos kifejezése és korrekciója egy specifikus standarddal már nem teszi lehetővé a közvetlen rálátást arra, hogy mi is történik a gyógyszerszedés kapcsán. Ezért mi a magunk gyakorlatában az INR-ben kifejezett eredmény mellett zárójelben még megadjuk a %-os értéket is.

Mivel a Syncumart már évtizedek óta kiterjedten alkalmazzuk Magyarországon, használatát számos közlemény és szakmai ajánlás részletesen ismerteti, ezért a továbbiakban a nálunk még újnak számító warfarinról szólunk bővebben. A warfarin hazai bevezetésére régóta várunk, hiszen a nyugati országokban főleg ezt a kumarin-vegyületet használják a TAK során. A legtöbb klinikai tapasztalatot is a warfarinnal nyerték, a gyógyszer-interakciós vizsgálatok zömét is ezzel végezték. Az így nyert adatokat aztán hallgatólagosan az acenocoumarinra is vonatkoztatták, holott az eltérő farmakokinetika miatt ennek a jogossága megkérdőjelezhető. Ugyanis a warfarin és az acenocoumarin nemcsak az alvadásgátló hatásuk kialakulásának és eliminációjának a sebességében különböznek egymástól, hanem az őket összetevő enantiomerek metabolizmusában is¹⁶. Márpedig a különböző gyógyszereknek a hatása ezekre eltérő.

A warfarin esetében is igaz, hogy a TAK során egyénileg változó a napi dózis, általában 4-5 mg a megfelelő adag, de ettől jelentős eltérések lehetségesek. Számos tényező befolyásolja a kívánt antikoagulációt biztosító adagot; a betegek neme, kora, a táplálkozás, felszívódási viszonyok, kísérőbetegségek stb. mellett genetikai tényezők is szerepet kapnak. A K-vitamin redukcióját biztosító enzim (VKORC1) egy variánsa (Va166Met) esetében 25 mg feletti volt a napi warfarin adag, mellyel a kívánt INR értéket biztosítani lehetett¹⁷. Általában napi 5 mg-mal kezdjük a beállítást, majd a következő napokon mért INR értéktől tesszük függővé a további dózist (1.1. táblázat)¹⁸.

3. A TAK kontrollja

A kumarin - kezelés az egyéni gyógyszerérzékenység és a változó külső befolyásoló

tényezők (pl. a táplálék K-vitamin tartalma) miatt csak folyamatos ellenőrzés mellett folytatható, ezáltal biztosítható az alvadásgátlás optimális szinten tartása (INR 2,0 – 3,0 közt). Ehhez nyújt segítséget a prothrombin-idő meghatározása, ami többnyire laboratóriumokban történik a kezelést ellenőrző orvos javaslatára. Nálunk is, de külföldön is általában a háziorvos, vagy speciális antikoaguláns-ambulancia felügyeli a TAK-t a körülményektől függően. Mindkét megoldásnak vannak előnyei és hátrányai; a háziorvos jobban ismeri a beteget és az egyéb befolyásoló tényezőket (egyéb gyógyszerek stb.), a speciális kérdésekben viszont a szakambulanciák rendelkeznek nagyobb jártassággal. A lényeg bármely esetben az, hogy a kontroll-vizsgálatok ne jelentsenek különösebb megterhelést a beteg számára, mert az a kumarin-kezelés önkényes abbahagyását eredményezheti. Fontos, hogy ne kelljen várakoznia a vizsgálatokra, az eredményért és a receptért újra bejönnie stb. A kontroll-vizsgálatok gyakoriságát a különböző szakmai ajánlások általában havi egy alkalomra teszik, ettől azonban eltérések lehetnek. A jól beállított, intelligens és kooperáló betegnél elegendő lehet kéthavonta végezni az ellenőrzést, ez azonban az idős, nehezebben együttműködő, vagy „élesre” (INR: 2,5 – 3,5) állított betegnél nem ajánlható. Ha változtatni kell a kumarin adagján, vagy más gyógyszer szedésére (elhagyására) kerül sor, akkor a hetente – kéthetente végzett kontroll is szükséges lehet, amíg el nem érjük az optimális INR tartományt. Az ambuláns vizsgálatok terhét csökkenthetik a különböző, e célra kifejlesztett eszközök, melyekkel a betegek akár maguk is otthonukban meghatározhatják az INR értékét¹⁹. Azonban a TAK kontrollja nem korlátozódik a prothrombin-idő meghatározására; a tapasztalat azt mutatja, hogy a tartós kumarin-kezelésre szoruló betegek gyakran egyéb gyógyszer szedésére is szorulnak, más kísérőbetegségekkel is küszködnek, igy az egész beteg folyamatos nyomon követése szükséges (vérnyomás-ellenőrzés, vércukor, koleszterin stb.).

A TAK kontrolljának kényelmetlenségei miatt ismételten megkísérlik a fix „mini” dózisú (pl. napi 1 mg warfarin) adását azt feltételezve, hogy ezáltal valamelyes terápiás eredmény érhető el anélkül, hogy vérzéses szövődmények lépnének fel és igy elkerülhető a kontroll. E vizsgálatok metaanalízise azonban bebizonyította, hogy ez az út járhatatlan; a kezelés eredménytelen a thromboemboliák megelőzésének vonatkozásában, ugyanakkor a haemorrhagias komplikációk nem válnak ritkábbá^20,21.

4. A warfarin-kezelés módosításának javallatai és mikéntje

Előfordul, hogy különböző beavatkozások (foghúzás, endoscopiás vizsgálat, sebészeti

műtét stb.) kapcsán gondot jelent a TAK: az antikoaguláció miatt fokozódik a vérzésveszély, az alvadásgátló elhagyása azonban a thromboemboliás fenyegetettséget növeli. Alapvető szabály, hogy minden egyes esetben egyénileg kell mérlegeljük, hogy mi jelent nagyobb kockázatot és konkrét veszélyt, a vérzés vagy a trombózis. Ha a beteg trombózis-rizikója igen nagy (pl. mechanikus műbillentyűt ültettek be korábban), még átmenetileg sem hagyhatjuk antikoaguláns védelem nélkül, ha azonban csekély (pl. évekkel korábban lezajlott mélyvéna trombózis) akkor nem jelent különösebb kockázatot az alvadásgátlás ideiglenes felfüggesztése (mérséklése)^22,23. Átlagos fogászati beavatkozások (pl. foghúzás), kisebb sebészeti műtétek kapcsán a szakmai ajánlások nem tartják szükségesnek a TAK felfüggesztését, mert nagyobb vérzések ilyenkor nem lépnek fel. A szájüregi beavatkozásoknál jelentkező enyhe vérzéseket, szivárgásokat megfelelő lokális ellátással és antifibrinolytikus öblögetéssel (Acepramin, Exacyl) uralni lehet. (Az egyik ajánlás: 2 perces öblögetés 6 óránként 500 mg Exacyllal 5-7 napig). Ha azonban nagyobb vérzéstől tartunk, vagy a fogorvos ragaszkodik az alvadásgátlás mérsékléséhez, a tervezett beavatkozás előtti napon ne vegyen be a beteg warfarint, helyette 1-2 mg (!) K-vitamint adunk per os. Fontos azonban, hogy ennél ne adjunk nagyobb adagban K-vitamint, mert ezzel utána akár egy hétig lehetetlenné tesszük a kumarin- kezelés visszaállítását. Mivel a Konakion drazsé 10 mg K-vitamint tartalmaz, helyette az egy Konakion MM pediatric ampullában lévő 0,2 ml oldatot adjuk per os (ez 2 mg K₁-vitaminnak felel meg).

Az endoscopiás beavatkozások is gondot jelenthetnek a TAK kapcsán²⁴. A kis vérzési rizikóval járó oesophago-gastroduodenoscopia, sigmoidoscopia, colonoscopia (biopsiával vagy anélkül), a diagnosztikus endoscopiás retrográd cholangiopancreatographia (ERCP), stent-beültetés az epeutakba (sphincterectomia nélkül!), enteroscopia esetén nem szükséges az alvadásgátló kezelés módosítása, ha az INR értéke nem haladja meg a 2,0-3,0 közti értéket. A nagy vérzési rizikóval járó esetekben (polypectomia, biliaris sphincterotomia, a stricturák ballonos dilatációja, laser ablatio és coagulatio, endosonographiával vezérelt tű-biopszia, varixok kezelése, percutan endoscopiás gastrostomia) a warfarin kezelést 3-5 nappal a beavatkozás előtt leállítjuk, majd annak elvégzése után újra bevezetjük a kumarint. Ha a nagy vérzési veszéllyel járó endoscopiás eljárást olyan betegnél kell elvégezni, akinél a trombózis-veszély nagy (mechanikus mübillentyű, pitvarfibrilláció egyéb rizikó tényezőkkel), a warfarin kezelést 3-5 nappal a beavatkozás előtt elhagyjuk, majd heparint adunk profilaktikus adagokban. Ilyen szituációkban előnyösen alkalmazható a nem-frakcionált heparin, mivel ez esetben az antikoaguláció mértékét az aPTI (aktivált parciális tromboplasztin idő) mérésével ellenőrizni tudjuk, és egy esetleges vérzés fellépésekor protaminnal közömbösíthetjük a heparint (LMW heparin esetében csak részleges a neutralizáció). A heparin-profilaxist addig kell folytatni, míg a beavatkozás után adott warfarinnal újra el nem érjük a megkívánt INR értéket.

Sebészeti műtétek végzésére is szükség lehet a TAK során; ha megtervezhető operációra van szükség, 4-5 nappal előtte abbahagyjuk a warfarin-kezelést és heparin- profilaxisra térünk át. A kritikus időszak áthidalására („bridging therapy”) az LMW heparin- készítmények is alkalmazást nyertek²⁵. Ilyenkor az LMW heparin adagjának megválasztásánál a műtéttel járó vérzés kockázatát is figyelembe veszik. A beavatkozás előtt, a warfarin-kezelés 2 napi szüneteltetése után kezdik el az LMW-heparin profilaxist (tovább szüneteltetve a warfarint). Ha nagy a műtét vérzési rizikója, nem haladja meg a napi adag az 5000 aXa egységet, míg kisebb haemorrhagiás kockázatnál 200 aXa/ttkg a napi megelőző dózis, melyet a betegek a műtét előtti 3 napon át kapják (ezek az adatok a dalteparinra vonatkoznak). A műtét napján nem kap heparint a beteg, majd az előzőleg adott dózisokkal folytatjuk az LMW heparin adását. A warfarin adását már a műtét után (este) elkezdjük, a továbbiakban pedig a korábban beállított dózisokat kapja a beteg. Amikor elérjük a kívánt INR értéket, elhagyjuk az LMW heparint.

Az áthidalást természetesen nem-frakcionált heparinnal is végezhetjük a sebészeti műtétek kapcsán, az aPTI ellenőrzése mellett. Különösen azokban az esetekben ajánlható a Na- illetve Ca-heparinnal történő thromboprophylaxis, ha nagy a vérzés veszélye, a beteg túlsúlyos, veseelégtelenség áll fenn, vagy egyéb, a haemostasist befolyásoló szer (pl. aspirin, nem-steroid gyulladásgátló stb.) szedése is szükséges. Igy egyrészt az antikoaguláció jobban szabályozható, másrészt vérzés esetén protaminnal azonnal közbeavatkozhatunk.

A warfarin adagjának módosítását teszi szükségessé az esetleges túladagolás. Ha az INR értéke a kontroll-vizsgálat során meghaladja a 4,0-et, de még 9,0 alatti és nincsen vérzékenységre utaló klinikai tünet, elegendő kihagyni a warfarint és a következő napokban fokozatosan a terápiás tartományba süllyed az INR. Ezután csökkentett adagban folytatjuk a TAK-t. Ha az INR értéke meghaladja a 9,0-t, rendszerint már megjelennek a bőrön a „véraláfutások”, a fogmosó-víz, esetleg a vizelet is vörösen elszíneződik, ilyenkor a warfarin azonnali abbahagyása mellett 3,0–5,0 mg K₁-vitamint adunk (fél tabletta Konakion). Ha manifest vérzés lép fel, 10 mg K₁-vitamint adunk lassan infúzióban, amit lehetőleg prothrombin-koncentrátum adásával (ennek hiányában plasma-infuzióval) egészítünk ki.

5. A diéta jelentősége

Mivel az oralis antikoagulánsok a K-vitamin gátlása révén hatnak, igy természetes, hogy a

táplálék K₁-vitamin tartalma befolyásolja az alvadásgátlás mértékét a TAK kapcsán²⁶. A nálunk szokásos ételek fogyasztása kapcsán 70-250 µg K₁-vitamin jut a szervezetünkbe, főleg a növényi eredetű táplálékokból. Elsősorban a leveles zöldségek (spenót, saláta, káposzta, broccoli) tartalmaznak nagyobb mennyiségben K₁-vitamint (10 deka spenót 320 µm-ot). A gyümölcsök, borsó, burgonya, rizs, sárgarépa, paradicsom jóval kevesebbet (10 deka burgonya 1,0 µg-ot). Az alma hámozás után szinte semmi K₁-vitamint sem tartalmaz, ami a fogyókúrás, TAK-en lévő betegek figyelmébe ajánlható!

A gyakorlatban elegendő, ha felhívjuk a normálisan táplálkozó (tehát nem vegetáriánus, vegan stb.) beteg figyelmét arra, hogy egyszerre lehetőleg ne fogyasszon nagy mennyiségben leveles zöldséget tartalmazó ételt, a túlzott tiltás nemcsak értelmetlen, de káros is. Értelmetlen, mert a bélbaktériumok által termelt K₂-vitamin mellett egyéb tényezők is befolyásolják a K-vitamin bevitelt, például a táplálék zsírtartalma és annak felszívódása. Mivel a K-vitamin zsiroldékony, felszívódási zavar esetén normális táplálkozás mellett is kialakulhat a K-vitamin hiánya, nő a warfarin érzékenység. Egy évek óta jól beállított, thrombophiliás nőbetegünk obesitása miatt erélyes fogyókúrába kezdett; csak zöldségféléket, salátát, gyümölcsöt evett és teljesen zsírmentes diétát tartott. Változatlan Syncumar adagok mellett vérzékenységi tünetek léptek fel, és a bőséges zöldségfogyasztás ellenére éppenséggel csökkenteni kellett az antikoaguláns adagját. Káros is a K-vitamin tartalmú ételek túlzott kerülése, mivel a K-vitamin nemcsak a véralvadási fehérjék képzéséhez szükséges, hanem más, a csontképzésben, a sejtek proloferációjában, az apoptosisban is szerepet játszanak olyan proteinek, melyek K-vitamin dependensek. A klinikai gyakorlat azonban egyenlőre csak az osteocalcin képződésének zavarát igazolta a warfarin-kezelés kapcsán, amelynek a magzati csontfejlődés során van bizonyítottan jelentősége. Ezért kontraindikált a kumarin-terápia terhesség alatt. Ezzel szemben nem tekinthető bizonyítottnak a warfarin osteoporosist okozó hatása²⁷. A K-vitamin tartalom fontosságának túlzott hangsúlyozása az étkezés kapcsán azért is káros lehet, mert ez elriaszthatja a betegeket a TAK folytatásától.

A kismértékű alkoholfogyasztás (napi 1 üveg sör, < ˝ liter bor) érdemben nem befolyásolja az alvadásgátló kezelést, csak a tömény szesz fogyasztása kerülendő, különösen akkor, ha a betegnél májkárosodás is fennáll.

6. Gyógyszer-kölcsönhatások

A kumarinok antikoaguláns hatását számos gyógyszer befolyásolja: többnyire fokozzák az

alvadásgátlást, ritkábban csökkentik. A kölcsönhatás abban is megnyilvánulhat, hogy az illető gyógyszer hatását erősítik vagy gyengítik a kumarinok. Az interakció mértéke azonban individuális, van akiknél kifejezett, másoknál alig észlelhető. Mivel az interakciók mechanizmusa igen sokféle, olykor nem is tisztázott, ezért a gyakorlat szempontjából csak a legfontosabb összefüggéseket és szabályokat érdemes megjegyezni.

a./ az első és legfontosabb szabály, hogy gondoljunk az interakció lehetőségére és ne csak akkor, ha új gyógyszert adunk a TAK során, hanem akkor is, ha elhagyjuk. Célszerű a gyógyszerleírások erre utaló figyelmeztetéseit is elolvasni. A változtatásokkor gyakrabban ellenőrizzük a prothrombin-időt, mert ezzel megelőzhetjük a klinikailag is jelentős vérzéseket, ha időben módosítjuk a gyógyszer adagját. A TAK során fellépő haemorrhagiás szövődményekért leggyakrabban a gyógyszer-interakciók a felelősek!

b./ A leggyakrabban a kumarinok és a gyulladásgátlók (aspirin, non-steroid gyulladásgátlók) együtthatása vált ki vérzést, aminek számos oka lehet. A vérlemezkékre kifejtett gátló hatás, a metabolizmus befolyásolása szerepelnek leggyakoribb mechanizmusként. Még a legártalmatlanabbnak tartott paracetamol (acetaminophen) is nagy adagban fokozza a warfarin alvadásgátló hatását főleg az időseknél, májbetegeknél²⁸.

c./ A széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása során is indokolt az óvatosság a TAK során, tegyük gyakoribbá a kontrollokat. A 2. és 3. generációs cephalosporinokon kívül a metronidazol, fluconazol is az interakciót mutató gyógyszerek közé tartozik.

d./ A kardiológiában alkalmazott gyógyszerek közül kiemelkedik az amiodaron, amely szinte drámai módon fokozza a warfarin-hatást. Már az amiodaron szedésének elkezdésekor tanácsos a warfarin adagját csökkenteni, annyira törvényszerű ez a potenciáló hatás. Kisebb mértékben, de a statinok is fokozzák a warfarin hatását.

e./ Az epilepsziában alkalmazott gyógyszerek speciális problémát jelentenek a TAK során. A carbamazepin jelentős mértékben csökkenti a warfarin hatását, de ugyanakkor a carbamazepint szedő betegnél a kumarin kezelés indítása görcsrohamot válthat ki. A phenytoin is csökkenti az alvadásgátlást, de ellentétben a carbamazepinnel, a kumarinok fokozzák a phenytoin görcsoldó hatását. A warfarinra beállított betegnél a barbiturátok is szükségessé teszik az alvadásgátló dózisának emelését a kellő szintű antikoaguláció biztosítására. Az újabb antiepileptikumok közül az oxcarbazepin és a levetiracetam nem befolyásolják a warfarin kezelést.

f./ A polivitamin készítmények különösen az idősebb betegek körében népszerűek. Ezek többsége egyáltalán nem tartalmaz K-vitamint, vagy csak olyan kis mennyiségben, melyek töredékét képezik a normális táplálkozás során elfogyasztott K-vitaminnak, ezért nincsen befolyásoló szerepük a TAK-re²⁹. Kivétel azonban a Gerovit, amely a napi szükséglet 10-szeresét tartalmazza, így adása gyakorlatilag lehetetlenné teszi a kumarin-kezelést.

g./ Sokan használják elsősorban a természet-gyógyászok által kedvelt növényi eredetű főzeteket, extraktumokat stb., amelyek közül több (pl. a Ginseng, Ginkgo biloba) a haemostasisra is hatást gyakorol. Egyesek a vérlemezkék működését befolyásolják, másoknak összetettebb a hatásmechanizmusuk. A fő gondot az okozza, hogy a betegek rendszerint nem vallják be a használatukat a kezelőorvosuknak, ezért váratlanul és látszólag megmagyarázhatatlanul vérzések léphetnek fel. Ilyenkor ill. „beállíthatatlan” warfarin-kezelés során ezért érdemes a természetgyógyászati szerek használatára is gondolni, és legalább megkérdezni a beteget erről³⁰.

Az elmondottak alapján látható, hogy a tartós alvadásgátló kezeléssel igen hatékony eszköz áll a rendelkezésünkre a trombóembóliák megelőzésére, az alkalmazása azonban megfelelő szakértelmet, tapasztalatot és körültekintést igényel.

Összefoglalás

A tartós alvadásgátló kezelés (TAK) hatásosságát egyre több betegségben bizonyították (pitvarfibrilláció, szívbillentyű beültetés és mélyvéna trombózis után, balszívfél elégtelenség) ill. valószínűsítették (atherosclerosis és egyes malignus betegségek progressziójának gátlása). Az antikoaguláns hatás szabályozhatósága, az orális alkalmazhatóság és a kedvező árviszonyok miatt a kumarin-vegyületek szinte egyenuralkodók e téren. Közülük a világon a legelterjedtebben a warfarint használják, amit előnyös farmakokinetikai tulajdonságai is magyaráznak. Egyenletes alvadásgátlás biztosítható vele és a legtöbb klinikai tapasztalatot is (hatékonyság, mellékhatások, gyógyszer-interakciók) a warfarinnal szerezték. A TAK sikerét számos szubjektív tényező is befolyásolja, mint pl. a kontroll-vizsgálatok rendszeressége és egyszerűvé tétele, a diéta szerepe (de nem túlhangsúlyozása), a beteg kooperációs készsége stb. Igy az objektív indikációk és ellenjavallatok mellett a kezelőorvosnak számos egyéb szempontot is figyelembe kell vennie a kezelés elkezdése és fenntartása kapcsán. A TAK kontrollja nem merül ki a prothrombin-idő ellenőrzésében, hanem számos más paraméter (pl. vérnyomás, egyéb betegségek és gyógyszerek) követése is szükséges. Az alvadásgátolt betegnél sebészeti műtétre, endoscopiás vizsgálatokra kerülhet sor, ilyenkor az antikoaguláns adagjának módosítása válhat indokolttá. Ennek mikéntje - az eltérő farmakokinetika miatt – a warfarin esetében némileg eltér a Syncumárétól. A warfarin hatását számos gyógyszer befolyásolja, és az interakció kölcsönös is lehet. Egy új gyógyszer szedésének elkezdésekor (vagy egy régóta alkalmazott szer elhagyásakor) tegyük gyakoribbá a kontroll vizsgálatokat. A polivitamin-készítmények és a természetgyógyászatban alkalmazott szerek terjedését a TAK során is figyelembe kell venni.

Irodalomjegyzék:

1. Sas G.: A warfarin hazai bevezetéséről. Gyógyszereink 2003,53:3-8.

2. Barber M, Tait RC, Scott J et al.: Dementia in subjects with atrial fibrillation. Hemostatic function and the role of anticoagulation. J Thromb Haemost 2004,2:1873-1878.

3. Hart RG.: Atrial fibrillation and stroke prevention. N Engl J Med 2003,349: 1015-1016.

4. Page RL.: Newly diagnosed atrial fibrillation. N Eng J Med 2004,251:2408-2416.

5. Loh E, Sutton MSJ, Wun CC et al.: Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. N Eng J Med 1977,336:251-257.

6. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group: Effect of long-term anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction. Lancet 1994,343:499-503.

7. Cugno M, Mari D, Meroni PL et al.: Haemostatic and inflammatory biomarkers in advanced chronic heart failure: role of oral anticoagulants and successful heart transplantation. Br J Haem 2004,126:85-92.

8. Kearon C, Gent M, Hirsh J et al.: A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N engl J Med 1999,340:901-907.

9. Kahn SR, Ginsberg JS.: Relationship between deep venous thrombosis and the postthrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004,164:17-26.

10. Gabriel F, Labios M, Portoles O et al.: Incidence of postthrombotic syndrome and its association with various risk factors in a cohort of Spanish patients after one year of follow-up following acute deep venous thrombosis. Thromb Haemost 2004,92:328-336.

11. Pengo V, Lensing AWA, Prins MH et al.: Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004,350:2257-2264.

12. Schulman S, Lindmarker P.: Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. Duration of anti-coagulation trial. N Engl J Med 2000,342:1953-1958.

13. Prandoni P, Bilova F, Marchiovi A et al.: An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003,348:1435-1441.

14. Nozawa T, Asonoi H, Inoue H et al.: Instability of anticoagulation intensity contributes to occurance of ischaemic stroke in patients with non-rheumatic atrial fibrillation. Jpn Circ J 2001,65:404-408.

15. Hylek EM, Go AS, Chang Y et al.: Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003,349:1019-1026.

16. Spreafico M, Peyvandi F, Pizzotti D et al.: Warfarin and acenocoumarol dose requirements according to CYP2C9 genotyping in North-Italian patients. J Thromb Haemost 2003,1:2252-2253.

17. Harrington DJ, Underwood S, Morse C et al.: Pharmacodynamic resistance to warfarin associated with a Va166Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit I. Thromb Haemost 2005,93:23-26.

18. Shine D, Patel J, Kumar J et al.: A randomized trial of initial warfarin dosing based on simple clinical criteria. Thromb Haemost 2003,89:297-304.

19. Murray ET, Fitzmaurice DA, McMahon D.: Point of care testing for INR monitoring: where are we now? Br J Haemat 2004,127:373-378.

20. Perret-Guillaume C, Wahl DG.: Low-dose warfarin in atrial fibrillation leads to more thromboembolic events without reducing major bleeding when compared to adjusted-dose. Thromb Haemost 2004,91:394-402.

21. Agnelli G.: Long-term low-dose warfarin use is effective in the prevention of recurrent venous thromboembolism:No. J Thromb Haemost 2004,2:1038-1040.

22. Schulman S.: Care of patients receiving long-term anticoagulant therapy. N Eng J Med 2003,349:675-683.

23. Bauer KA.: Annotiation: Low intensity warfarin: is it clinically useful in venous thromboembolism management? Br J Haemat 2004,127:155-158.

24. American Society for Gastrointestinal Endoscopy: Guideline on the management of anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2002,55:775-779.

25. Kovacs M, Kahn S, Solymoss S et al.: Prospective multicenter trial of bridging therapy with dalteparin for patients who require temporary discontinuation of OAC for prosthetic valves or high risk atrial fibrillation. Blood 2002,100(Part 1 of 2 Parts),Abstr.559.

26. Berkner KL, Runge KW.: The physiology of vitamin K-nutritive and vitamin K-dependent protein function. J Thromb Haemost 2004,2:2118-2132.

27. Schulman S.: Unresolved issues in anticoagulant therapy. J Thromb Haemost 2003,1:1464-1470.

28. Hylek EM.: Paracetamol (acetaminophen) and warfarin interaction: unraveling the pivotal role of the vitamin K cycle. Thromb Haemost 2004,92:672-673.

29. Kurnik D, Loebstein R, Rabinovitz H et al.: Over-the-counter vitamin K₁-containing multivitamin supplements disrupt warfarin anticoagulation in vitamin K₁-depleted patients. Thromb Haemost 2004,92:1018-1024.

30. Samuels N.: Herbal remedies and anticoagulant therapy. Thromb Haemost 2005,93:3-7.

Adagolási séma a warfarin-kezelés bevezetésére¹⁸ (módosítva)
Kezelési napok	INR	warfarin-adag (mg)
1	~1,0	5
2	<1,5	3-5
	1,5-1,9	2-5
	2,0-2,5	1-3
	>2,5	0
3	<1,5	5-10
	1,5-1,9	3-5
	2,0-2,5	1-2
	2,5-3,0	0-2
	>3,0	0
4	<1,5	10
	1,5-1,9	5-7
	2,0-3,0	0-5
	>3,0	0
5	<1,5	10
	1,5-1,9	5-7
	2,0-3,0	0-5
	>3,0	0

1. táblázat

Összefoglalás

Irodalomjegyzék:

Adagolási séma a warfarin-kezelés bevezetésére18

Adagolási séma a warfarin-kezelés bevezetésére¹⁸