 Elôzô
cikk |
|
|
A Chlamydia pneumoniae a humán patogén Chlamydia speciesek legújabban felfedezett tagja. Először egy C. trachomatis-szal kapcsolatos vizsgálat során, 1965-ben izolálták gyermekek konjunktivális váladékából, de a szem betegségével való összefüggését kimutatni nem tudták. Később, a sejtkultúrás tenyésztési módszer bevezetése után észlelték a kórokozó morfológiai hasonlóságát, a már jól ismert C. psittaci-val, ennek alapján feltételezték, hogy annak egy variánsáról, légúti kórokozóról lehet szó, ezért kezdték vizsgálni szerepét légúti infekciókban. Egy 1977-ben lezajlott, enyhe pneumónia járványból eltett vérmintákban a mirkroorganizmussal szembeni antitesteket találtak, ez azt sugallta, hogy a járványban ez a „variáns” lehetett a kórokozó. Légúti infekciókban való humán patogén szerepét 1983-ban pharyngitises beteg torokváladékából nyert izolátum erősítette meg. A kórokozó a nevét – TWAR ágens – a konjunktiváról és a garatból nyert két laboratóriumi törzs jelzéséből (TW-183, AR-39) kapta. C. pneumoniae-nak csak 1989-ben nevezték el, amikor a DNS szekvencia analízis, illetve az elektronmikroszkópos kép alapján egyértelművé vált, hogy a Chlamydia genus egy új, különálló tagjáról van szó, mely emberekben légúti infekciókat tud okozni (a humán patogén chlamydia specieszeket az 1. táblázat mutatja).
A chlamydiák, így a C. pneumoniae is, a baktériumok közé tartoznak. Felépítésük leginkább a Gram-negatív baktériumokhoz hasonlít, három rétegű, lipopolysaccharidot is tartalmazó külső membránjuk van, a sejtben DNS, RNS, riboszóma is található, korlátozottan fehérje szintézisre képesek, osztódással szaporodnak. Ami alapvetően megkülönbözteti más baktériumoktól, hogy a sajtfaluk, a más baktériumok szerkezeti stabilitásáért felelős makromolekulát, a peptidoglikánt nem tartalmazza, és hogy ATP, GTP szintetizálására képtelenek, így szaporodásuk obligát módon intracellularis, a befogadó sejt „energia parazitái”. Különleges fejlődési ciklusuk van, melynek folyamán két fő alakjuk figyelhető meg. A kicsi, tömör elementáris test a fertőző, extracellularisan elhelyezkedő forma, rigid sejtfallal, ami a környezeti behatásoktól védi. Az elementaris test energia termelésére képtelen, így nincs anyagcseréje, nem szaporodik, mindezek következtében erre a formára antibiotikum nem tud hatni. Az elementáris test receptor közvetítette endocytosis után a sejt phagosomájában retikuláris testté alakul, ami egy méretében nagyobb, merev fallal nem rendelkező, metabolikusan aktív formája a kórokozónak. A sejt phagosomájában a retikuláris test osztódással szaporodik, mikrokolóniákat hozva létre, melyek a fénymikroszkóppal is látható chlamydia zárványok. A növekedés és osztódás 8-12 ciklusa, a fertőzéstől számított 30-84 óra után, a retikuláris testek reorganizálódnak ismét elementáris testté, melyek a befogadó sejt lízisével vagy exocytosissal kiszabadulnak, és a környező sejtekben újabb infekciós ciklus elindítására képesek1. Az elmúlt évek felismerése, hogy bizonyos, nem teljesen ismert körülmények hatására a retikularis test nem alakul át elementáris testté, hanem a kórokozó úgynevezett perzisztáló fázisba kerül, ebben a formában hosszú ideig élhet a befogadó sejten belül, annak elpusztítása nélkül. A perzisztáló forma elektronmikroszkóppal kimutatható a beteg szövetekben, mint morfológiailag aberráns retikuláris test, átvihető, de nem tenyészthető. Ez az alterált forma a retikuláris testtől eltérő, korlátozott anyagcserét folytat, nem szaporodik, fenotípusában az antibiotikumokkal szemben általában rezisztenciát mutat. Ennek a formának tulajdonítanak szerepet a krónikus betegségek kialakításában2.
Chlamydia pneumoniae okozta akut betegségek A kórokozó megismerése után végzett retrospektív és prospektív szeroepidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a C. pneumoniae infekció világszerte nagyon gyakori. Bár öt éves kor alatti gyermekekben szeropozitivitás ritkán található, öt éves kor után előfordulása gyorsan emelkedik, fiatal felnőtt korra az emberek kb. 50%-ában mutatható ki antitest. Felnőtt korban a szeropozitivitás aránya lassabban, de tovább nő, idős korra eléri a 75%-ot. A klinikai adatok alapján a szerokonverzió az esetek jelentős részében tünetmentesen következik be, leggyakrabban öt éves kor felett, még gyermekkorban. A C. pneumoniae az otthon szerzett légúti infekciókban meghatározó szerepet játszik: gyakori kórokozója az otthon szerzett pneumóniának, az akut bronchitisnek, ritkábban pharyngitisnek, sinusitisnek, otitis media-nak, okozhatja a krónikus bronchitis, COPD akut exacerbációját. A felső légúti infekciók lehetnek önálló, vírus infekcióhoz hasonlóan zajló, legtöbbször spontán gyógyuló kórképek, de gyakran az alsó légúti betegség kísérői. Az infekciók jelentős része tünetmentesen zajlik, az ilyenkor a kórokozót légúti váladékaikban hordozó személyek jelentik a rezervoárt a fertőzés terjesztésében. A betegség lappangási ideje kb. 21 nap, ami jellemzően hosszabb, mint más légúti patogének esetén szokásos. Az infekció általában endémiásan fordul elő, megjelenése évszakhoz nem kötött. Zárt közösségekben azonban – mint szociális, krónikus ápolási otthonokban, kaszárnyákban, iskolákban, családokon belül – előfordul, nem is ritkán, C. pneumoniae okozta légúti infekciók halmozott, járványos előfordulása. A közösségben, a tagjai között újra és újra légúti infekciót okozva a kórokozó hónapokig, évekig perzisztálhat. Igen sok extrapulmonalis tünetben, betegségben teszik felelőssé a C. pneumoniae-t, akár légúti infekcióhoz kapcsolódva, akár attól függetlenül jelentkezik. Elsősorban szerológiai vizsgálatok alapján, sokkal ritkábban a kórokozó kimutatásával látták szerepét már bizonyítva erythema nodosum, hepatitis, Guillain-Barré szindróma, és szorványosan, vagy csak 1-1 esetben meningoradiculitis, endocarditis, encephalitis és számos egyéb tünet/betegség kórokaként. Miután a szerokonverzió jelentős számban tünetmentesen zajlik, még az IgM típusú antitestek is sok hétig pozitívak maradhatnak, egy-egy tünet, betegség hátterében szerológiai eredmények alapján a C. pneumoniae kóroki szerepét feltételezni nagyon kétségbevonható.
PneumóniaA C. pneumoniae okozta kórképek közül a legnagyobb jelentősége a pneumóniának van. Az otthon szerzett, kórházban kezelt pneumóniák etiológiájának vizsgálata során a C. pneumoniae kóroki szerepét 6-10%-ban igazolták. Mivel a betegség az esetek jelentős részében enyhe lefolyású, a betegek nem kerülnek kórházba, a kevés, ambuláns körülmények között végzett megfigyelés ennél magasabb előfordulási arányt mutatott. A C. pneumoniae okozta közepesen súlyos, súlyos, életveszélyes pneumóniák, melyek hospitalizációt, esetleg intenzív osztályos kezelést igényelnek, elsősorban az idősebb, egyéb betegségekben, elsősorban krónikus légúti betegségben is szenvedő betegek között fordulnak elő. Tehát az idős, 65 év feletti korosztályban, alapbetegségben, elsősorban krónikus tüdőbetegségben szenvedő betegeknél, különösen, ha zárt közösségben (pl. idősek otthona) élnek, mindig gondolni kell pneumónia kórokaként a C. pneumoniae-ra, és az empirikus kezelésnek mindig hatékonynak kell lenni evvel a kórokozóval szemben is. A betegség kórokozó-specifikus letalitása 9-13% körül van, a halálozás közvetlen oka gyakran szekunder (nozokomiális) infekció vagy valamilyen súlyos alapbetegség. A mai napig a szakirodalomban megkülönböztetik az ún. „típusos” és „atípusos” pneumóniákat. A megkülönböztetés alapja (Reiman 1938.), hogy az atípusosnak talált klinikai kép mellett a betegekből kórokozó nem volt kimutatható, és az akkor szokásos antibiotikumokra (szulfonamid, később penicillin) a kórkép nem reagált. (A pneumónia típusos és atípusos tüneteit a 2. táblázat mutatja.) Sokan gondolják ma is, hogy az anamnézis, a klinikai kép, a tünetek alapján elkülöníthető a típusos, bakteriális és az atípusos pneumónia. Ezzel szemben az epidemiológiai vizsgálatok egyértelműen mutatják, hogy az empirikus terápia megkezdésekor rendelkezésre álló adatokkal, beleértve a rtg. morfológiát is, nem dönthető el biztonsággal a pneumónia etiológiája3. Gondolkodásunkat, a beteg vizsgálatának menetét, enyhe esetben az antibiotikum-választást (amikor a beteg állapota megengedi, hogy szűkebb spektrumban csak típusos vagy inkább atípusos kórokozók ellen hatékony antibiotikumot alkalmazzunk) ezek a jellemzők jelentősen befolyásolhatják.
A C. pneumoniae az atípusos pneumóniát okozó baktériumok közé tartozik, ennek megfelelően, ahogy a táblázatban is látható, jellemző a fokozatos kezdet mind a láz, mind a tünetek esetén, a kínzó, improduktív köhögés, a szegényes fizikális lelet. Az atípusos pneumóniák között elsősorban a C. pneumoniae-ra utal, ha a beteg családjában 2-3 héttel korábban már valakinél zajlott légúti infekció, a torokfájdalom, vagy egyéb felső légúti tünet megléte, ha a pneumóniát viszonylag alacsony láz kíséri, és ha a megfelelő kezelés ellenére az improduktív köhögés több hétig elhúzódik. A laboratóriumi leletekben enyhe hepatitisre utaló eltérések viszonylag gyakran fordulnak elő.
DiagnózisGyors, megbízható diagnosztikai módszer a C. pneumoniae kimutatására a mindennapi gyakorlatban nem áll rendelkezésre: a sejtkultúrán való tenyésztés időigényes, nehézkes, nem elég érzékeny, a PCR-rel történő kimutatás bár gyors és szenzitív, de nagyon drága. Amennyiben szükséges, az akut infekció igazolására, utólag, a szerológiai vizsgálatok alkalmasak. Ezen vizsgálatok helyes értékeléséhez azonban több szempontot is figyelembe kell venni: 1. Az elfogadott, javasolt szerológiai vizsgálómódszer a mikroimmunofluorescens (MIF) teszt, ami a C. pneumoniae specifikus antitestek kimutatására alkalmas, az egyéb szerológai tesztek, mint pl. a komplement kötési reakció (KKR) nem kellően specifikusak a kórokozóra. 2. A primer infekció (ami lehet tünetmentes is) után IgG típusú antitestek általában, alacsony titerben, hosszú ideig perzisztálnak, de tartós védettség nem alakul ki, ezért az élet során, akár többszörös reinfekció is lehetséges. A primer infekció és a reinfekció során az észlelhető antitestválaszok általában különbözőek. 3. Az akut infekciót igazolja a C. pneumoniae specifikus IgM típusú antitestek megjelenése már 16 vagy annál magasabb titerben, de primer infekció esetén gyakran csak a betegség kezdetétől számított 2-4. héten mutatható ki. Reinfekció esetén az IgM típusú antitest az esetek egy jelentős részében egyáltalán nem jelenik meg. 4. Az IgG típusú antitestek az első találkozás után csak 6-8 héttel jelennek meg, de aztán akár egy életen keresztül is perzisztálhatnak. Reinfekció során viszonylag gyorsan, a betegség kezdetétől számított 1-3. héten a titer jelentősen megemelkedik, akár 512 fölé. A szerológiai vizsgálat eredményének interpretálási javaslatát a 3. táblázat foglalja össze4.
3. táblázat C. pneumoniae szerológiai vizsgálat (MIF) javasolt interpretálása
* 4-8 héttel az első minta után ** egy minta vizsgálata nem javasolt
Mindezek alapján elmondható, hogy az akut betegségek kezelésében a chlamydia szerológiai vizsgálatnak nincsen szerepe, a kezelést mindig empirikusan kell folytatni. A szerológiai vizsgálattól csak a diagnózisunk megerősítését várhatjuk utólag (megfelelően, párban vett vérminta esetén). Erre a mindennapi gyakorlatban nincs lehetőség, és nincs is szükség. A szerológiai tesztek azonban jól használhatóak járványok okának felderítésében, akut, infekciós kórképek epidemiológiájának vizsgálatában.
TerápiaTekintettel a kórokozó sajátos felépítésére (nincs peptidoglikán sejtfal) és életciklusára (anyagcsere, osztódás csak intracellulárisan van), számos, gyakran használt antibiotikum nem hatásos. Azok az antibiotikumok mutatnak aktivitást a C. pneumoniae-val szemben, melyek nem a baktérium sejtfalszintézisét gátolják és intracellulárisan magas koncentrációt érnek el, így a makrolidek, doxycyclin, fluorokinolonok (különösen a légúti kinolonok, a levofloxacin és a moxifloxacin). Klinikai izolátumban szerzett rezisztenciát a fenti antibiotikumokkal szemben még nem írtak le5. A makrolid és doxycyclin adását legalább 10-14 napig kell folytatni, mivel ennél rövidebb terápia során a tünetek perzisztálását, visszatérését figyelték meg. Az új fluorokinolonokkal ennél rövidebb kezelés is elegendőnek látszik, de egyértelmű ajánlás még nem született a terápia időtartamára vonatkozóan. A C. pneumoniae okozta enyhe, elsősorban felső légúti infekciók legtöbbször spontán, antibiotikum kezelés nélkül gyógyulnak.
Chlamydia pneumoniae-val összefüggésbe hozható krónikus betegségek Az elmúlt 10-15 évben számos krónikus íííííbetegséggel kapcsolatban merült fel, hogy patogenezisében gyulladásos folyamat játszik szerepet. Mivel a C. trachomatis okozta akut betegségek után kialakuló, krónikus gyulladással, hegesedéssel jellemezhető kórképek, mint a trachomát követő vakság, vagy a kismedencei infekció következtében kialakuló meddőség, viszonylag régen ismertek, a kutatások előterébe került, az akkor viszonylag frissen felfedezett, új chlamydia species is. Azóta számos betegségben – más kórokozókkal együtt – igazolódni látszik, hogy a kórkép kialakulásában az egyik tényező a C. pneumoniae infekció, perzisztálás lehet.
Aterosclerosis Az elmúlt évek egyértelmű felismerése, hogy az aterosclerosis, ezen belül a coronaria scelrosis gyulladásos folyamat következménye, a plakkok kialakulásáért nem önmagában a lipid lerakódásé a szerep. Epidemiológiai tanulmányokból jól ismertek azok a sokat vizsgált faktorok, melyek a gyulladásos folyamat elindítására képesek, mint a dyslipidaemia, hypertonia, obesitas, diabetes, idős kor, dohányzás stb. Ateroscelrosisban, coronaria betegségben szenvedők egy jelentős részében azonban ezek a rizikófaktorok nem mutathatóak ki. Számos fertőző ágenst, így a herpesvírusok közé tartozó HSV-1-et, a CMV-t, az elmúlt időszakban a Helicobacter pylori-t is meggyanúsítottak, hogy szerepet játszik az aterogenezisben. A kutatások középpontjában azonban a C. pneumoniae (a kezdetekben még TWAR ágens) áll. Bár a C. pneumoniae kóroki szerepét a coronariasclerosisban, az akut myocardiális infarktusban a szeroepidemiológiai vizsgálatok vetették fel (Saikku et al. 1988.), a számos hasonló vizsgálat utólagos értékelése, metaanalysisei azt állapították meg, hogy nincs oki összefüggés a C. pneumoniae specifikus IgG szeropozitivitás és az aterogenezis között. A baktérium kórokozó szerepét a patológiai vizsgálatok és az állatkísérletek támasztották alá, melyek során a scleroticus plakkokból a kórokozó kimutatható volt, illetve igazolódott, hogy a C. pneumoniae indukálja gyulladásos, ateroma szerű elváltozások kialakulását, azok progresszióját. Számos, összesen több mint 12000 beteget érintő klinikai vizsgálatban próbálták felmérni a chlamydia ellenes antibiotikumok adásának hatékonyságát a koronária betegség szekunder prevenciójában. Ezek összegzése egyelőre az, hogy antibiotikum adása nem indokolt, preventív hatása a coronariasclerosis egyik súlyossági stádiumában sem igazolható egyértelműen6.
Asthma bronchiale Az aterosclerosis mellett a leginkább vizsgált kórkép, melyben szerepet tulajdonítanak a C. pneumoniae-nak (a Mycoplasma pneumoniae-val együtt) az asthma bronchiale. Egyrészt: atípusos légúti kórokozók, elsősorban vírusok, de kisebb mértékben C. pneumoniae és Mycoplasma pneumoniae is, akut infekció során rohamot provokálhat ismerten asthma bronchiales betegekben. Másrészt: a C. pneumoniae és a M. pneumoniae is perzisztáló, krónikus infekciót okozva a légutakban felelőssé tehető felnőttek nem atópiás asthmájának elindításában, a tüdőfunkció romlásával a folyamat progressziójában, a betegség instabilitásában. Számos szeroepidemiológiai, patológiai vizsgálat látszik alátámasztani a kórokozók szerepét a felnőttkori asthma kialakulásában, de jelenleg még egyértelmű ok-okozati összefüggés nem mutatható ki7.
A fent részletesebben leírt két betegségen kívül a C. pneumoniae-t számos más betegséggel is összefüggésbe hozzák, pl. késői kezdetű Alzheimer-kór, krónikus arthritis. Minden esetben a C. pneumoniae perzisztáló formájának tulajdonítanak szerepet (sok más tényezővel közösen) a gyulladásos folyamat elindításában, fenntartásában. Ennek mechanizmusa (egyszerűsítve) feltehetően az, hogy a perzisztáló forma folyamatosan termeli a chlamydia „heat shock protein (HSV) 60”-t, ami jelentős mértékben analóg az emberi HSV60-nal, így autoimmun cascade-ot, lokális és szisztémás gyulladásos folyamatot indít be a proimflammaticus cytokinek aktiválásával. Ahogy a 3. táblázat is mutatja, a perzisztáló, krónikus C. pneumoniae infekció szerológiai vizsgálatokkal nem kimutatható, nem igazolható. Krónikus betegségekkel való ok-okozati összefüggését még mindig nagy erőkkel vizsgálják, és nincs olyan fórum, ami ezek antibiotikum kezelését jelenleg klinikai vizsgálatokon kívül javasolná.
A Chlamydia pneumoniae a humán patogén Chlamydia speciesek legújabban felfedezett tagja. Felépítése és életciklusa megegyezik a többi chlamydiáéval, de különbözik a C. trachomatistól abban, hogy nem szexuális úton terjed, hanem légúti váladékkal, illetve a C. psittacitól abban, hogy nincs állati reservoárja. Nagyon gyakori kórokozója a közösségben szerzett légúti infekcióknak, melyek makrolid, tetracyclin, fluorokinolon adásával jól gyógyíthatóak. Az akut infekciók mellett egyre több vizsgálat szól amellett, hogy krónikus betegségek, mint felnőttkori asthma bronchiale, késői Alzheimer betegség, atherosclerosis patogenezisében is szerepet játszik. Ezek esetében azonban nincs bizonyíték arra, hogy antibiotikum kezeléssel a kórképek gyógyíthatóak, vagy visszafordíthatóak lennének.
Chlamydia pneumoniae, the most recently identified of the three human pathogen chlamidial species. It shares with other Chlamydia in cell structure and unique life cycle, but differs from C. trachomatis in spreading via respiratory secretions, not sexually and from C. psittaci in not having animal reservoir. C. pneumoniae is a common cause of community acquired acute respiratory infections, which are well treatable with antibiotics such as macrolides, tetracyclins and fluorquinolones. Most recently it has also been associated with some chronic diseases such as adult onset asthma bronchiale, late onset Alzheimer’s disease and atherosclerosis. However there are not evidences that these conditions would be treated with antibiotics.
Dr. Székely Éva Fővárosi Szent László Kórház VII. Belgyógyászati Osztály 1097 Budapest, Gyáli út 5-7.
Irodalomjegyzék: 1. Jackson LA, Grayston JT: Chlamydia pneumoniae in: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases (pp 2007-2014) Churchill Livingstone, Philadelphia 2000. 2. Hogan RJ, Mathews SA, Mukhopadhyay S, Summersgill JT, Timms P: Chlamydial Persistence: beyond the Biphasic Paradigm Infection and Immunity 2004; 72. 1843-1855 3. Marrie TJ, Peeling RW, Fine MJ. et al.: Ambulatory patients with community-acquired pneumonia: the frequency of atypical agents and clinical course American Journal of Medicine 1996; 101. 508-512 4. Dowell SF, Peeling RW, Boman J et al. and the C. pneumoniae Workshop Participants: Standardizing Chlamydia pneumoniae Assays: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention (USA) and the Laboratory Centre for Disease Control (Canada) Clinical Infectious Diseases 2001; 33. 492-503 5. Stamm WE: Potential for Antimicrobial Resistance in Chlamydia pneumoniae The Journal of Infectious Diseases 2000; 181(suppl 3). S465-9 6. Gelfand EV, Cannon CP: Antibiotics for secondary prevention of coronary artery disease: An ACES hypothesis but we need to PROVE IT American Heart Journal 2004; 147. 202-209 7. Lemanske RF: Is Asthma an Infectious Disease? Chest 2003; 123 (suppl. 3). 385S-90S
|
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 2000 - 2005 Created by Spinerette Information Systems 2005. |
