A VALUE vizsgálat eredményeinek bejelentését igen nagy várakozás elozte meg.

2004. június 15-én Párizsban, az Európai Hypertonia Társaság kongresszusán az elso eredmények és adatok ismertetése megtörtént.

A részletes eredmények ismertetése elott röviden szeretném áttekinteni azt a tudományos környezetet, idoszakot, amely a VALUE vizsgálat születését megelozte.

A LIFE vizsgálat (N 9193) eredményeinek megismeréséig nem volt birtokunkban klinikailag releváns adat az angiotensin receptor blokkolók (ARB-t) CV mortalitásra, illetve morbiditásra kifejtett prevenciós hatásáról.

A LIFE vizsgálat ebbol a szempontból egyértelmu áttörést hozott. A losartan az atenololhoz képest a primer összetett végpont (CV mortalitás, stroke, myocardialis infarctus) tekintetében

13%-os (p=0,021) relatív rizikócsökkenést mutatott. Ez a csökkenés elsosorban a stroke jelentékeny, 25%-os csökenésébol következett, hasonló mértékben csökkent az újkeletu diabetes elofordulása is a losartan csoportban.

A LIFE vizsgálat eredményeit aztán részben megerosítették a SCOPE adatai is, sot hasonló következtetés volt levonható a második National Australian Blood Pressure Study eredményeibol is.

Az ezt megelozo idoszakban a nagy kockázatú hipertóniás populáció preventív, CV mortalitásnak és morbiditásnak igen jelentos csökkenését mutatták a Ca csatorna blokkolókkal és ACE gátlókkal végzett placebo-kontrollált kimeneteli vizsgálatok.

A STOP-2, CAPPP, NORDIL, INSIGHT, ALLHAT vizsgálatok kb. 75.000 beteg adatai alapján bizonyították, hogy a különbözo típusú vérnyomáscsökkento terápia – diuretikumok, béta blokkolók, Ca antagonisták, ACE gátlók, alpha blokkolók – a primer CV kimenetel szempontjából nem mutat különbséget.

Amikor a VALUE vizsgálat elkezdodött – 1997 – az elobb említett LIFE és SCOPE még csak a tervezés fázisában voltak, azonban eredményeik a VALUE befejezésénél jóval hamarabb ismertté váltak. Ezért indokolt tehát a VALUE keletkezését ebben a tudományos közegben, az elobb idézett vizsgálatok fényében értékelnünk.

A VALUE alapkoncepciója az volt, hogy a hipertenzió szindrómában a vérnyomás emelkedés csak az egyik, bár kétségkívül a legszembetunobb tünete az eloforduló kórélettani abnormalitásoknak. Míg azonban a stroke elofordulása hatékony antihipertenzív terápiával 48%-kal csökkentheto, a koronária események csak 16%-kal.

Úgy tunt tehát, hogy a stroke sokkal inkább vérnyomásfüggo, míg a koszorúér-, és egyéb kardiális események a vérnyomáson kívül más tényezokkel, pl. a túl sok antiogtenzin-2 termelodéssel is összefügghetnek. Megfelelo adagolás esetén a legtöbb antihipertenzív szer hasonló mértékben csökkentheti a vérnyomást, de eltéro módon és mértékben befolyásolhatják az endothel funkciót, a véralvadást, a szénhidrát-, és koleszterin anyagcserét, a hipertenzió neurohormonális és hemodinamikai velejáróit.

A VALUE vizsgálat konkrétan azt vizsgálta, hogy egy modern angiotenzin-2 receptor blokkoló – valsartan – hogyan befolyásolja a CV kimenetelt egy harmadik generációs Ca csatorna gátlóval, az amlodipinnel szemben.

A vizsgálat hipotézise abból indult ki, hogy a magas CV rizikójú hipertenziós betegeknél, azonos mértéku vérnyomáscsökkentés mellett a valsartan hatékonyabban csökkenti a kardiális morbiditást és mortalitást, mint az amlodipin.

A klinikai végpontok meghatározása alapvetoen ezeket az elveket tükrözte, hiszen a stroke csak másodlagos, míg a kombinált kardiális (fatális és súlyos, nem fatális) események elsodleges végpontként lettek meghatározva.

A primer végpontok a következok voltak: kombinált kardiális morbiditás és mortalitás,

- hirtelen szívhalál

- fatális/nem fatális myocardialis infarctus (MI),

- boncolás során felfedezett friss MI,

- sürgos thrombolitikus kezelés és/vagy PTCA/CABG a MI megelozésére,

- halál PTCA/CABG alatt, vagy után,

- új, vagy krónikus szívelégtelenség, ami kórházi kezelést igényel,

- szívelégtelenség miatti halál.

Másodlagos végpontok:

• fatális/nem fatális MI
• fatális/nem fatális stroke
• fatális/nem fatális szívelégtelenség

Elozetesen meghatározott értékelések:

• bármely okból bekövetkezo mortalitás
• újonnan kialakult diabetes mellitus.

A beteg beválasztási kritériumok a következoképpen alakultak:

- kezelt, vagy nem kezelt hipertónia, ha nem kezelt, akkor 160-210 Hgmm-es szisztolés,

95-105 Hgmm-es diasztolés vérnyomás

- 50 év feletti kor

- egy vagy több rizikófaktor vagy betegség.

Meghatározták kor és nem alapján, hogy milyen rizikóstátusz esetén választhatók be a vizsgálatba a betegek. (1. táblázat)

A rizikófaktorok és a betegségek a következok voltak:

Rizikófaktorok: Betegségek:

• diabetes mellitus - tudott coronaria betegség
• dohányzás - perifériás érbetegség
• hypercholesterinaemia - stroke, vagy TIA
• bal kamra hypertrophia strain nélkül - bal kamra hypertrophia strain jelekkel
• proteinuria
• serum creatinin 150-265 umol/l

A beválasztott betegek 33,3%-ának volt magas cholesterin szintje, 31,6%-uk szenvedett diabéteszben, 24%-uk dohányzott. A betegek 45,8%-nak volt koronária betegsége, 19,8%-nak stroke-ja, vagy TIA-ja, 13,9%-nak perifériás érbetegsége.

A vizsgálatban Magyarország is jelentos betegszámmal vett részt (215 beteg), 31 ország 942 vizsgálóhelyén 15.313 beteget randomizáltak. A célkituzés az volt, hogy 90%-os statisztikai erosség mellett a primer végpontokat illetoen a két szer között 15%-os relatív különbség mutatkozzon, ehhez pedig 1450 primer esemény eléréséhez volt szükség. A 2 éves beválogatási idoszakot 4-6 éves utánkövetés követte, az átlagos utánkövetési ido 4,2 év volt.

A betegek átlagos életkora 67,2 év volt, 92%-uk részesült korábban antihipertenzív kezelésben.

A vizsgálat felépítését az 1. ábra mutatja.

Vérnyomás eredmények: lsd. 2. és 3. ábra

A célvérnyomás érték 140/90 Hgmm. alatti érték volt, az amlodipin csoportban a betegek 64%-a érte el ezt a szisztolés és 92%-a érte el a diasztolés célértéket.

A valsartan csoportban ezt a betegek 58%-a (szisztolés) és 88%-a érte el a diasztolés érték vonatkozásában.

Az átlagos kiindulási vérnyomásérték 154,5/87,4 Hgmm. (SD 19,0/10,9) volt a valsartan, és 154,8/87,6 Hgmm (SD 19,0/10,8) volt az amlodipin csoportban.

A záróvizit alkalmával (72 hónap után) pedig 139,3/79,2 (SD 17,6/9,8) Hgmm volt a valsartan csoportban, 137,5/77,7 (SD 15,0/9,0) Hgmm volt az amlodipin csoportban.

Az alaphipotézis szempontjából lényeges tehát a vérnyomáscsökkentés mértéke, szignifikáns mértékben különbözo volt a valsartan ágban 15,2/8,2 Hgmm, az amlodipin ágban 17,3/9,9 Hgmm (p<0,001).

A különbség mértéke a második hónapi vizitnél volt a legjelentosebb (4,3/2,5 Hgmm), hat hónapnál 2,1/1,6 Hgmm-re csökkent.

A vérnyomás átlagos különbsége 2,0/1,6 Hgmm volt, a hatodik hónaptól a vizsgálat befejezéséig mindkét csoportban csökkent, a valsartan alapú terápia esetében 3,6/2,6 Hgmm-rel, az amlodipin alapú terápia esetében 3,0/2,5 Hgmm-rel.

A vérnyomásértékek alakulásának részletes tanulmányozása nem csak a primer hipotézis szempontjából fontos, hanem a másodlagos végpontok értékelése miatt is igen érdekes és fontos következtetések válnak így lehetové.

A primer végpont a kardiális morbiditás és mortalitás összevont végpontja nem mutatott szignifikáns mértéku eltérést a két kezelési csoportban.

A stroke vonatkozásában (4. ábra) az amlodipin ágon a stroke incidencia alacsonyabb volt, a különbség a két ág között az elso hat hónapban volt a legjelentosebb – 63% 9595 –, az elso év végére pedig 76%-ra emelkedett. A vizsgálat további részében a különbségek kiegyenlítodtek, összességében a különbség nem érte el a szignifikáns szintet.

A másodlagos végpontok szempontjából a myocardialis infarctus incidenciája rendkívül érdekesen alakult (5. ábra).

A két végpontot, a myocardialis infarctust és stroke-t összevetve a valsartan csoportban észlelt több stroke legnagyobb részben az elso évben jelentkezett, akkor, amikor a két csoport közötti vérnyomás különbség a legnagyobb volt. A myocardialis infarctusok különbsége azonban elhúzódóbb, még a második év végén is fellelheto volt.

A szívelégtelenség tendenciájában ritkábban fordult elo az elso hat hónapban az amlodipin csoportban, majd a tendencia megfordult, és a vizsgálat végére a valsartan csoportban alakult ki kedvezobb eredmény. Összességében azonban a két kezelési csoport között ebben a vonatkozásban azonban nem volt szignifikáns különbség (7. ábra).

A másodlagos végpontok alakulását a vérnyomás értékekkel összefüggésben mutatja be a (8. ábra).

A legnagyobb jelentoségu eredmény az újkeletu diabétesz vonatkoztatásában született.

Az újkeletu diabetes a VALUE vizsgálat elore meghatározott (pre-specified outcome) végpontja volt.

Az amlodipin csoportban 845 – 16,4% –, a valsartan csoportban 690 – 13,1% – újkeletu diabetes fordult elo.

Ez 23%-os (p<0,0001) relatív rizikócsökkenést jelent a valsartannal kezelt betegek javára (9. ábra).

Emlékeztetoül a LIFE vizsgálatban a losartan az atenololhoz képest 25%-os relatív rizikócsökkenést mutatott.

Érdemes megjegyezni, hogy az újkeletu diabetes incidenciája az amlodipin csoportban a VALUE vizsgálatban lényegesen magasabb volt (16,4%), az ALLHAT hasonló, amlodipin ágához (9,8%) hasonlítva.

Az ALLHAT ACE gátló csoportjában (lisinopril) kevesebb újkeletu diabetes jelentkezett, mint az amlodipin, illetve thiazid ágon. Szignifikáns különbség volt ebben a tekintetben az amlodipin és a thiazid ág között is.

Ezek a megfigyelések a 2. típusú diabetes keletkezésében a renin angiotenzin rendszer lehetséges szerepét látszanak alátámasztani. Ebbol következoen pedig a RAS blokád feltehetoen csökkenti a hipertóniás betegekben a diabetes kialakulásának lehetoségét, míg a Ca csatorna gátlók ebbol a szempontból vélhetoen semlegesek.

Tekintettel arra, hogy a VALUE úgy volt tervezve, hogy a hatodik hónap végére megtörténjen a célérték (>140/90 Hgmm) elérése, érdemes volt azt megvizsgálni, hogy a célérték elérése vajon befolyásolta-e a végpontok alakulását a két kezelési csoportban (10. ábra).

Az így nyert adatok alpján a primer hipotézis és az elért vérnyomás érték között feszülo ellentmondás nyilvánvaló. Egyértelmu, hogy a vérnyomás beállítása (a myocardialis infarctus kivételével) csaknem minden végpontnak meghatározó tényezoje volt. Mivel ez a hatás kísértetiesen egyezo volt a két kezelés vonatkozásában, így vált lehetové egy speciális algoritmus kidolgozására, ami a két kezelt csoport leheto legpontosabb összehasonlítását tette lehetové („serial median matching, sorozatos átlagos illesztés, M.A. Weber).

A halálozás, a szívinfarktus és stroke tekintetében nem volt különbség a két csoport között. A szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma azonban a valsartannal kezelt betegek csoportjában szignifikánsan kevesebb volt.

A VALUE vizsgálat eredményei – a nagy kockázatú hipertóniás betegek kezelését illetoen – úgy gondolom, új korszakot nyitottak.

A kezelo orvos felelossége – a vérnyomáscsökkento hatás mértéke, a célérték elérése és a reagálás gyorsaságának szempontjából – igen nagy jelentoséget kapott.

Gyorsan (hetek, nem hónapok) és hatékonyan kell csökkenteni a nagy kockázatú hipertóniás betegek vérnyomását. Ezzel párhuzamosan pedig a legrövidebb idon belül – lehetoség szerint azonnal – el kell végezni a betegek teljes kockázati felmérését.

Farmakológiai szempontból a vizsgálat segítette az amlodipin és a valsartan helyének meghatározását, továbbá az adatok extrapolálhatók más, hosszú hatású dihidro-piridin típusú Ca antagonistákra és ARB-re is.

Az eredmények rávilágítanak arra is, hogy nemcsak a stroke, hanem a kardiális események is – eddigi ismereteinket meghaladó mértékben – szorosan összefüggenek a vérnyomás alakulásával. A korábbi nagy betegszámú vizsgálatok is ezt igazolják, és valójában ezt tükrözik a mostani európai és amerikai terápiás irányelvek is: súlyos hipertóniában szenvedo vagy nagy kockázatú betegeknél azonnali, két gyógyszerrel történo kombinációs kezelést kell alkalmazni a vérnyomás leheto leggyorsabban történo normalizálása érdekében.

A VALUE vizsgálat másik fontos eredménye, hogy a nagy kockázatú hipertóniás betegek túlélését befolyásoló cukorbetegség kialakulása jelentos mértékben csökken a valsartan hatóanyagú terápia alkalmazásával. Az eredmények igazolják, hogy a valsartan a vérnyomáscsökkentés mellett további elonyökkel is rendelkezik a nagy kardiovaszkuláris kockázatú betegek kezelésében.