Daróczy Két generikus antihisztamin

Összefoglalás

A cetirizin (Parlazin®) és loratadin (Erolin®), két generikus második generációs H1 receptor gátló antihisztamin akut és krónikus urticaria tüneteire kifejtett hatékonyságának post marketing felmérését értékelték. A 2003–2004-ben végzett multicentrikus vizsgálatban 772 akut és krónikus urticariában szenved? beteg tüneteinek változását követték. Az urticaria mellett mintegy 356 betegnél más allergiás b?rtünet – ekcéma, atopiás dermatitis, kontakt dermatitis stb. kezelésére is sor került. Az öszszesen 1068 betegb?l 518-at Erolin®-nal (512 beteget tablettával, 8-at sziruppal) kezeltek és 550 beteg Parlazint® (538 tablettát, 12 cseppeket) kapott. Az orvosok és a betegek véleménye alapján a Parlazin® és az Erolin® eredményesen csökkentették az urtica, az ödéma, erythema és a viszketés tüneteit. A vizsgálat során súlyos mellékhatást nem észleltek.

Bevezetés

Az urtica jellemz?je a dermis ödémája, mely porcelánfehér, élénkvörös erythemával körülvett csalángöböt eredményez. Az erythema nyomásra elhalványodik. A csalángöb viszket és néhány óra – legfeljebb 24 óra – után megsz?nik. A 6 hetes fennállás után sem tünetmentesed? és rendszeresen fellép? csalánkiütés, a krónikus urticaria betegség jellemz?je. Nem ritka tünet, 10–20%-ra tehet? a lakosság körében az el?fordulás, amib?l 75–80% az idiopathiás krónikus urticaria gyakorisága. A f? pathogén mediator a hisztamin, aminek intracutan adásával csalángöböt, b?rpírt, ödémát lehet létrehozni. A hisztamin H1 receptorok aktiválódása következtében növekszik a plasma kiáramlás az erekb?l, fokozott az eosinophil sejtek, hízósejtek degranulációja, b?rpír, ödéma, viszketés a következmény. A tüneteket antihisztaminok, pl. hydroxyzine adásával hatékonyan lehet megszüntetni. Az els? generációs antihisztaminok azonban olyan mellékhatásokkal rendelkeznek – álmosság, fejfájás, fáradtság érzés, gyomorfájás –, melyek súlyosan rontják az életmin?séget, és a csalánkiütéses beteg a mellékhatások miatt gyakran felfüggeszti az alkalmazásukat. Ezért általános a törekvés olyan második generációs H1 receptor blokkolók el?állítására, melyek gyorsan, szelektíven és hosszan fejtik ki antihisztamin aktivitásukat. Az új generációs antihisztaminok a periphe-rián fejtik ki hatásukat, alig vagy nem köt?dnek a centralis H1 receptorokhoz és nagyon gyenge az affinitásuk a cholinerg és az a-adrenerg receptorokhoz. A mellékhatások ezáltal elvétve vagy nem alakulnak ki. A jelen vizsgálat egy post-marketing felmérés adatait elemzi. A vizsgálatban két második generációs, generikus H1 antihistamin, a cetirizin tartalmú Parlazin® és a loratadin tartalmú Erolin®, akut és krónikus urticariában (illetve egyéb allergiás b?rtünetekben – ekcéma, atopiás dermatitis, kontakt dermatitis stb.) kifejtett hatása került értékelésre.

Módszer

A vizsgálatba els?sorban akut és krónikus urticariában szenved? betegek kerültek bevonásra. A krónikus csalánkiütés meghatározás azt jelentette, hogy a betegnek hetente 3 alkalommal súlyos tünetei voltak, és a viszketéssel, csalánkiütéssel járó shubok több mint 6 héten keresztül ismétl?dtek. Gyermekek, n?k, férfiak is résztvettek a vizsgálatban, életkori megkötöttség nem volt. Nem kerültek be a vizsgálatba a terhesek és szoptató n?k, mechanikus urticaria, krónikusan szisztémás kortikoszteroid kezelésben részesül? betegek. A betegek tájékoztatást kaptak a vizsgálatról. Két gyógyszer, a cetirizin tartalmú Parlazin® és a loratadin tartalmú Erolin® hatékonyságának összehasonlító vizsgálata történt. Placebo kontroll nem volt.

A hatékonyság értékeléséhez a betegek tüneteit az orvos pontozta súlyosság szerint, és a pontok összegét hasonlította össze a kezelés el?tt és után. A vizsgált tünetek voltak: erythema, ödéma, viszketés, csalángöb.

0 = nincs tünet

1 = enyhe tünetek, a napi aktivitást, éjszakai nyugalmat nem zavarják

2 = mérsékelt tünetek, befolyásolják a napi aktivitást, zavarják az éjszakai nyugalmat

3 = súlyos tünetek, gátolják a napi aktivitást, er?sen zavarják az éjszakai nyugalmat

A betegek elégedettségének értékelése azt jelentette, hogy jelent?sen mérsékl?dtek, vagy megsz?ntek a tünetei, erre igen vagy nem választ adtak. A betegek naplót vezettek, amiben a tünetek jelentkezését, súlyosságát vezették.

Az orvos és a beteg véleménye összehasonlítva is kiértékelésre került. A betegcsoportok összehasonlíthatók voltak (P> 0.19), ami az életkort, nemet, a betegség fennállását illeti. Összesen 772 urticariás beteg került bevonásra a vizsgálatba, 628 feln?tt és 144 gyermek, akut urticaria miatt 548, krónikus urticaria tüneteivel 224. A betegek diagnózis szerinti felosztását az 1. táblázat mutatja

A betegek 28%-ánál volt el?zetesen antihisztamin kezelés a csalánkiütések miatt, azonban a kezelést különböz? okokból felfüggesztették. Az okok a következ?k voltak: hatástalanság 16%, mellékhatásokat észleltek, els?sorban fáradtságot, álmosságot 5%, a nem megfelel? compliance 7%. A betegek 72%-ánál nem volt korábbi antihisztamin kezelés.

A vizsgálat ideje alatt a betegek más antihisztamint nem szedtek. Az alkalmazott dózisok a következ?k voltak: az ajánlott 10 mg/nap dózist Erolin® esetében 84,57% alkalmazta, 20 mg szedésér?l 14,26%, míg 5 mg szedésér?l 1,17% számolt be. Parlazin® esetében 10 mg-t a kezeltek 89,59%-a, 5 mg-t 2,23%-a, és 20 mg 8,18%-a alkalmazott.

Eredmények

A hatékonyság értékelésére a tünetek csökkenése vagy megsz?nése szolgált, az objektív javulás mértékét a tünetekre adott értékel? számok változása, javulás esetén a csökkenése adta.

A tünetek már az els? héten javultak és a harmadik hétig fokozatosan csökkentek, ami azt jelenti, hogy sem a cetirizin, sem a loratadin ellen nem alakul ki tachyphylaxis.

A 2. táblázat az Erolin® alkalmazása el?tti tünetek súlyosság szerinti pontszámainak és a 3 hét kezelés utáni tünetek pontszámainak változását mutatja. Valamennyi vizsgált tünet – erythema, csalángöb, ödéma viszketés – szignifikáns javulást mutatott.

Az 1. ábra az Erolin® kezelés hatására, a tünetek pontszámokban kifejezett javulását oszlop-diagrammon ábrázolja.

A 3. táblázat a Parlazin® alkalmazása el?tti tünetek súlyosság szerinti pontszámainak és a 3 hét utáni tünetek pontszámainak változását mutatja. Valamennyi vizsgált tünet – erythema, csalángöb, ödéma viszketés – szignifikáns javulást mutatott.

Az 2. ábra a Parlazin® kezelés hatására, a tünetek pontszámokban kifejezett javulását oszlop-diagrammon ábrázolja. Jól látható, hogy valamennyi tünet – erythema, szemkörüli duzzanat, ödéma, száj körüli duzzanat, viszketés és a csalángöb – javulást mutat.

A 4. táblázat az orvos és a beteg véleményét mutatja az antihisztamin kezelésr?l. Az orvos véleménye a kezelés eredményességér?l és a beteg elégedettsége a kezelés eredményével csaknem azonos volt. Az Erolin® esetében a betegelégedettség magas volt, 514 esetb?l csak 11 beteg nem volt elégedett. Ez jobb aránynak számít, mint Parlazin® kezelésnél, ahol 550 megkérdezett esetében 26 beteg nem volt elégedett a kezelés eredményével.

A 3. ábra oszlopdiagramm segítségével mutatja be, hogy a gyógyszerek hatékonyságának a megítélésében az orvos és a beteg véleménye csaknem megegyezett.

Az életmin?ség változása a kezelés hatására igen fontos hatékonysági mutató. A krónikus csalánkiütésben szenved? egyén közérzete általában rossz, mert a viszketés, nyugtalanság, az éjszakai nyugalom hiánya befolyásolja. A gyógyszer hatékonyságának a megítélésében szerepet játszik, hogy elegend?nek érzi-e a kapott gyógyszert, úgy ítéli-e meg, hogy a tünetei javultak és tudja-e folytatni a munkáját.

A 5. táblázat összefoglalja a betegek véleményét a kezelés hatékonyságáról. A betegek mind az Erolin® mind a Parlazin® kezeléssel elégedettek voltak, nem volt szignifikáns különbség a két gyógyszer hatásának a megítélésében.

Biztonságosság

Más gyógyszerekkel való együtthatás, a gyógyszer-interakció igen fontos kérdés, mert a lakosság körében elterjedt gyógyszer polypragmázia szinte kivédhetetlen. Loratadin és cetirizin esetében a gyógyszer-interakciós vizsgálatok magas dózisok esetében is ártalmatlannak bizonyultak a cardiovascularis rendszerre. Ez biztonságossá teszi alkalmazásukat gyermekek és id?sek körében is.6

Mellékhatás

Antihisztaminok mellékhatása gyakran a szedatív hatás, fáradtság, napközben álmosság. Anticholinerg hatásként jelentkezhet a szájszárazság. Kevert mellékhatásként leírták a gyógyszerek által okozott fokozott étvágyat, fejfájást, álmatlanságot, gyomorfájást. Depressziót is megfigyeltek antihisztamin hatású gyógyszerek szedésével összefüggésben. Cetirizin esetén több anticholinerg hatást (száraz száj) regisztráltak. Loratadin szedés után serum glutaminssav- oxálecetsav- transaminase (SGOT) emelkedés fordult el?.

A mellékhatások nem voltak jelent?sek a vizsgálatok során. Említésre méltó, hogy a placebo kontrollal végzett vizsgálatokban a placebot kapott betegek esetében ugyanolyan gyakorisággal jelentkeztek a mellékhatások, mint a hatékony gyógyszerek esetében.

Súlyos mellékhatás a jelen vizsgálatban sem fordult el?. Nem kívánt mellékhatást Erolin® esetében 20, Parlazin® esetében 28 betegnél tapasztaltak. Legtöbbször enyhe álmosság jelentkezett, de egy-egy betegnél el?fordult szédülés, szájszárasság, növekv? étvágy illetve súlygyarapodás és fáradékonyság is.

Megbeszélés

A tradicionális (els? generációs) H1 receptor antagonista antihisztaminok hatékonyan csökkentik az urticaria tüneteit, de az életmin?séget rontó mellékhatások miatt nagy az igény, hogy a gyógyszer ne okozzon álmosságot, fáradtságot. Az antihisztaminok kiválasztásának mutatói továbbá, hogy az adagolás kényelmes legyen, pl. naponta egy alkalommal, gyorsan érje el a kívánt hatást, és a hatás elhúzódó legyen. Igen el?nyös, hogy a ceti-rizin és a loratadin hatóanyag is alkalmazható csepp illetve szirup formában is, ami különösen gyermekek esetén el?nyös adagolási mód. Az új antihisztaminok megszüntetik a hisztamin kiváltotta csalán-göböt, viszketést és nincs központi idegrendszeri hatásuk (álmosság, fejfájás).

A placebo hatás gyógyszerszedésnél nem elhanyagolható, ezért az új generációs antihisztaminokat placebo kontrollal is vizsgálták. A gyógyszerek hatása a placeboval szemben szignifikánsan jobb volt, ugyanakkor a mellékhatások a kezelt csoportban a placebot szed?kkel egyez-tek.3

A cetirizin a farmakológiailag aktív, oxidált metabolitja a hydroxyzinnek. Hatékony, szelektív, jól toletrálható antihisztamin. Hatékony, mert megakadályozza a hisztamin által kiváltott b?rtünetek kialakulását. Szelektív, mert nincs más farmakológiai receptorhoz affinitása. Jól tolerálható, mert minimálisan metabolizálódik, 60% változatlanul kiürül. Minimálisan lipophil, ami magyarázza, hogy a vér-agy gáton nem jut át, ezért nincs központi idegrendszeri hatása. Nem fokozza az alkohol hatását, nem okoz fejfájást, álmosságot. A csalánkiütés, viszketés a gyógyszerszedés els? hetében javult, és három hét után a hatás tovább fokozódott. Ez azt bizonyítja, hogy a molekulával szemben nincs tachyphylaxis. Pharmakokineti-kai vizsgálatok azt bizonyították, hogy orális adagoláskor 10 óra hosszan fennmarad a keringésben a hatékony dózis fele.

A loratadin, második generációs H1 receptor antagonista, igen gyosan fejti ki hatását és placeboval azonos a mellékhatások el?fordulása.5 A gyors hatás a loratadin esetében el?nyösebb,2 de hosszabb alkalmazás után a hatás nem szignifikánsan jobb, mint cetirizin esetében. A cetirizin hatékonyabban szünteti meg az erythemát, 6 hetes kezelés után a tünetmentes esetek száma magasabb a cetirizin kezelteknél. Kevesebb mellékhatást észleltek, mint terfenadin kezelteknél, ahol hányinger, gyomorfájdalom, diarrhea gyakoribb volt.4 A cetirizin hatását szignifikánsabb jobbnak találták króni-kus urticariában, amikor a lora-tadin metabolitjával a desloratadin hatásával mérték össze.7

Az erythema gyorsabb és hatékonyabb csökkentése azért teszi el?nyösen alkalmazhatóvá a cetirizint, mert az erythema látványa a beteget pszichésen igen nagymértékben befolyásolja negatívan. A vörös foltok az arcon, nyakon a megjelenést nagymértékben gátolja, ami a beteget a napi életben jobban zavarhatja, mint a viszketés. Az allergén és a thrombocyta aktiváló faktor (platelet- activating-factor = PAF) akut gyulladásos reakciót és eosinophil sejt felszaporodást okoz, amit a cetirizin hatásosan gátol. Ez a megfigyelés azt bizonyítja, hogy az anti H1 hatás mellett a cetirizin hatékonyan befolyásolja az allergiás gyulladás kialakulását is.1

Jelen vizsgálatban a közelmúltban bevezetett két generikus második generációs antihisztamin a Parlazin® (cetirizin) és az Erolin® (loratadin) hatása került értékelésre és összehasonlításra akut és krónikus urticariában. A két készítmény már három hetes kezelés után jelent?s csökkenést eredményez a tüneti pontszámok alakulásában. A kiindulási értékekhez viszonyított javulás mértéke mindkét szer esetében szignifikáns különbséget mutatott.

A napi egyszeri adagolás a betegek számára el?nyös és kényelmes. Kezelés hatására a betegek életmin?sége jelent?sen javult. Súlyos mellékhatások nem fordultak el?. Enyhe panaszok Erolin® esetében a betegek 3,8%-ánál, Parlazin® esetében a betegek 5%-ánál fordult el?. A betegek 95%-a és az orvosok 96%-a elégedett volt a kezeléssel.

Irodalomjegyzék:

1. Fadel R., David B. et al.: In vivo effects of cetirizine on cutaneous reactivity and eosinophil migration induced by platelet-activating factor (PAF-acether) in man. J Allerg Clin Immunol. 1990, 86:314-20

2. Guerra, L., Vincenzi C., .Marchesi E.et al.: Loratadine and cetirizine in the treatment of chronic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 1994, 3:148-152

3. Kalivas J., Breneman D., Tharp M. et al.: Urticaria:clinical efficacy of cetirizine in comparison with hydroxyzine and placebo. J Allerg Clin Immunol. 1990, 36:1109-14

4. Kietzmann H, Macher E., et al.: Comparison of cetirizine and terfenadine in the tretament of chronic idiopathic urticaria. Ann of Allergy 1990, 65:498-500

5. Patel,P., Danzig M.: Comparative efficacy and safety of loratadine and cetirizine in patients with chronic idiopathic urticaria. Advances in Therapy, 1997, 14:318-22

6. Philpot EE.: Safety of second generation antihistamines Allergy Asthma Proc. 2000, 21:15-20

7. Purohit A, Melac M. et al.: Comparative activity of cetirizine and deloratadine on histamine induced wheal-and- flare responses during 24 hours. Ann Allerg Asthma Immunol. 2004, 92:635-40

Tables etc233