Erdei Tamás Krónikus szívelégtelenség

Összefoglalás

A cikk első részében röviden ismertetésre kerül a 2001-es nemzetközi ajánlások alapján a krónikus szívelégtelenség (SZE) definíciója, diagnosztikus kritériumai, pathophysiologiája. Ezt a SZE gyógyszeres terápiájának rövid öszszefoglalása követi, a hangsúlyt az ide vonatkozó evidenciákra helyezve. Majd a cikk utolsó részében áttekintjük az új farmakológiai terápiás próbálkozásokat.

Bevezetés

Definíció: a SZE olyan pathophysiologiai állapot, amikor a kóros szívműködés miatt a szív pumpafunkciója nem elégíti ki a metabolikus szükségleteket.1

Diagnosztikus kritériumok:

A SZE diagnózisának a felállításához két fő kritériumnak kell teljesülnie:

1. klinikai tünetek (fulladás, fáradékonyság, tüdőpangás, anasarca, hepatomegalia) nyugalomban vagy terhelésre
2. A cardialis dysfunctio objektív igazolása nyugalomban. Ennek módszere az echokardiographia.

Ennek alapján a SZE két csoportra oszlik:

1. szisztolés SZE: 40% alatti ejekciós frakció (EF) mellett normál vagy kóros diasztolés funkció.
2. diasztolés SZE: megtartott szisztolés funkció (EF>40%) mellett Doppler echokardiográfiával igazolt diasztolés diszfunkció (a., E/A>2, dt<150 ms: emelkedett töltőnyomás/restriktív zavar vagy b., E/A<1, dt>220 ms: relaxációs zavar).1

Pathophysiologia

Korábban a haemodynamikai koncepció volt uralkodó, a hangsúly áttevődött a neurohormonális rendszer szerepére, és bizonyos sejtszintű kóros folyamatokra.

A SZE folyamata a myocardium sérülésével kezdődik, melyet extrinsic (hypoxia, toxinok, gyulladás) és intrinsic (genetikai tényezők) faktorok hozhatnak létre. A sejtpusztulás lehet necrosis vagy apoptosis. A necrosis passzív folyamat, az apoptosis genetikailag meghatározott aktív sejttevékenység, vezérlésében szabadgyökök, a szívizomsejtek túlfeszülése, bizonyos cytokinek (pl.: tumor necrosis factor alpha (TNF–a) játszanak szerepet. A sejtpusztulás változásokat von maga után, a myocardialis sejtek hypertrophizálnak, illetve fokozott fibroblast aktivitás miatt az extracellularis matrixnak a kamrafal merevségét fokozó fibrosisa következik be, ezt remodellingnek nevezzük. Kezdetben ez fokozza a kamrai kontrakciók erejét, azonban a végdiasztolés volumen és a kamrai falfeszülés növekedésével fokozódik a myocardium oxigénigénye, a kompenzáló mechanizmus kimerül, és cardialis dysfunctio jön létre, a kontraktilitás és a perctérfogat csökken.2

A kezdeti haemodinamikai változások, verőtérfogat és perctérfogat csökkenése a baroreceptor reflexen keresztül fokozott sympathicus aktivitást provokálnak, mely eleinte a frekvencia, a kontraktilitás és a perifériás arterio- és venoconstrictio fokozásával kedvezően befolyásolja az elő- és utóterhelést, a normális vérnyomás és perctérfogat fenntartását célozza. A tartós symphaticus aktivitás azonban a szívizomsejtek károsodását idézi elő, a 1 receptorok down-regulálódnak, amely a sympathicus ingerre adott válaszkészség, tehát a terhelhetőség csökkenésében nyilvánul meg.

A renin-angiotensin-aldosteron rendszer (RAAS) aktiválódásáért részben a symphaticus tónus fokozódása, részben a renalis hypoperfúzió felelős. A keringésben felszaporodó angiotensin-II az AT1 receptorokon keresztül hatva fokozza a vasoconstrictiot (afterload növekedés), fokozza az aldosteron secretiot, és ezen keresztül a Na-retentiot, mely volumenexpanziohoz vezet (preload növekedés). A myocardiumban lokálisan termelődő angiotensin-II fokozza a myocyták apoptosisát, hypertrophiáját, és az aldosteronhoz hasonlóan interstitialis fibrosist indukál.

A szívelégtelenségben egyéb neurohormonális rendszerek is részt vesznek. Ezek közül a vasoconstrictorok közé tartoznak az arginin-vasopressin rendszer, az endothel termelte endothelin-1, a neuropeptid-y. Vasodilatator hatású az atrialis natriureticus peptid (ANP), agyi típusú natriureticus peptid (BNP), az endothelből felszabaduló nitrogén-monoxid (NO; endothel derived relaxing factor: EDRF), a kallikrein-kinin rendszer és a cytokynek (pl.: TNF-a). A SZE progressziója során az egyensúly a két rendszer között megbomlik, és a vasoconstrictio válik dominánssá.

A SZE gyógyszeres kezelése ezen káros neuroendokrin aktiváció (maladaptatio) befolyásolására irányul.

Terápia

A jelenleg érvényben lévő európai (ESC) és amerikai (ACC/AHA) ajánlások1,3 nagyon rövid, New York Heart Association (NYHA) stádiumok szerinti összefoglalása:

NYHA I: asymptomatikus bal kamra dysfunctio

– tüneti szerek: -
– mortalitást és morbiditást csökkentő szerek: angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlók, b-receptor blokkolók (ESC: csak acut myocardialis infarctus (AMI) után, ACC/AHA AMI nélkül is)

NYHA II: a szokásos, mindennapi terhelésre panaszok jelentkeznek

– tüneti szerek: folyadékretenció esetén diuretikum
– mortalitást és morbiditást csökkentő szerek: ACE gátlók (ACEI), b-blokkolók (ESC: további panaszok esetén ajánlja, ACC/AHA: együtt ACE gátlóval)

NYHA III: a szokásosnál kisebb napi terhelésre panaszok jelentkeznek

– tüneti szerek: diuretikum, digitalis, esetleg vazodilatator (hyd-ralazin+ isosorbid-dinitrát (ISDN))
– mortalitást és morbiditást csökkentő szerek: ACE gátlók, blokkolók, spironolakton

(ESC: NYHA III-IV-ben, ACC/AHA csak NYHA IV-ben ajánlja)

NYHA IV: minimális terhelésre/nyugalomban is panaszok jelentkeznek

– tüneti szerek: mint NYHA III, + diuretikus terápia gondos kialakítása, pozitív inotrop szerek, mechanikus keringéstámogatás, műszív, szívtranszplantáció, funkcionális mitralis insuffitientia műtétje.
– mortalitást és morbiditást csökkentő szerek: mint NYHA III.

Megjegyzések az ajánlásokban szereplő gyógyszercsoportokhoz

Az ACE-gátlóknál a javuló túlélést mutató nagy tanulmányok enalaprillal (SOLVD-P: NYHA I, SOLVD-T: NYHA II-III, CONSENSUS: NYHA IV), captoprillel (SAVE: postinfarct. NYHA I), ramiprillel (AIRE: postinfarct. NYHA II-IV, HOPE), trandolaprillel (TRACE, postinfarct.), lisinoprillel (ATLAS) történtek, de mivel a kedvező hatást csoporthatásnak tulajdonították, a többi ACE gátló is alkalmazható. A gyakorlatban fontos a lassú titrálás, a céldózis elérése.

ACEI helyett, intolerancia esetén a később részletesebben tárgyalt angiotenzin receptor blokkolók (ARB) adhatók (ELITE I, ELITE II (losartan vs. captopril), RESOLVD (candesartan vs. enalapril).

Korábban ACE-gátló intolerancia esetén ajánlották a vasodilatator kezelést (V-HEFT-I: ISDN+hydralazin vs. placebo, V-HEFT II: ISDN+hydralazin vs. enalapril), ma ekkor inkább ARB-t. Az ACE-gátló kezelés vasodilatatorral való kiegészítésének kedvező hatására nincs bizonyíték.

A b-blokkolóknál a nagy placebo kontrollált tanulmányok, melyek a mortalitás csökkenéséről számoltak be, bisoprolollal (CIBIS-I: NYHA II-III, CIBIS-II: NYHA III), hosszúhatású metoprolollal (MERIT-HF: NYHA NYHA II-III), carvedilollal (non szelektív +1 blokkoló) (US-CARVEDILOL: NYHA II-III-(IV), CAPRICORN: NYHA I postinfarct., COPERNICUS: NYHA IV, CARMEN: NYHA I) történtek, a kedvező hatást nem csoporthatásnak tulajdonítják, így csak ezek a szerek alkalmazhatók. Fontos a lassú titrálás, a céldózis elérése. b-blokkoló adása csak a volumenstatus rendezése után kezdhető. A COMET tanulmány4 arra a kérdésre próbált választ találni, hogy a kardioszelektív vagy nem kardioszelektív b-blokkoló előnyösebb (rövid hatású metoprolol vs. carvedilol). A carvedilol hatásosabb volt a 2x50 mg rövid hatású metoprololnál. A CIBIS-III tanulmány5 azt vizsgálja, hogy NYHA II-III stádiumban lehet-e a terápiát b-blokkolóval kezdeni ACE-gátló helyett (concor vs. enalapril).

Az aldoszteron antagonista spironolaktonnal a RALES (NYHA III-IV) vizsgálat foglalkozott, a mortalitást szignifikánsan csökkentette, mellékhatásként gynecomastia jelentkezett.

A digitalis pozitív inotrop szer, újabban neurohormonális gátlószernek (RAAS és szimpatikus idegrendszeri gátlás) is tekintik. A DIG trial szerint a rehospitalizációt csökkentette, de a mortalitást nem, sőt az arrhytmia okozta halálozás nőtt. Ma főleg SZE és pitvarfibrilláció egyidejű fennállása esetén javasolható frekvencia kontrollra, ritkán, nem javuló tünetek esetén sinus ritmusban is adható, főleg előrehaladott szívelégtelenségben, dilatált szív, sinus tachycardia, illetve galoppritmus fennállása esetén.

Új terápiás próbálkozások

1. Angiotenzin II-receptor blokkolók (ARB)

Alkalmazásuk elméleti alapját az adja, hogy az angiotenzin II (ANGII) képződésének alternatív útjai lehetségesek, az ACE mellett ANGI-ANGII átalakulást egy chymase enzim is képes aktiválni. Az ACE gátlók ezt nem képesek blokkolni. Az ARB-k szelektíven az AT1 receptorokat blokkolják.

A korábbi, már a 2001-es ajánlások idején ismert ARB tanulmányok (ELITE-I (captopril vs. losartan; kedvezőbb a losartan, de kis betegszámú, nem mortalitásra tervezett, köztes végpontú vizsgálat), ELITE-II (captopril vs. losartan; a losartan nem jobb), RESOLVD (candesartan vs. enalapril; a candesartan nem jobb mint az enalapril) az ACE-gátlók és ARB-k összehasonlítását célozták meg szívelégtelenségben.

Az azóta végzett vizsgálatok közül postinfarctusos szívelégtelenségben/systolés dysfunctioban ilyen összehasonlító tanulmány volt az:

OPTIMAAL vizsgálat6, ahol a losartant a captoprillel vetették össze. Bár a losartan tolerálhatósága jobb volt, szignifikánsan magasabb volt a cardiovascularis (CV) mortalitás ebben a csoportban.

Az újabb tanulmányok a neurohormonalis blokád fokozását, vagyis az ARB-k ACE-gátlóhoz, esetleg ACE-gátlóhoz és b-blokkolóhoz való hozzáadását vizsgálták. Az ACE gátlás nem jelent teljes RAAS blokádot, így az ACEI és ARB együttadásának van elméleti alapja. Ebben a kombinációban a bradykinin nem bomlik le, optimális RAAS blokád mellett a bradykinin számos kedvező hatása megmarad. Röviden tekintsük át ezeket a tanulmányokat:

Val-Heft7

A SZE konvencionális kezeléséhez (ACEI, b-blokkoló) adtak valsartant. A captoprilt captopril+valsartan kombinációval hasonlították öszsze. A primer végpontként megadott összhalálozásban nem volt különbség a két csoport között, míg a mortalitás és morbiditás közös végpontja 13%-kal csökkent a kombinált csoportban. A vizsgálat elemzése során két fontos dolog derült ki. Egyrészt a betegek 7%-a nem kapott ACE gátlót, a relatív rizikócsökkenés itt 45%-os volt, szemben az ACEI-t kapó betegek 12%-os relatív rizikó csökkenésével. Vagyis az egész vizsgálatban észlelt pozitív hatás főleg az ACEI-t nem kapó betegek között észlelt pozitív hatásra vezethető vissza. Másrészt az ACEI-t, b-blokkolót és ARB-t is kapó betegek között nőtt a mortalitás!

CHARM8

Candesartan hatását vizsgálták NYHA II-IV stádiumú betegeken, primer kombinált végpont a CV mortalitás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizátió volt. A vizsgálat tulajdonképpen három különböző, párhuzamos klinikai vizsgálatból állt:

1. CHARM-Alternative: a betegek nem szedtek ACE gátlót intolerancia miatt, EF<40%. Eredmény: 23%-kal csökkent a primer kombinált végpont előfordulási gyakorisága a placebóhoz képest.

2. CHARM-Added: optimális ACE gátló dózisra beállított (a Val-Heftben sokszor aluldozírozták), csökkent systolés bal kamra functiójú (EF<40%) betegek kaptak candesartant. Eredmény: 15%-kal csökkent a kombinált primer végpont előfordulása. Vagyis az ACE-gátlóhoz (és b-blokkolóhoz) adott candesartan további jelentős mortalitás és morbiditáscsökkenéshez vezet (ellentétben a Val-Heft eredményeivel), relatív kevés mellékhatás árán, bár nagyobb a kockázata a hypotensionak, a hyperkalaemiának, veseműködési zavarnak.

3. CHARM-Preserved: olyan betegek kaptak candesartant, akiknél az EF>40%, de SZE tüneteit mutatták. Non-significans mértékben (11%) csökkent a primer kombinált végpont gyakorisága, valamint 40%-kal csökkent a placebóhoz képest az új diabetes mellitus gyakorisága.

VALIANT9

A VALIANT tanulmányban postinfarctusos szívelégtelenségben/systolés dysfunctioban a valsartan hatását vizsgálták. A betegeket 3 csoportra osztották, egy részük captoprilt, más részük valsartant, harmadik csoportjuk pedig captoprilt és valsartant is kapott. A vizsgálat eredményei alapján azokat a következtetéseket vonták le, hogy valsartan éppen olyan hatékony az összhalálozás, és a CV halál/ nonfatalis AMI/szívelégtelenség miatti hospitalizáció kombinált végpontja előfordulásának csökkentésében, mint az emelt dózisú captopril. A két szer kombinációjának nincs további mortalitást csökkentő hatása, viszont több a mellékhatása. Postinfarctusos szívelégtelenségben/systolés dysfunctioban a valsartan egy hatékony alternatívája az ACEI-nak.

Neutrális endopeptidáz gátló

A neutrális endopeptidáz a vasodilatator faktorok szintjét csökkenti. Ennek gátlása esetén a vasodilatatio fokozódik.

OVERTURE vizsgálat10

Az ACE-gátló és neutrális endopeptidáz gátló, s ez által értágító és diuretikus hatású natriuretikus peptidek szintjét növelő omapatrilát hatását vizsgálták NYHA II-IV stádiumú betegeken enalaprillal szemben. A primer végpont az összhalálozás és szívelégtelenség miatti hospitalizáció kombinált végpontja volt, a két csoport között nem volt szignifikáns különbség. A bradikinin szint jelentősebb emelése miatt gyakoribb volt az angiooedema.

Szelektív aldoszteron antagonista

EPHESUS vizsgálat11

Postinfarctusos szívelégtelen betegeken vizsgálták a szelektív aldoszteron antagonista eplerenone hatását placebóval szemben. Az eplerenone szelektivitása azt jelenti, hogy affinitása kisebb az androgén és progeszteron receptorokhoz. Az összhalálozás, valamint a CV halálozás/CV okból való hospitalizáció/CV esemény szignifikáns mértékben csökkent. A kevésbé szelektív aldoszteron antagonista spironolaktonhoz képest gynecomastia csak ritkán fordult elő.

Endothelin receptor antagonisták

Súlyos szívelégtelenségben a vasoconstrictor hatású endothelin szintje megemelkedik, endothelin receptor gátlókkal 2 nagy vizsgálatot folytattak:

a) ENABLE vizsgálat12

NYHA III-IV stádiumú betegeknek adták a nem szelektív (endothelin-1a receptor (ET-1a) és ET-1b) receptorgátló bosentant. Nem csökkentette sem a mortalitást, sem a hospitalizációt, sőt a korai szakban rosszabbodást okozott.

b) EARTH vizsgálat12

NYHA II-IV betegeken vizsgálták a szelektív (ET-1a) receptorgátló darusentant. Ez sem hozott kedvező eredményt.

Anticitokin kezelés

A TNF-a szintje súlyos szívelégtelenségben megemelkedik, cardiodepressans és toxikus hatású.

a) a TNF-a-t lekötő solubilis receptor, az etanercept hatását vizsgálták NYHA II-IV betegeken a RECOVER és a RENAISSANCE tanulmányokban, melyek adatait a RENEWAL13 egyesítette. Az összhalálozásban, valamint az összhalálozás és SZE miatti hospitalizáció által képzett kombinált végpontban rizikócsökkenés helyett növekedés mutatkozott. A vizsgálat kritikáját jelenti a NYHA II-es betegek bevonása, hisz a TNF-a szint súlyos szívelégtelenekben emelkedik meg.

b) a TNF-a monoclonalis antitestjét, az infliximabot vizsgálták az ATTACH13 tanulmányban, közepes illetve nagy dózisban. A halál vagy SZE miatti hospitalizáció közepes dózis esetén nem változott, nagy dózis esetén nőtt.

Pozitív inotróp szerek14

A legtöbb pozitív inotrop szer vagy nem csökkenti, vagy növeli a mortalitást.

a) b-agonisták

Dopamin és dobutamin: súlyos, egyéb gyógyszerekkel nem befolyásolható, alacsony perctérfogattal járó SZE kezelésére, kórházban, folyamatos infúzióban. Klinikai javulást eredményezhet, de a mortalitás csökkentésére nincs adat.

Mortalitást szignifikáns mértékben növelő szerek: xamoterol, ibopamin (PRIME I, II)

b) foszfo-diészteráz gátlók

Mortalitást szignifikáns mértékben növelő szerek: amrinon, milrinon (PROMISE), enoximone, flosequinan (PROFILE), vesnarinon (VEST)

c) kalcium-érzékenyítők

A kalcium-érzékenyítő és foszfodiészteráz gátló pimobendant a PICO tanulmányban vizsgálták. A betegek terhelési toleranciája nőtt, a mortalitás növekedett, de már nem szignifikáns mértékben.

A levosimendan iv. adható Ca-érzékenyítő típusú pozitív inotrop szer, mely úgy növeli a konraktilitást, hogy közben nem fokozza a szívizom oxigénigényét, s nem emeli az inracellularis cAMP és citoszol kalcium szintjét. A szer tágítja a perifériás és koszorúereket. A LIDO tanulmányban15 NYHA III-IV betegeken iv. dobutaminnal hasonlították össze. A rövid távú mortalitást csökkentette, nem volt hozzászokás és nem kellett dózist emelni. A RUSSLAN tanulmány16 során placebóval hasonlították össze, a rövid- és hosszútávú mortalitást is csökkentette. További, hosszútávú, orális alkalmazással kapcsolatos tanulmányokra lenne szükség!

Legújabb elképzelések17,18

a) vazopressin receptor antagonisták19,20: a szelektív V2-receptor antagonista tolvaptannal és a nonszelektív, V1a- és V2-receptort egyaránt gátló conivaptannal is folyamatban vannak vizsgálatok. Általánosságban elmondható, hogy fokozzák a perctérfogatot, korrigálják a dilúciós hyponatraemiát, fokozzák a vízkiválasztást, a perifériás vazodilatatiot. A tolvaptannal végzett kettős vak, randomizált vizsgálatból tudjuk, hogy a tolvaptan jól tolerálható, csökkenti a testsúlyt, az ödémát, és normalizálja a serum natrium szintet hyponatraemiás betegeken.

b) anabolikus steroidok, növekedési hormon: a súlyos SZE-hez nagyfokú cachexia kapcsolódik, ezért merült fel ezek adása. Nagy klinikai vizsgálat még nincs.

c) erythropoetin (EPO), vaskészítmények: a szívelégtelenség súlyosságával arányos szintűnek talált anaemiának szerepet tulajdonítanak a kórkép progressziójában és a bal kamra functio károsodásában. Különböző nagy vizsgálatok retrospektív analysise kapcsán megállapították, hogy a SZE-hez kapcsolódó anaemia nagymértékben növeli a mortalitást. EPO-t és vaskészítményt adva, a hemoglobin szintet 120 g/l felé emelve az EF növekedését, a hospitalizáció szükségességének csökkenését észlelték különböző kisebb vizsgálatokban, nagyobb tanulmányokra lenne szükség.

d) statinok: az alábbi hatásoknak lehet szerepe: a coronaria eseményekkel szemben preventívek, a citokin képződést gátolják, az endothel funkciót javítják, AT1 receptorokat downregulálják.

e) többszörösen telítetlen zsírsavak: antiarrhytmiás hatásukon keresztül, a hirtelen halál csökkentésével javíthatják a túlélést (GISSI).

Irodalomjegyzék:

1. Remme W.J., Swedberg K.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J. 2001; 22: 1527-1560

2. Cohn JN.: Structural basis for heart failure: ventricular remodeling and its pharmacologic inhibition. Circulation 1995; 91: 2504-2507

3. Hunt S.A., Baker D.: W., Chin M.H. et al.: ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult. J Am. Coll. Cardiol. 2001; 38: 2101-13

4. The COMET investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13.

5. P. Lechat. Therapeutic strategies in heart failure: what is the optimal sequence of drug therapy? Eur Heart J. Supplements 2003; 5 (Supplement I): 169-174

6. Dickstein K, Kjekhus J, and the OPTIMAAL Steering Commmittee, for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardiali infarction: the OPTIMAL randomised Trial. Lancet 2002; 360: 752-760.

7. Cohn J.N., Tognoni G.: A randomised trial of the Angiotensin-Receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure. N Engl J Med. 2001; 345: 1667-1675

8. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the Charm-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759-766

9. Pfeffer MA, Mcmurray JJ, Celazquez EJ, et al, for the Valsartan in Acut Myocardial Infarction Trial Investigators: Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906

10. Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalpril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat vs. Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (Overture). Circulation 2002; 106: 920-926

11. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.. N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321

12. Coletta A, Thackray S, Nikitin N et al., Clinical trials update: highlights of the scientific sessions of The American College of Cardiology 2002.. Eur J Heart Fail 2002; 4: 381-388

13. Coletta A, Clark AL, Banarjee P et al. Clinical trials update: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) and ATTACH. Eur J Heart Fail 2002; 4: 381-388

14. Prof. dr. Édes István: Új lehetőségek, kutatási eredmények a szívelégtelenség kezelésében. VI. Gottsegen Kardiológiai nap, Előadás-összefoglalók 2002; 54-57

15. Follath f. et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind study.. Lancet 2002; 360: 196-202

16. Moiseyev VS, Pöder p, Andrejevs N et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. (Russlan) Eur Heart J 2002; 23: 1422-1432.

17. A.P. Maggioni. Overwiew of recent drug studies in chronic heart failure. Eur Heart J. Supplements 2003; 5 (Supplement I): 128-133

18. dr. Dékány Miklós, Szívelégtelenség kezelése 2003. Hol tartunk? Merre megyünk? Újabb klinikai tanulmányok; be nem váltott remények. Háziorvosi Továbbképző Szemle 2003; 8: 352-355

19. Lee CR, Watkins ML, Patterson JH, Gattis W et al.. Vasopressin: a new target for the treatment of heart failure. Am Heart J. 2003. jul.;146(1):9-18

20. Gheorgiade m, Niazi I, Ouyang J et al. The Tolvaptan investigators, Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic heart failure: results from a double-blind, randomized trial. Circulation. 2003. jun. 3;107(21): 2960-63.

Dr. Erdei Tamás

Bajcsy-Zsilinszky Kórház

Kardiológiai Osztály

1106 Budapest, Maglódi út 89-91.