Móczár Csaba EUROPA vizsgálat

Összefoglalás

A szerző cikkében az EUROPA tanulmány eredményeinek összefoglalását követően a tanulmány üzenetének a háziorvosi gyakorlatban történő megvalósulását kívánja bemutatni. Kiemeli, hogy a kardiovaszkuláris betegségek primer és szekunder prevenciója elsődlegesen családorvosi feladat. Ebben a munkában a veszélyeztetett csoportok szűrésén felül fontos a rizikófaktorok mielőbbi felismerése, kezelése. A koszorúérbetegek követése során mindazokat a terápiás lépéseket alkalmaznunk kell, mellyel a beteg állapotrosszabbodását megelőzhetjük. Ezek közé a béta-blokkolók, thrombocita aggregáció-gátlók és a statinok mellé az ACE gátló perindopril is bekerült.

Az EUROPA tanulmány bizonyítékai alapján a perindoprillal egy jól tolerálható, hatékony, napi egyszer alkalmazható és gazdaságos (közgyógylistán is szereplő) gyógyszerrel egészül ki az eddigi prevenciós stratégia.

Bevezetés

Közismert tény, hogy hazánkban a szív-érrendszeri betegségek okozzák a halálesetek legnagyobb számát. Ennek hátterében az atherosclerosis okozta szervi szövődmények állnak. Legjelentősebbek ezek közül a koszorúerek atherosclerotikus betegsége és ennek a klinikai következményei: a hirtelen szívhalál, acut myocardialis infarctus, angina pectoris syndroma, iszkémiás balszívfél-elégtelenség.

A nagy népességen végzett epidemiológiai vizsgálatok feltárták az atherosclerosis rizikófaktorait. Az obezitás, dohányzás, mozgásszegény életmód, hypertonia betegség, diabetes mellitus, hyperlipideamia, hyperuricaemia, magas fibrinogenszint, illetve az újabb ajánlások szerint a magas szenzitivitású C-reaktív protein szint előfordulása fokozottabb kockázatot jelent a betegség kialakulása szempontjából.

A primer prevenció lépései: az egészséges életmódra nevelés, a lakosság szűrése és az észlelt rizikófaktorok erélyes kezelése jelentősen csökkenti az atherosclerosis és szövődményeinek kialakulásának a valószínűségét.

A manifeszt koronária betegség progresszióját a szekunder prevenció csak kevés betegben tudja eredményesen lassítani.1

Az epidemiológiai vizsgálatok mellett egyre több kutatás tárja fel az atherosclerosis molekuláris mechanizmusát, mely további gyógyszercsoportok bevonását eredményezheti a szekunder prevencióba.

Furchgott és Zavadzki 1980-ban közölték le a Nature-ben megfigyelésüket, mi szerint az intakt endotelbélésű ér acetilkolin hatására dilatál, míg a károsodott endotel esetén vasoconstrictio következett be.2 A megfigyeltek hátterét kutatva nemcsak a vasoreguláció eddig ismert legfontosabb vasodilatátor anyagához, a nitrogén-monoxidhoz jutottak el, de bebizonyosodott az is, hogy az endotel egy élénk anyagcseréjű, a környezetével igen szoros kapcsolatban lévő „szerv”. (1. ábra) Különböző károsító hatások ennek a finoman szabályozott egységnek a felborulását eredményezhetik: makrofágok tapadnak ki az endotelre és kerülnek a szubendoteliális térbe, magukkal szállítva az oxidált LDL molekulákat. A makrofágok aktiválódnak, növekedési faktorok, kemotaktikus anyagok termelődnek. A lipid depozíció fokozódik, majd a sérült endothélen thrombociták csapódnak ki. Ez a mechanizmus az atherosclerotikus plaque kialakulását eredményezi.

Ezek az elméleti alapok jogosan irányítják a figyelmet az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibítorokra. Ezek a gyógyszerek hatékonyan csökkentik a mortalitást és a morbiditást szívelégtelenségben, balkamra diszfunkcióban, szívinfarktust követően és magasvérnyomás-betegségben, valamint egyéb magas kockázatú betegek körében.3-5 Az ACE gátlás anti-atherosclerotikus hatású, csökkenti a neointima képződését, javítja az endotel-funkciót, plakk-stabilizáló és fibrinolitikus hatású. Állatkísérletekben az ACE-inhibítorok lassítják az atherosclerosis kialakulását.6-8

Az ACE-gátlók ezen multifaktoriális anti-atherosclerotikus hatása miatt merült fel, hogy alkalmazásukat minden bizonyított koronáriabetegségben szenvedő páciensre ki kellene terjeszetni. Ez a gondolat volt a EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in patients with stable coronary Artery disease (EUROPA) vizsgálatnak.9

A vizsgálatban alkalmazott ACE inhibítor perindopril több tanulmányban bizonyította kedvező klinikai tulajdonságait, jól tolerálható és jó vérnyomáscsökkentő hatású készítmény. Emellett rendelkezik azokkal a biokémiai tulajdonságokkal, mely alapján feltételezhető volt az atherosclerosis progresszióját pozitívan befolyásoló hatás (2. ábra).

Az EUROPA tanulmány eredményei

A EUROPA tanulmány tervezői arra kerestek választ, hogy az ACE gátlás stabil koszorúér betegekben – akik nem mutatták a szívelégtelenség klinikai tüneteit – milyen mértékben előzi meg a kardiovaszkuláris halálozás, a nem halálos miokardiális infraktus és a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás együttes kockázatát.

A vizsgálat elrendezése rando-mizált, kettős vak, placebo-kontrollált, multicentrikus tanulmány.

A vizsgálatba 1997. októbere és 2000. júniusa között 18 évnél idősebb nőket és férfiakat vontak be, akiknek nem volt tünetekkel járó szívelégtelenségük és a koszorúér-betegségük bizonyított volt: 3 hónapnál régebben zajlott le acut myocardialis infarctus, legalább hat hónapja perkután vagy sebészeti koszorúsér revaszkularizáción estek át, vagy angiográfiával igazolt, minimum 70%-os koszorúér-szűkület legalább egy fő koszorúér-ágon. A férfiak mellkasi fájdalom és pozitív EKG, echo- vagy izotópos terheléses vizsgálat együttese esetén is bevonhatók voltak.

A betegeket egy nyílt (4 hétig tartó) bevezető periódust követően két csoportba randomizálták. Az egyik csoport 8 mg perindoprilt kapott, a másik csoport placebót.

A betegeket 3, 6 és 12 hónap, majd ezt követően 6 havonta ellenő-rizték.

Végpontok

Az elsődleges kombinált végpont összetevői:

– kardiovaszkuláris eredetű halál,
– nem halálos myocardialis in-farctus,
– sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás.

Másodlagos végpontok:

– összhalálozás, nem halálos myocardiális infarctus, instabil angina pectoris, szívmegállás,
– kardiovaszkuláris eredetű halálozás,
– nem halálos myocardiális infarctus,
– halálos és nem halálos myocar-diális infarctus,
– sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás,
– revaszkularizációs beavatkozások,
– stroke,
– szívelégtelenség jelentkezése miatti hospitalizáció.

A bevezető periódust követően 12 218 beteget randomizáltak. Az átlagos követési idő 4,2 év volt. Az átlagéletkor 60 év volt.

A randomizáció időpontjában a betegek 92%-a szedett thrombocita aggregáció-gátló gyógyszert, 62% beta-blokkolót, 58% részesült lipid-csökkentő kezelésben.

A run-in periódusban, amikor mindenki kapott perindoprilt, az átlagos vérnyomás 137/82 Hgmm-ről 128/78 Hgmm-re csökkent, a randomizáció után a vérnyomás átlagosan 5/2 Hgmm-rel volt alacsonyabb a perindoprilt szedőkénél a placebo csoporthoz képest.

A perindoprilt szedő csoport legnagyobb része (93%) végig 8 mg/ nap adagban szedte a gyógyszert.

A perindopril kezelés szignifikánsan, 20%-kal csökkentette az elsődleges összetett végpont relatív kockázatát (p=0,0003) (488 esemény szemben a 603 beteggel a placebo csoportban) (3. ábra). A perindopril előnyös hatása már az első év végén megmutatkozott 10%-os relatív kockázatcsökkenéssel, ami fokozatosan növekedett a vizsgálat folyamán. A legtöbb alcsoportban is hasonló módon és életkortól függetlenül jelentkezett ez a pozitív változás. Hasonlóan a diabéteszes és a hipertóniás betegekben is.

A másodlagos végpontok tekintetében az eredeti primer végpontnak tekintett összes halálozás, nem halálos myocardialis infractus, instabil angina pectoris és a szívmegállást követő sikeres reszuszcitáció összessége tekintetében 14%-os kockázatcsökkenés volt kimutatható.

A szívelégtelenség miatti hospitalizációt a perindopril jelentősen, szignifikánsan, 39%-kal csökkentette (p= 0,002).

A perindopril jótékony hatása minden másodlagos végponton és előre meghatározott alcsoportban is következetesen megmutatkozott, azaz a perindopril kezelés – szemben a placebóval – minden másodlagos végponton rizikócsökkenést okozott, habár egyes végpontok tekintetében ez a csökkenés nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű.

Kommentár

A szív-érrendszeri betegségek kiszűrése, kezelése, gondozása elsődlegesen háziorvosi feladat, célszerv károsodás esetén együttműködve kardiológus szakorvossal.

A praxisban folyó prevenciós munka során holisztikus szemléletre törekszünk.

Ennek a munkának a bevezető lépése a szűrés. A kardiovaszkuláris betegségeket a korcsoport szerinti kötelező vizsgálatok, illetve a panaszaik miatt családorvosukhoz forduló betegeknél diagnosztizálhatjuk. A szűrési tevékenység hatékonyságát fokozza, ha veszélyeztetett csoportokat célzunk meg. A szív-érrendszeri betegségek szempontjából ide tartozik az orvosi vizsgálaton régen nem járt, obez, dohányos, 40 év feletti populáció.

A kiszűrt betegeket előírt protokoll szerint kivizsgáljuk, mely során az aktuális állapot felmérése, a másodlagos kiváltó okok keresése mellett fontos az esetleges egyéb rizikófaktorok korai felismerésére is. A betegek kezelését ezzel párhuzamosan megkezdjük a betegségük stádiumának megfelelően. Már ebben a lépcsőben is az antihipertenzív terápia egyik fontos eszközei az ACE-inhibítorok, köztük a perindopril.

A már kialakult koszorúérbetegség további progressziójának meggátlásában, a másodlagos prevenció során a fenti lépések kiegészülnek az elfogadott és nagy tanulmányok által alátámasztottan jó hatékonyságú terápiás lépésekkel: béta-blokkoló, statin, thrombocyta aggregáció gátló és ACE-gátló alkalmazásával (4. ábra).

Az EUROPA tanulmány az iszkémiás szívbetegek széles körét vizsgálta. Ezek azok a betegek, akikkel a háziorvosi munkánk során nap mint nap találkozunk.

Saját 1500 kártyás praxisunkat vizsgálva, a kardiovaszkuláris szempontból fontos betegségekben a betegek számának megoszlását mutatja az 5. ábra. Az ábrából látszik, hogy jelentős azoknak a betegeknek az aránya, akik veszélyeztettek vagy már szekunder prevencióra szorulnak.

Az EUROPA tanulmány a kardiovaszkuláris halálozás mellett az újabb akut koszorúér-betegség okozta események előfordulását is vizsgálta. Ez a praxis tevékenysége során legalább olyan fontos tényező. A koszorúérbetegség kialakulása a mai kezelési stratégiák mellett (gyógyszer-fibrinolízis-revascularisatio) sokszor a beteg teljes vagy részleges rehabilitációját teszi lehetővé. Egy következő akut beavatkozást igénylő koronária esemény már a beteg rokkantságához vezethet. Ezért is fontos, hogy a másodlagos prevenció legyen erőteljes és következetes. Próbáljuk meg minél több oldalról védeni az endotelt és helyreállítani a működését, melyhez az eddigi terápiás lépések mellett az EUROPA tanulmány tanúsága szerint a 8 mg-ban alkalmazott perindopril is hozzájárul.

A mindennapi gyakorlatban célszerű a vizsgálatban is alkalmazott protokollt követni, mely a gyógyszer dózisát fokozatosan emeli. Hetven évnél fiatalabbaknál két lépcsőben kéthetes időközben 4 mg-mal kezdve, majd 8 mg-ra emelve. Hetven év felett három lépcsőben: két hétig 2 mg-mal, majd két hétig 4 mg-mal és két hét után 8 mg-mal.

Hatékonyság

Az EUROPA tanulmány egy olyan gyógyszer hatékonyságát bizonyította ebben a betegcsoportban, mely korábbi tanulmányok alapján több előnyös tulajdonsággal is bír:

– hatékonyan befolyásolja a fenn-álló magas vérnyomást,
– védi a vesét,
– előnyös a stroke prevencióban is,
– csökkenti a szívelégtelenség kialakulásának valószínűségét is.

Ehhez társulnak további pozitív ismérvek, melyek egy modern kardiovaszkuláris gyógyszertől elvárhatóak10:

– napi egyszeri adagolás mellett is hatékony,
– nem okoz first-dose hypotoniát,
– jól tolerálható még stroke-on átesett vagy idős vagy szívelégtelen betegekben is,
– jól kombinálható más gyógyszerekkel,
– kevés a mellékhatás,
– a beteg számára elérhető áron beszerezhető és a közgyógylistán is szerepel.

Irodalomjegyzék:

1. Lloyd-Jones DM et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet 1999;353:89-92

2. Furchgott R.F. et al.: The oblygatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by actetycholine. Nature 288:373,1980

3. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-91.

4. Krber L. et al.: for the Trandorapril Cradiac Evaluation ( TRACE ) Study Group. A clinical trial of the angiotension-converting enzyme inhibitor tranorapril in patients with lft ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670-76.

5. The Heart Outcomes Prevention Evuation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patinets. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.

6. Matsumoto K et al.: Inhibition of neointima by angiotensin-converting enzyme inhibitor in porcine coronary artery baloon-injury model. Hypertension 2001; 37:270-74

7. Hornig B et al.: Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in human. Circulation 1997; 95: 1115-18

8. Brown N.J. et al.: Effects of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension 1998; 32:1225-32

9. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). THE LANCET, Vol.: 362, Sept. 6, 2003: 782-88

10. szerk. Farsang Csaba: A hypertonia kézikönyve, Medintel Könyvkiadó, Budapest 2002.

Dr. Móczár Csaba

Háziorvosi Szolgálat

6000 Kecskemét, Irinyi utcai 22.