Herszényi Miheller Gyulladásos bélbetegségek

Összefoglalás

Az elmúlt évtizedben a gyulladásos bélbetegségek (inflammatory bowel disease, IBD) patogenesisének megismerésében és kezelésében jelentős előrelépések történtek. A kezelésben fejlődésnek számít, hogy a kedvezőbb mellékhatás-profilú 5-amino-szalacilsav származékok mellett megjelentek az új, gyorsan metabolizálódó corticosteroid készítmények, valamint a szokványos terápiával szemben re-frakter és szövődményes IBD esetében használatos modern hatóanyagok. A klinikai gyakorlatban igen ígéretes az immunmoduláns citokinek és anticitokinek bevezetése. Az alábbiakban összefoglaljuk az IBD kezelésének legfontosabb gyakorlati szempontjait.

Bevezető

A gyulladásos bélbetegség (IBD) két leggyakoribb formája a colitis ulcerosa (CU) és a Crohn betegség (CD) amelyeknek pontos oka ma még nem ismert. A gyulladásos folyamat elindulásához nagyvalószínűséggel genetikai háttér megléte szükséges, de vélhetően együttesen jelentősek a családi/genetikai, infekciós, immunológiai, gyulladásos, valamint a környezeti tényezők.

A CU a rectum és a vastagbél területén fordul elő, a CD pedig egyidejűleg érintheti a vékony- és vastagbelet, 15–25%-ban pedig csak a vastagbélre lokalizálódik (Crohn colitis). A CU-ra és a CD-re egyaránt jellemző, hogy krónikus („egy életre szóló”) betegségről van szó, amelynek során aktív és remissziós időszakok váltják egymást. Az aktív szak kezelése és a remisszió fenntartása komoly szakértelmet és szoros orvos-beteg kapcsolatot igényel. A CU és CD kezelése számos hasonlóságot mutat, a terápiás stratégiát rendszerint a betegség súlyossága határozza meg.

Klinikum

A CU nem granulomatosus betegség, amely rendszerint a rectum területéről kiindulva a vastagbél proximalisabb területei felé terjed, és soha nem érinti a vékonybelet. A klinikumot rendszerint az intestinalis tünetek (rectalis vérzés és véres-nyákos hasmenés) uralják.

A CD granulomatosus, transmuralis gyulladásos folyamat, amely a tápcsatorna bármely szakaszát érintheti. A betegség segmentalis, vagyis az érintett bélszakaszok között ép bélszakaszok is elhelyezkedhetnek. CD esetében gyakoribbak a szövődmények (bél stenosis, perforáció, abscessus, sipoly /entero-enteralis, entero-cutan, entero-vesicalis, entero-vaginalis, valamint perianalis fistulák/).

Extraintestinalis kórformák érinthetik az ízületeket (spondylitis ankylopoetica, sacroileitis, arthritis), a szemet (uveitis, iritis), a bőrt (erythema nodosum, pyoderma gangrenosum), valamint a májat-epeutakat (primaer sclerotisalo cholangitis, PSC). CD esetében az extraintestinalis tünetek gyakoribbak.

Differenciáldiagnosztika: friss véres hasmenés esetén mindig ki kell zárni a heveny fertőzéses kórképeket (salmonellosis, shigellosis, entero-haemorrhagias E.coli; féregpete-parazitafertőzés, de akár Clostridium difficile infekció). Idős betegekben mindig gondolni kell a colorectalis carcinoma lehetőségére, de ischaemias colitis is kizárandó. Hangsúlyozni kell, hogy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) szerek nemcsak felső tápcsatornai szövődményeket (fekélyt, vérzést, perforációt), hanem vékony- és vastagbélfekélyeket is okozhatnak, ez utóbbiak pedig az IBD klinikai képét utánozhatják.

Kezelés

A kezelés megválasztásában az alábbi főbb szempontokat kell figyelembe venni. (1. táblázat)

a) A pontos diagnózis felállítása. Láthattuk, hogy számos differenciáldiagnosztikai kérdés merülhet fel. Időnként nehézségbe ütközik a CU és CD egymástól történő elkülönítése.

b) A betegség lokalizációjának, kiterjedtségének pontos feltérképezése, a szövődmények (fistula, stenosis stb.) valamint az extraintestinalis kórformák felismerése.

c) A betegség aktivitásnak megítélése, amely alapvető az alkalmazott kezelési stratégia szempontjából.

A kezelés főbb célkitűzései:

a) a remisszió mielőbbi elérése;

b) a remisszió fenntartása;

c) a szövődmények megelőzése;

d) a jó általános állapot és megfelelő tápláltsági fok fenntartása;

e) megfelelő életminőség biztosítása;

f) sebészi beavatkozások lehetőség szerinti elkerülése vagy megfelelő időzítése;

g) a malignus transzformáció megelőzése.

A konvencionális kezelés főbb jellemzői:

– nem jelentenek egyértelmű oki kezelést: a betegséget nem gyógyítják meg, csak remissziót biztosítanak, illetve tartanak fenn;

– az alkalmazott gyógyszerek több támadáspontúak: a szolubilis mediátorok és a krónikus gyulladás számos celluláris tényezőjére hatnak;

– a terápiás eredmény nem mindig kielégítő;

– a klinikai javulás (különösen CD esetében) nincs párhuzamban a morfológiai gyógyulással;

– a mellékhatások korlátozhatják a gyógyszerek hatékony alkalmazását.

A biológiai terápia főbb jellemzői:

– célzottan hat egy adott gyulladásos mediátorra;

– gyors, de ugyanakkor átmeneti hatású;

– antigén tulajdonságokkal rendelkezik;

– széles körű alkalmazásának határt szab a jelentős költsége;

– hosszú távú lehetséges hatásai-mellékhatásai nem ismertek pontosan.

Leggyakrabban alkalmazott gyógyszercsoportok

Az IBD kezelésében az alapgyógyszerek közé tartoznak az amino-szalicilsav különböző formái, a corticosteroidok, az immunomoduláns szerek, kiegészítésként az antibiotikumok, valamint a mesterséges táplálás különböző formái.

5-amino-szalicilsav (5-ASA)

AZ IBD kezelésében legrégebben alkalmazott gyógyszercsoport. Az alapgyógyszer a sulphasalazin (salazopyrin), amelynek hatóanyaga az 5-ASA. Ma már több más készítmény is rendelkezésünkre áll. Az 5-ASA alkalmazása során a megfelelő terápiás dózis betartása mellett a másik fő szempont, hogy a hatóanyag (5-ASA) legnagyobb koncentrációban a kívánt gyulladásos területen hasson. A gyógyszercsoport orális és lokális alkalmazása is lehetséges. A sulphasalazinban a sulphapyridin nevű carrier molekulához a hatóanyag (5-ASA) azo-kötéssel kapcsolódik. A gyógyszer mellékhatásaiért a sulphapyridin, tehát a carrier molekula a felelős. Ezért komoly előrelépést jelentettek a kizárólag amino-szalicilsavat tartalmazó készítmények. A Dipentum (olsalazin) két 5-ASA molekulát tartalmaz, amelyeket azo-kötés kapcsol össze. Az azo-kötéses gyógyszerek (Salazopyrin EN és Dipentum) a vastagbélben fejtik ki maximális hatásukat, az 5-ASA készítmények közül az orális Pentasa az egész emésztőrendszerben, míg a Salofalk és a HumaCol-ASA leginkább a distalis ileumban és colonban hatnak. Distalis folyamat esetében a lokális (topikus) kezelés is elégséges lehet (kúp, beöntés-clysma). A kúp csak a rectum, a beöntés a rectum és a bal colonfél gyulladásos folyamatainak kezelésére alkalmas. A Magyarországon forgalomban lévő sulphasalazin és 5-ASA készítményeket és szokásos dózisait a 2. táblázat foglalja össze. Az 5-ASA tartalmú gyógyszerek az enyhe és középsúlyos aktív betegség kezelésére, valamint fenntartó kezelésre önmagukban vagy kombinációban alkalmazhatók. Súlyos aktív betegség kezelésében a monoterápia nem elégséges.

Corticosteroidok

Szisztémás corticosteroidok

A corticosteroidok orális vagy parenterális alkalmazása középsúlyos vagy súlyos aktivitású IBD-ben jól bevált kezelési lehetőség. Az átlagos adag 1 mg/kg prednisolon vagy ennek megfelelő methyl-prednisolon. Ezzel a dózissal rendszerint gyors klinikai eredmény érhető el. A remisszió elérése után az adag fokozatos csökkentése, majd lehetőség szerinti elhagyása javasolt. Fontos megemlíteni a steroid-rezisztenciát és a steroid-dependenciát. A steroid-rezisztencia a betegek kb. 20%-ában jelentkezhet, ilyenkor a megfelelő dózisban alkalmazott gyógyszer adása nem eredményez klinikai javulást illetve remissziót. A steroid kezelésre jól reagáló betegek jelentős hányada a steroid leépítése után kb. 1 hónapon belül recidivál. A betegek egy részében már a steroid dózisának csökkentésekor is bekövetkezhet a relapsus. Ebben a steroid-dependens csoportban különösen fontos az immunmoduláló kezelés.

Helyi hatású (topicus) steroidok

A helyi hatású (topicus) steroid készítményeket a szisztémás mellékhatások elkerülése céljából fejlesztették ki. Közülük a leginkább használatos a budesonid. Kezdetben distalis folyamatok kezelésére beöntés (clysma) formájában alkalmazták. Az orális alkalmazás során kétfajta budesonid készítmény áll rendelkezésünkre, az ún. controlled-intestinal-release (CIR) típusú Entocort, amely elsősorban az ileum és a jobb colonfél területén hat, míg a pH-függvényében felszabadulású (pH-modified release) Budenofalk, amely a colon (főleg a bal colonfél) eltéréseire használatos. Alkalmazásuk az enyhe és középsúlyos IBD-ben jön szóba, lehetővé teheti a szisztémás corticosteroid kezelés kiváltását vagy minimumra csökkentését.

Immunmoduláló-immunszuppresszív szerek

Az immunszuppresszív kezelés az utóbbi években került előtérbe. A kezelés legfontosabb célkitűzése a krónikusan aktív CD kezelése, illetve súlyos, egyéb kezelésre nem reagáló CU remissziójának elérése. Az immunmoduláló szerek közül az azathioprin (Imuran) (AZA) és aktív metabolitja, a 6-merkaptopurin (6-MP) alkalmazása jön szóba.

Az immunmoduláló (immunszuppresszív) /azathioprin, 6-mercaptopurin/ kezelés főbb indikációi:

– Gyakori relapsus

– Jelentős szisztémás steroid szükséglet

– Krónikus aktív betegség

– Perianalis és bél fistulák

– Remisszió fenntartása (elsősorban Crohn-betegségben)

– Posztoperatív recidíva megelőzése

Az immunmoduláló kezelés a tartós corticosteroid kezelés alternatívája. A kezelés hatékonyságát CD-ben és CU-ban egyaránt igazolták, bár CD-ben jobb hatás figyelhető meg. Fontos hangsúlyozni, hogy a megfelelő terápiás hatás 3-6 hónap alatt alakul ki, de eközben fokozza a corticosteroid hatását, így annak dózisa korábban csökkenthető. Az AZA/6-MP adásakor a hosszú távú alkalmazás során számolni kell mellékhatásokkal (csontvelő- és májkárosodás, pancreatitis kialakulása, esetleges malignus folyamat /pl. lymphoma/ nagyobb veszélye). Ezért az immunszuppresszív kezelés szoros klinikai és laboratóriumi ellenőrzést igényel.

Súlyos, más terápiára nem reagáló CU esetén jön szóba a parenterális cyclosporin kezelés, amelyet per os immunszuppresszív kezeléssel kell folytatni. A terápiás hatás rendszerint gyorsan (1 héten belül) kialakul. A cyclosprin adása szoros gyógyszerszint-monitorozást és klinikai ellenőrzést igényel.

Antibiotikumok

Az antibiotikus kezelés elsősorban CD-ben válhat indokolttá. Az enteropathogen baktériumok szerepet játszhatnak a fistulák, stricturák, tályogok kialakulásában. A metroni-dazolt már évtizedek óta alkalmazzák a CD kezelésében. A perianális folyamatok kezelése mellett bebizonyosodott, hogy a metronidazol 10-20 mg/kg dózisban történő tartós (3-4 hónapos) adása hatékony lehet elsősorban az ileo-colicus lokalizációjú gyulladás aktivitásának csökkentésében és a remisszió fenntartásában. CD-ben a kinolon csoporthoz tartozó ciprofloxacin is hatékonynak bizonyult. Gyakran a két antibiotikum kombinálására is sor kerülhet. Bebizonyosodott, hogy a tartós (12 hetes) kombinált 1g/nap ciprofloxacin és 1g/nap metronidazol kezelés hatékonysága megközelítette a szisztémás corticosteroid kezelését.

Biológiai terápia

Az IBD és elsősorban a CD kezelésében az utóbbi évek legjelentősebb előrelépését a biológiai (citokin-moduláló) kezelés bevezetése jelentette. Az új terápiás megközelítés elvi alapja az, hogy IBD-ben felszaporodnak a gyulladáskeltő (pro-inflammatorikus) mediátorok, míg a gyulladást csökkentő (anti-inflammatorikus) mediátorok mennyisége és hatása csökken. A kezelés alapját a proinflammatorikus citokin hatás gátlása, valamint az anti-inflammatorikus citokinek termelésének és hatásának fokozása jelenti. A citokin-moduláció fő célpontját jelenleg a TNF-a képezi. A modern terápia lényege, hogy monoklonális antitest segítségével blokkoljuk a termelődött TNF-a-t, vagy receptor kötő proteinnel gátoljuk a hatás bekövetkeztét. Ennek a modern kezelési elvnek az első gyógyszerként alkalmazott képviselője az infliximab (Remi-cade). Több éves klinikai alkalmazás után elmondható, hogy aktív, egyéb terápiára rezisztens CD-ben a 0., 2., 6. héten alkalmazott 5 mg/kg infliximab kezeléssel 68%-os, 10 mg/kg dózissal pedig 56%-os gyógyulást lehet elérni, a 26%-os placebo hatással szemben. Az 1-3 alkalommal adott infliximab infúzióra jól reagáló betegek 30-40%-a további infúziós kezelésre szorul. A 8 hetente megismételt infúziós kezelés mellett az esetek kb. 50%-ban a remisszió fenntartható. A tartós-fenntartó kezeléssel kapcsolatban még nem áll elég információ a rendelkezésünkre. Az infliximab kezelés legfontosabb indikációit és lehetséges mellékhatásait a 3. táblázat foglalja össze.

Az infliximab infúzió alatt vagy röviddel azután jelentkező infúziós reakciók (bőrkiütések, vérnyomásesés, dyspnoe, hőemelkedés) ritkán lépnek fel, és jól reagálnak az infúzió sebességének csökkentésére, antihisztamin és corticosteroid kezelésre. Az infúzió alatt és a rákövetkező napokban fellépő esetleges mellékhatások közvetlen összefüggésben állnak az infliximab elleni antitestek megjelenésével. Immunszuppresszív szerek (pl. corticosteroid, AZA/6-MP) egyidejű adása bizonyos mértékig gátolja az infliximab elleni antitestek képződését, csökkenti az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokat, így jobban érvényesülnek az infliximab-terápia klinikai előnyei. Az infliximab infúzióval kapcsolatos reakciók másik típusa „késői típusú” túlérzékenységi reakció, amely ízületi fájdalom-merevség, láz, izomfájdalom, általános gyengeségérzés tüneteivel jár.

Az opportunista fertőzésveszély terén különösen a Mycobacterium-fertőzés (tuberculosis) és a histoplasmosis jön szóba.

Az esetleges onkogén hatás kérdése igen vitatott. Felmerül a lymphoproliferatív betegségek (lymphoma) kockázatának esetleges növekedése. A kezelést követő néhány eset nem bizonyító érvényű, a kérdés megválaszolásához további prospektív adatgyűjtésre van szükség.

Összességében azonban elmondható, hogyha körültekintéssel és megfelelő indikációval alkalmazzuk, az infliximab kezelés biztonságos, jól tolerálható.

Az IBD kiterjedése és súlyossága szerinti kezelési stratégiák (4–5. táblázat)

Enyhe-középsúlyos colitis ulcerosa (CU)

A kezelés sulphasalazinnal (Salazopyrin) vagy 5-ASA készítménnyel kezdhető. A gyógyszer fajtájának és formájának kiválasztásakor mindig szem előtt kell tartani a betegség lokalizációját. Az azo-kötéses gyógyszerek (Salazopyrin EN és Dipentum) elsősorban a vastagbélben fejtik ki maximális hatásukat, az 5-ASA készítmények közül az orális Pentasa az egész emésztőrendszerben, míg a Salofalk és a Huma-Col-ASA a distalis ileumban és colonban fejtik ki leginkább hatásukat. Distalis folyamat esetében a lokális (topikus) kezelés is elégséges lehet (kúp, beöntés-clysma). Az orális és lokális kezelés kombinálása is lehetséges.

Enyhe-középsúlyos Crohn-betegség (CD)

Az alkalmazott gyógyszerek formája és típusa megegyezik a CU esetében leírtakkal. CD esetében gyakrabban alkalmazzuk az antibiotikus kezelést: a metronidazol és a ciprofloxacin külön-külön is alkalmazható, de együttes adásakor jobb terápiás hatás érhető el.

Középsúlyos-súlyos colitis ulcerosa (CU)

A kezelés alapját a parenterális corticosteroid terápia képezi, de legalább olyan fontos a beteg általános állapotának javítása, a toxikus-infekciós tényezők figyelembe vétele. A toxicus megacolon ritka, de igen súlyos szövődménye a betegségnek. Ebben az esetben, ha 48–72 óra konzervatív kezeléssel nem lehet érdemi hatást elérni, műtétre (rendszerint teljes colectomiára) van szükség. Súlyos esetekben, ritkán a cyclosporin kezelés is bevethető, de ez a kezelés szoros klinikai-laboratóriumi ellenőrzést igényel.

Középsúlyos-súlyos Crohn-betegség (CD)

A komplex kezelés alapját ebben az esetben is a szisztémás parenterális vagy orális corticosteroid képezi. Hangsúlyozni kell, hogy súlyos esetekben a budesonid hatása nem éri el a szisztémás steroid (prednisolon, methyl-prednisolon) hatékonyságát. A tartós szisztémás steroid kezelés mellékhatásai miatt lehetőség szerint kerülni kell a fenntartó szisztémás kezelést, emiatt fenntartó kezelés céljából mielőbb át kell térni a topikus (budesonid) vagy immunmoduláló (AZA/6-MP) terápiára. Súlyos CD esetében feltétlenül indokolt az antibiotikum kezelés: rendszerint a metronidazol+ciprofloxacin kombináció parenterális vagy per os alkalmazása a leghatékonyabb. A komplex kezeléshez a megfelelő folyadék-elektrolit-kalória-vitamin is hozzátartozik. Az igen hatékony infliximab (Remicade) kezelés fő indikációját a konzervatív kezelésre refrakter, jelentős aktivitást mutató vagy fistula képződéssel járó CD jelenti. Fontos a szövődmények (abscessus, perforáció, stenosis, fistulák) mielőbbi felismerése és szükség esetén az időben történő műtéti beavatkozás elvégzése.

Fenntartó kezelés

A klinikai remisszió fenntartására leggyakrabban az 5-ASA-származé-kokat és az immunmoduláló (AZA, 6-MP) szereket alkalmazzuk. CD esetében kiemelten hatékony a fenntartó AZA kezelés, amely ilyen célból monoterápiában, vagy 5-ASA-származékkal kombinálandó. CU-ban a Salazopyrin és az 5-ASA származékok képezik a fenntartó terápia alapját, jóllehet újabban CU is esetében elterjedőben van az azathioprin fenntartó kezelés. Az infliximab tartós alkalmazásával kapcsolatban még nem rendelkezünk elégséges klinikai adattal.

Gondozás

Az akut tünetek megoldása után az IBD-s betegek a remisszió fenntartása, a relapszusok megelőzése, az esetleges szövődmények mielőbbi felismerése céljából tartós kezelést és nyomon követést igényelnek. Tartósan aktív betegség esetén szövődmények kialakulásával és a malignizálódás veszélyével is számolni kell. A malignizálódás veszélye a betegség fennállásával, a folyamat lokalizációjával és aktivitásával mutat öszszefüggést. A malignus transzformáció a betegség 10–15 éves fennállása után jelent reális veszélyt, ilyen esetekben az évenkénti endoszkópos ellenőrzés és a sorozat biopszia végzése elengedhetetlen.

A betegek ellenőrző vizsgálatainak időpontját és jellegét a gasztroenterológai szakellátás (a háziorvossal együttműködve) kezdeményezi.

Összefoglalva elmondható, hogy a gyulladásos bélbetegség (IBD) kezelése komoly szakmai felkészültséget, szoros orvos-beteg kapcsolatot igényel. A rendelkezésre álló gyógyszeres-konzervatív terápiás lehetőségekkel a betegek többsége jól kezelhető, megfelelő életminőség biztosítható. A kezelés során alapkövetelmény a személyre szabott, egyéni gyógyszerelés. A betegség súlyosság szerinti osztályozása segíthet a megfelelő kezelési stratégia megválasztásában. Mindig hatékony konzervatív kezelésre kell törekedni, de időben fel kell ismerni a szövődményeket, és szükség esetén a műtéti beavatkozással sem szabad késlekedni. A CU és a CD optimális gondozása során elengedhetetlen a családorvos-belgyógyász-gasztroenterológus, és bizonyos esetekben a sebész megfelelő együttműködése.

Irodalomjegyzék:

1. Banai J. A Crohn-betegség és a colitis ulcerosa gyógyszeres kezelése. Orv Hetil. 2000; 141: 1171-1177.

2. Újszászy L. Az IBD bizonyosságon, tényeken alapuló (evidence based) megközelítése. In: Klinikai irányelvek összefoglalója, Útmutató (pp: 34-39); Medition Kiadó Kft. Budapest, 2003.

3. Feagan BG. Maintenance therapy for inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: S6-S17.

4. Rutter M, Saunders B, Wilkinson K et al. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004; 126: 451-459.

5. Rubin GP, Hungin AP, Chinn DJ et al. Quality of life in patients with established inflammatory bowel disease: a UK general practice survey. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 529-535.

6. Piodi LP, Ulivieri FM, Cermenosi L et al. Long-term intermittent treatment with low-dose-5-aminosalic acid enemas is efficacious for remission maintenance in ulcerative colitis. Scan J Gastroenterol 2004; 39: 154-157.

7. Gearry RB, Wakeman CJ, Barclay ML et al. Surveillance for dysplasia in patients with inflammatory bowel disease: a national survey of colonoscopic practice in New-Zeeland. Dis Colon Rectum. 2004; 47: 314-322.

8. Castro B, Crespo J, Garcia-Suarez C et al. Triple immunosuppressive therapy in the treatment of severe ulcerative colitis. Gastroenterol Hepatol 2004; 27: 1-5.

9. Loftus EV, Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminoslycil acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19: 179-189.

10. Present DH, Rutgerts P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas inpatients with Crohn’s disease. N Engl J Med. 1999; 340: 1398-1405.

11. Hanauer S, Sandborn W, and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol 2001; 96: 635-643.

12. Sandborn WJ, Hanauer SB. Infliximab in the treatment of Crohn’s disease: a user’s guide for clinicians. Am J Gastroenterol. 2002; 97: 2962-2972.

13. Schreiber S, Campieri M, Colombel JF. Et al. Use of anti-tumor necrosis factor agents inflammatory bowel disease. Int J Colorectal Dis 2001; 16: 1-11.

14. Blam ME, Stein RB, Lichtenstein GR. Integrating anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: current and future perspectives. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1977-1997.

15. Hawthorne AB. A ciclosporin alkalmazása terápiarezisztens colitisben. Eur J Gastroenterol Hepatol /Magyar kiadás/ 2003; 15: 227-234.

16. D’Haens GR. Infliximab-terápia mint kórlefolyást módosító kezelés. Eur J Gastroenterol Hepatol /Magyar kiadás/ 2003; 15: 235-239.

17. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the Accent I. randomised trial Lancet 2002; 359: 1541-1549.

18. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN. Et al. Infliximab maintenance therapy for fistulazing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-885.