2004 Január

Összefoglalás

A referátum részletesen tárgyalja a mesterséges oxigén-hordozók mint vérpótló gyógyszerek felfedezésének, gyártásának, alkalmazásának legfontosabb kérdéseit. Az utóbbi évek eredményei biztatóak és a rutinszerű terápiás felhasználás tekintetében kedvező fordulat várható.

Bevezetés

A „művér” fogalom a teljes vér pótlására utal, de a gyakorlatban ez a kifejezés csak olyan módszert jelez, amely a vér fő funkcióját, az oxigén – széndioxid gázcserét képes pótolni. A számítógépes adatrendszer a „művér” jelszóra kizárólag a „mesterséges oxigén-hordozók”-ra vonatkozó közleményeket adja meg, így a témával ebben az értelemben foglalkozunk.

Az emberi vér pótlásának gondolata már igen régen felmerült: Denys 1667-ben bárányvért transzfundált súlyos anémiában szenvedő betegeknek.1 A halálos szövődmények világossá tették, hogy ez az út járhatatlan, bár akkor még nem ismerhették fel, hogy a sikertelenség oka a genetikai inkompatibilitás. Mégis ebbe a kategóriába tartozik, hogy több száz évvel később, a marhavérből szeparált, antigén-mentesített hemoglobint próbálták alkalmassá tenni az oxigenizáció biztosítására.

A terápiás igényű „művér”, a mesterséges oxigén-hordozók gyártási technológiájának kidolgozása az utóbbi 70 év programja lett. A részsikerek ellenére a győzelem még késik. Kétségtelen az is, hogy a legfontosabb szövődmény-forrásokat sikerült kiküszöbölni az utóbbi néhány évben, de nehézséget jelent hogy az állatkísérletek eredményei egy az egyben nem extrapolálhatók az emberre, ennek ellenére fordulat várható a klinikai felhasználás terén is, amelyre több bíztató, meggyőző közlemény utal.

A kutatások kezdettől fogva két területre korlátozódtak: vizsgálták a vérgázok oldására alkalmas fluorozott szénhidrogének alkalmazását, illetve a különböző hemoglobin- preparátumok gázcserét biztosító szerepét.

Fluorozott szénhidrogének (Perfluorocarbon=PFC)

A fluorozott szénhidrogéneket az iparban régóta használják, de csak a 60-as években vetődött fel, hogy a szilikonolajban és fluorocarbonban az oxigén és széndioxid jól oldódik, így a tüdőfunkció pótlására alkalmasak. A PFC kémiailag nem lép interakcióba az oxigénnel, hanem oldja azt és más gázokat is. A PFC által felvett oxigén egyenesen arányos a környezet oxigén-nyomásával, de nem függ a hőmérséklettől, a pH-tól, a 2,3 DPG-től. Fiziológiásan a plazmában oldott oxigén az artériás vér oxigén tartalmának 1%-a, de a PFC terápiás alkalmazása esetén ez felmegy 10–15%-ra. A PFC a szervezetben nem metabolizálódik, hanem a RES-ben, a máj Kupfer sejtjeiben szekvesztrálódik, a vérbe visszakerülve lipoidokhoz kötődik és a tüdőn át kilélegezve távozik. A PFC felezési ideje a plazmában 3–6 óra, a RES-ben 3–5 nap, ami a beadott mennyiségtől is függ. Az első PFC-készítményt (Zöldkereszt Korporáció) Japánban hozták forgalomba. A gyógyszer fagyasztva tárolható, felhasználás előtt fel kell olvasztani.2–7

1980–1990

A Fluosol Japánban, majd a 80-as években az USA-ban is kipróbálásra került.

Kezdő-dózis: 0,5 ml/kg, majd 30 ml/kg a terápiás dózis, l00% oxigén belélegeztetés mellett. Az alacsony szintű vér-hemoglobin (3–7 g/dl/) ellenére, a PFC használata mellett a plazma oxigén tartalma, az artériás vér oxigén-nyomása növekedett, nőtt az oxigén consumptio, csökkent, a cardialis index /CI/, a hemodinamikai viszonyok javultak, de a mellékhatások jelentős problémákat okoztak. A gyakori kísérő jelenségek: láz, influenzaszerű tünetek, mellkasi fájdalom, -infiltrátum, leukocitózis, a komplement-aktivitás növekedése, a RES megterhelése és a gyulladásos szövődmények előfordulása között összefüggést tételeztek fel.

Mindezek hatására a 80-as évek végén az USA egészségügyi hatóságai (FDA= Food and Drog Administration) a Fluosol alkalmazását felfüggesztette.

A mellékhatások kiküszöbölése és a hatásfok növelése érdekében a gyártási technológiát módosították, és így kerültek felhasználásra a „2. generációs perfluorocarbon, polyfluorocarbon” – készítmények, főleg az említett két országban. Előnyös, ha az emulziós cseppek minél kisebbek (<0,2um/) és növelhető volt az emulzió stabilitása tojássárga, illetve foszfolipidek hozzáadásával. Az új szerek (Pluronic-F-68, Fluosol-DA-20) jobban definiált, tiszta PFC-t tartalmaztak, oxigén-kapacitásuk nagyobb, tárolási idejük hosszabb, exkréciójuk gyorsabb lett, de az előzetesen kedvezőtlen tapasztalatok és a hivatalos engedélyezési eljárások nehézségei miatt csak néhány intézetben, speciális beteganyagon, főleg a Jehova Tanúi felekezethez tartozó betegeken alkalmazták őket.8–l2

1991–2000

A 90-es években az új készítmények (Perflubron, Oxygent) egyre hatásosabbak lettek, mellékhatások nem jelentkeztek, vagy csak egészen enyhe formában. A PFC emulzió a koagulációs teszteket, a vérzési időt, a trombocita-aggregációt nem befolyásolja, de mivel a szer színes, így a kolorimetriára alapozó laboratóriumi vizsgálatokat zavarja.

Több szerző sikeresen alkalmazta a PFC készítményeket szívsebészeti, traumatológiai, ortopédiai betegeknél, és több esetben életmentőnek minősítették a terápiás hatást.l3–l6

2002-ben egy munkacsoport, több európai intézetből származó, 500 betegre vonatkozó elemzést készített. A PFC dózisa 11,8 g/kg volt, amelyet szükség esetén, kiegészítettek 0,9 g/kg adaggal. A PFC felezési ideje 6–l2 óra volt, a gyógyszer 24 óráig maradt a szérumban. A PFC-csoportban szignifikánsan kevesebb beteg szorult transzfúzióra, vagy csak minimális mennyiségek voltak szükségesek. A hemoglobin-értékek között nem volt lényeges különbség, kedvezőtlen mellékhatások egyenlő arányban jelentkeztek a kontroll, illetve a PFC-vel kezelt betegeknél. A mortalitás (3%) tekintetében a két csoport között szignifikáns különbség nem mutatkozott.

Összefoglalva megállapítható, hogy a PFC hátrányos mellékhatásait az új készítmények kiküszöbölték, terápiás alkalmazásukkal kritikus állapotokban is sikeresen állítható helyre az oxigenizáció és az a normovolémiás dilúció növelése ellenére is biztosítható. A PFC segítségével a vértranszfúziót nélkülözni lehet vagy mértéke csökkenthető. A PFC alkalmazását korlátozza, hogy a fiziológiás értékeket meghaladó menynyiségű oxigén-bevitelt igényel, a hipovolémia előzetes rendezése szükséges, körülhatárolt időszakban alkalmazható, a dózist megszabja, hogy a RES-ben tárolódik és nagyobb mennyiség azt blokkolhatja.

Az idézett közlemények szerzőinek véleménye szerint szükség lenne további kontrollált, klinikai kísérletekre, az alkalmazott szerekre vonatkozó hatósági állásfoglalásra és szakmai protokollok készítésére, amelyek iránymutatóak a javallatok és a PFC alkalmazása tekintetében.

A hemoglobin-készítmények

Történelmi előzményei vannak, hogy a hemoglobin a teljes vér pótlására felhasználható: Nauyn l860-ben kutyába hemoglobin-oldatot infundált18 és ezt a kísérletet újította fel Amberson l942-ben,19 majd mások is, amire valószínűleg a II. Világháború alatt felmerült nagy vérigények inspirálták őket.

A stróma-mentes hemoglobin preparátumokat marhavér, vagy lejárt vérkészítményből származó emberi vér hemolízise, majd fiziológiás oldattal való „mosása” útján állítják elő.20–21

A vörösvérsejt-membrán mentes hemoglobin transzfúziós előnye, hogy nincs vércsoport-antigén hatása, nem immunogén, az ABO-tesztelés, keresztpróba nem szükséges. A stróma-mentes hemoglobin az oxigén/széndioxid gázcsere lebonyolítására alkalmas, és ehhez nincs szükség extrém oxigén felvételre, mint például a fluorocarbon esetében. A hemoglobin- készítmények – szemben a teljes vérrel – hosszú időn át, akár egy évig is tárolhatóak.22–23

A stróma-mentes hemoglobinnak számos hátránya volt. A vörösvérsejtben lévő hemoglobin oxigén-affinitása (P5O=26,5 Hgmm) kisebb, mint a hemoglobin oldaté (P5O= l2-l4 Hgmm), így a DPG hiányában erősebben köti az oxigént és az nehezebben szabadul fel a szövetek számára. Az intravascularis tartózkodás idejét rövidíti (felezési idő63), hogy a tetra-hemoglobin a keringésben dimerekre bomlik, amelyek a vesébe kerülve károsodást okozhatnak.24–25 A hemoglobin oldat hiperonkotikus, a normális 22 Hgmm feletti. A tetramer-hemoglobin toxikus, az endothelbe átjutva megköti az NO-t, ami közvetett úton hipertóniát vált ki.26-28 A készítményt szennyező membrán-maradványok,29 endotoxin, stb., kedvezőtlen mellékhatásokat okozhatnak: láz, nausea, gasztrointesztinális, influenzaszerű tünetek.30 Állatkísérletek után a humán terápiában is sor került a készítmények alkalmazására, azonban a fent említett szövődmények jelentkezése miatt az egészségügyi hatóságok a további klinikai kísérleteket nem engedélyezték.

Az l980-as években számos kutató dolgozott a gyógyszer előállítási technikájának módosításán, amelynek segítségével a kedvezőtlen melléktünetek elkerülését remélték.

Módosított hemoglobin

A DPG hiányában megnövekedett hemoglobin-oxigén-affinitás csökkenthető, a P5O akár 36–40 Hgmm-re növelhető3l–32 a tetramer alfa-alegységei között diaspirinnel létrehozott keresztkötésekkel, dextran polimerek alkalmazásával, pyridoxal-foszfát hozzáadásával,33–34 ennek ellenére a vascularis hatás, a hypertonia megmaradt.34-35

Készítmények: „HemAssist” (humán), „PEG-Hemoglobin” (marhavérből), HBOC-20l. (bovin).

Polimerizált hemoglobin

Glutaraldehyd hatására a tetramerek közötti molekula-kapcsolatok révén polimerizátumok jönnek létre, a dimerekre való lebomlás így elmarad, az érpályán belüli tartózkodás ideje hosszabb (felezési idő 24 óra), amely tovább növelhető foszfolipid enkapszulációval,38 a felesleg a RES-ben tárolódik, amely határt szabhat a transzfundálható mennyiségnek. A polimerizált hemoglobin lebomlása hasonló, mint a vörösvérsejtben lévőé, bilirubin formájában választódik ki, túlterhelés esetén a vas-tárolás növekedése, haemosiderosis alakulhat ki.

A hemoglobin polimerizálásával megelőzhető a hipertóniás szövődmény. A polimerizált nagy molekula ugyanis nem képes behatolni az érfal subendothelialis rétegébe, ahol egyébként a hemoglobinban lévő vas megköti a nitrogénoxidot és NO hiányában az érfal simaizom rostjaiban a vasoconstrictios hatás elmarad, vasodilatatio jön létre.36–38 Sakai és munkatársai a polimerizált bovin hemoglobin készítmény gyártásának új technológiáját dolgozták ki (2000), amelynek során a vírusok és egyéb kórokozók eltávolítása ultrafiltrálással és pasztőrözéssel végezhető.39

Polimerizált hemoglobin gyári készítmények: Hemopure (bovin), HemoLink (humán), Hemosol (humán).

Rekombináns hemoglobin

Az utóbbi l0 év eredményeként jelentek meg a rekombináns hemoglobin készítmények, géntechnológia módszerekkel Escheria coli, illetve saccharomyces cerevisiae kultúrákban termeltették a hemoglobin molekulákat. A vektorok változtatásával különböző mutánsokat hoztak létre a kedvező tulajdonságok biztosítására. A gyógyszer-alapanyagot ultrafiltrálással tisztították, polimerizálták és foszfolipid enkapszulációval stabilizálták, így a részecskék mérete 0,2 mm körül mozgott, a viszkozitást csökkentették 5%-os albuminnal. A vírusmentesség ultrafiltrálással, illetve pasztörizálással érhető el.40–44

Készítmények: „rHb béta-F4lY”, „Opto”.

Klinikai kísérletek

Az l980-as években szerzett kedvezőtlen tapasztalatok alapján a hemoglobin-készítmények klinikai alkalmazásában szünet jött létre. A gyártási technológia folyamatos javítása után a 90-es években a klinikai kipróbálásról újra megjelentek közlemények, amelyek közül az utóbbi 5 év vizsgálati eredményeiből néhányat idézünk.

1. „Bovin”-hemoglobin

1988 – Hasi aortán végzett sebészeti műtét során dilúciót alkalmaztak (egy liter vért egy liter Ringer-laktát oldattal cseréltek), majd a vérkeringés stabilizálására random módszerrel kiválasztott 12 betegen HBOC-20l-készítményt (6,9 mL/kg 9,2 mL/kg), míg ugyancsak 12 betegen keményítőoldatot alkalmaztak. Az artériás vér oxigén szintje magasabb volt a HBOC-20l hatására, mint a kontroll esetekben. 55–97 g HBOC-20l a vascularis resistentiát növelte; egyéb szempontból nem volt különbség a két csoport között.45

l999 – A vizsgálatokat l8 intézetből /USA/ származó, randomizált, trauma – akut vérzés miatt shock állapotban lévő betegeken (n=112) végezték. A resuscitatiós időszakban 500–1000 ml DCLHb-készítményt (Diaspirin útján kereszt-kötésekkel stabilizált tetramer hemoglobin) vagy fiziológiás konyhasóoldatot infundáltak. A mortalitás nagyobb volt a DCLHb-csoportban. Már ekkor felvetődött, hogy a mortalitás esetleg más tényezők függvénye.46 Szerzők további közleményekben46b–47 igyekeztek revideálni a statisztikai analízist, de sem a saját, sem mások kétségeit nem sikerült eloszlatni.

2000 – Súlyos autoimmun haemolyticus anaemia esetében sikeresen alkalmazták szerzők a HBOC-201 készítményt. Megemlítik, hogy a színes oldat zavarta a kolorimetriás laboratóriumi méréseket.48

2001 – Sebészeti betegek (n=55) műtét közben egyszeri dózisban (0,6–2,5 g), kaptak HBOC-20l-t, míg a kontroll (n=26 ) Ringer-laktát infúziós kezelésben részesült. Mortalitás nem volt. A hemoglobin-készítményre visszavezethető szövődményt nem észleltek, a maximális 245 g dózist is jól tolerálták a betegek. Az allogén transzfúziós igény azonos volt mindkét csoportnál.49

98 beteg szívműtéte során, ha felmerült a transzfúzió igénye, akkor az egyik csoport vörösvérsejt-szuszpenzió, a másik HBOC-201 infúzió-kezelésben részesült. A hemoglobin-készítmény hatására az oxigén-extrakció nagyobb volt, az esetek 34%-ában transzfúzióra egyáltalán nem került sor, míg a többi esetben a vérigény kisebb volt.50

2. Humán hemoglobin

1997 – Önként jelentkező, egészséges emberekbe infundáltak polimerizált humán hemoglobint (Poly-SFH-P), egy alkalommal 1 E menynyiséget (50 g/500 ml, – semmiféle kedvezőtlen mellékhatást nem észleltek, pulzusszám, vérnyomás, inulin-clearance normális maradt). A kedvező tapasztalatok után a gyógyszert akut vérveszteséget szenvedett traumás, illetve műtött betegeken (n=30) próbálták ki. Egy-egy alkalommal a dózis 50–150 g volt. 1 E hemoglobin a plazma Hb-szintjét l,3±0,4 g/dl értékkel növelte, a P5O 28–30 Hgmm-re emelkedett, a transzfúziós igény jelentősen csökkent, mellékszövődményt nem észleltek.5l–52

l988 – Polimerizált humán hemoglobin készítménnyel (PolyHeme), randomizált beteganyagon nyert tapasztalatokról számoltak be Gould és munkatársai. Traumát szenvedett betegeknél (n=44) akut vérveszteség esetén, vérátömlesztés helyett alkalmazták a 10% hemoglobint tartalmazó gyógyszert. (1 E=50 g/500 ml ). A dózis átlagosan: 4,4+2 E, maximum 6E=300 g volt. Az infúzió sebessége: l E 60 perc alatt. A vérveszteség ellenére a vér hemoglobinszintjét sikerült 7,5+1,2 g/dl értéken stabilizálni. A beteg saját vörösvérsejtjei tekintetében az oxigén-hasznosítás (extractio ratio) 27±l6%, míg a polimerizált hemoglobinnál 37%±l3% volt. A gyógyszerre visszavezethető szövődményt nem észleltek, a vérveszteség ellenére a betegek 59%-ánál a vértranszfúziót el lehetett kerülni. A hemoglobin természetes eliminációjának megfelelően enyhe bilirubin emelkedés jelentkezett átmenetileg.53

2000 – A hemoglobin-raffimer (HemoLink) a polimerizált humán hemoglobin egyik változata, amidőn a stabilitást o-raffinose útján létrehozott keresztkötésekkel biztosítják. A kanadai munkacsoport 42 önkéntesen vizsgálta a gyógyszer hatását. Egyszeri adagban 1,7 – 42 g hemoglobin készítményt infundáltak, amelynek felezési idejét 18–20 órának találták. Komolyabb melléktüneteket nem észleltek. A dózistól függően az artériás nyomás kissé emelkedett, a pulzusszám kissé csökkent, a légzésfunkció érintetlen maradt. A szérum-foszfatáz, – amiláz szintje nem változott, dózistól függően kissé emelkedett a szérum bilirubin, valamint LDH értéke.54

2000 – A fenti szert szívsebészeti betegeken alkalmazta Cheng Kanadában. Műtét közben létrejött akut anémiás állapot befolyásolására eredményes volt az oxigénhordozó hemoglobin-készítmény, amely alternatívája lehet az allogén vér transzfúziójának.55

2002 – Reszuszcitáció során 171 betegnél alkalmaztak polimerizált humán hemoglobint (PolyHeme), gyors infúzió formájában. 1–2 E, vagyis 500–1000 ml volt az adag 45 esetben, 3–4 E 45 betegnél, míg 5–9 egységet 47, illetve 10–20 E-t 34 beteg kapott. Az akut anémia ellenére sikerült a vér hemoglobin szintjét vérátömlesztés nélkül, 6,8 ±1,2 g/dl érték körül stabilizálni. A 30 napon belüli mortalitás 25% volt, a 64,5%-os kontrollal szemben. A gyógyszer felhasználását hasznosnak ítélték meg akut vérveszteség esetén, különösen akkor, ha kompatibilis vér nem áll azonnal rendelkezésre.56

Sarlósejtes anémiás beteg akut hypoxiás állapotának kezelésére alkalmaztak humán polimerizált hemoglobint (Poly SFH-P, PolyHeme), mivel a beteg a transzfúziót vallási okokból visszautasította. A beteg szeptikus állapota, tüdőgyulladása, respirációja jelentősen javult a kezelés hatására. 13 nap alatt 12 E-t kapott a gyógyszerből, amelyet életmentő hatásúnak minősítették a szerzők.57

2003 – A vörösvérsejt, illetve hemoglobin-készítmények hatását vizsgálták a gyulladásos válaszreakció szempontjából. Reszuszcitációs kezelés során alkalmazott vérátömlesztés után a cytokinek, IL-8, IL-6 szérum-szintje magasabb volt, mint a PolyHeme-csoportnál, az endothel károsodást jelző markerek tekintetében nem volt különbség.58

3. Rekombináns hemoglobin

1995 – A rekombináns hemoglobin korai változata az első generációs rHb1.1 NO-kötő képessége révén, a nyelőcső alsó szakaszának simaizom rostjain mérhető, perisztaltikus kontrakciókat hozott létre, amit az önkéntes kísérleti személyek retrosternalis, mellkasi fájdalomként érzékeltek.59

2000 – Rekombináns hemoglobin- preparátum (Phase-I) klinikai tesztelését végezték.60

2002 – A második generációs rekombináns hemoglobin (rHb 2,o) NO-affinitása 20–30-szor kisebb, mint az rHb 1,1-é, így nem hoz létre pulmonális vasoconstrictiot. A kapilláris filtrációs koefficiens mindkét készítménynél azonos volt.44

Megbeszélés

A mesterséges oxigén-hordozókkal szerzett klinikai tapasztalatok objektív kiértékelését számos körülmény nehezíti:

többféle készítményt próbáltak ki, amelyek még egy gyártmányon belül sem voltak minden esetben definiáltak, vagy uniformizáltak,
a beteganyag a legtöbb esetben inhomogén volt a kor, alapbetegség, kísérő-betegségek, egyéb körülmények tekintetében,
a rendszerint kis eset-számok nem tették lehetővé a korrekt randomizálást és kiértékelést,
az egyes csoportok között a morbiditásban, vagy főleg a mortalitásban mutatkozó különbségek számos, más okra voltak visszavezethetők,
ezek a „logikai balesetek” a transzfuziológia egyéb területein sem ismeretlenek61
A tudományos igényeknek megfelelő metaanalízis elvégzése a jövő feladatai közé tartozik.

A metaanalízisnél objektívebb kiértékelésre ad módot az „önkontrollon” alapuló kísérlet. Az alap-állapothoz képest az oxigenizációra utaló vérgáz-értékek és laboratóriumi paraméterek monitorizálása, a klinikai tünetek változása a mesterséges oxigén-hordozók terápiás hatásának közvetlen bizonyítéka. A legtöbb idevonatkozó közleményből hiányzik ezen adatok részletes demonstrálása és analízise.

Figyelemre méltó, hogy majdnem valamennyi szerző mind a transzfúzió, mind a mesterséges oxigénhordozó gyógyszerek alkalmazásának javallatát (transzfúziós trigger) a vér bizonyos hemoglobin-szintjétől teszi függővé. A hemoglobin, a sok közül, az egyik tényezője az oxigenizációnak, amelynek paraméterei alapján lehet, adott esetben, a transzfúzió abszolút javallatát felállítani. A hemoglobinszint csak közvetve utalhat valamilyen oxigenizációs kockázatra, de minden esetben még ez sem releváns, mert például a sok szerzőnél kritikusnak elfogadott 7–8 g/dl érték más kockázatot jelent, ha a hemoglobin-oxigén affinitás kicsi ( P50>40 Hgmm) vagy ha a hemoglobin oxigén leadása a szövetek felé akadályozott. (P50<l4 Hgmm). A terápia hatásosságát nem a hemoglobinszint emelkedése, hanem az oxigenizáció javulása fogja jelezni. Magyarázatul szolgálhat, hogy a hemoglobin meghatározása egyszerű művelet, míg a vérgáz-analízis feltételeinek biztosítása bonyolultabb, de ma már ez elfogadhatatlan nézet.

Úgy tűnik, hogy a hemoglobin-származékok természetesebb vérpótló gyógyszerek, mint a fluorozott szénhidrogének, mégis a klinikum a PFC-készítményeket, mint mesterséges oxigénhordozókat, jobban befogadta. Ennek bizonyítéka, hogy a PFC-t közleményekben dokumentált, több mint l000 esetben alkalmazták, addig a hemoglobin-preparátumok ezt meg sem közelítik, de a bizonytalan engedélyeztetési eljárások miatt sok adat nem került közlésre. Az utóbbi időben a Jakob-Creutzfeldt-betegségtől való félelem miatt averzió mutatkozik az állati eredetű hemoglobin készítményekkel szemben, bármennyire is megalapozatlan ez a feltevés.

Relatíve kevés közlemény foglalkozik a rekombináns hemoglobin klinikai felhasználásával, pedig ez a készítmény-változat a legreménykeltőbb (kompatibilitás, hatásfok, szövődménymentesség, olcsó ipari előállítás).

A vérpótló gyógyszerek előállításának technológiája jelentősen fejlődött, az utolsó 5 évben, a klinikai felhasználás eredményei biztatóak. A mesterséges oxigén-hordozók segítségével a heveny vérveszteség, shock, mérgezés okozta oxigenizációs zavar eredményesen küzdhető le, bár a relatíve rövid felezési idő, a RES-ben való tárolódás miatt csak körülhatárolt időtartamra (néhány óra, nap) és mennyiségre korlátozódik az alkalmazásuk, de a vértransz-fúziót helyettesíteni, vagy a vérigényt jelentős mértékben csökkenteni képesek. Magyarországon is időszerű lenne ezeknek a gyógyszereknek a kipróbálása: a hatóanyag, a kísérő vegyületek, az esetleg jelenlévő „szennyező” anyagok, az oldószer kémiai analízise után állatkísérletek szükségesek, majd ezt követheti a klinikai alkalmazás. Az objektivitás érdekében célszerű lenne, ha nem közvetlenül a cégektől történne a beszerzés, hanem az állam vagy alapítvány juttatná el ezeket a készítményeket kipróbálásra a kijelölt intézetekhez.

A jelen helyzetet az Amerikai Sebész Társaság folyóiratának 2003 januárjában megjelent cikke jellemzi: „Blood substitutes: the future is now” (vér-pótlók: a jövő most kezdődik.)62

Irodalomjegyzék:

1. Brown H.: Jean Denis and transfusion of blood, Paris,1667. Isis 39:15 (1945).

2. Reiss JG, LeBlanc M.: Solubility and transport phenomena in perfluorochemicals relevant to blood substitution and other medical applications. Pure.Appl.Chem.54:2383 (1982).

3. Hammerschmidt DE, Vercellotti GM.: Limitation of complement activation by inicial perfluorocarbon emulsions: superiority of lecithin-emulsified preparations. In: Chang TM,Geyer RP /editors): Blood substitutes. Dekker. New York. 1989. p. 431.

4. Lowe KC.: Synthetic oxygen transport fluids based on perfluorochemicals: application in medicine and biology. Vox.Sang. 60:129 (1991)

5. Biro GP.: Perfluorocarbon-based red blood cell substitutes. Transfus. Med.Rev. 7:84 (1993).

6. Faithful NS.: Artificial oxygen carrying blood substitutes. Adv.Exp.Med.Biol.3l7:55 (1992).

7. Faithful NS.: Mechanism and efficacy of fluorochemical oxygen transport and delivery. Biomater.Artif.Cells.Immobil.Biotechnol. 22:181 (1994).

8. Ohyanagi H., Saitoh Y.: Development and clinical application of perfluorochemical artificial blood. Int.J.Artif.Organs. 9:363 (1986).

9. Tremper KK., Friedman AE. et al: The preoperative treatment of severly anemic patients with a perfluorochemical oxygen-transport fluid, Fluosol-DA. N.Engl.J.Med. 307:277 (1982)

10. Waxman K., Tremper KK. et al: Perfluorocarbon infusions in bleeding patients refusing blood transfusions. Arch.Surg. 119:721 (1984).

11. Karn KE., Ogburn PL. et al: Use of a whole blood substitute,Fluosol-DA 20% after massive postpartum hemorrhage. Obstet.Gynecol. 65:127 (1985).

12. Gould SA., Rosen AL. et al: Fluosol-DA as a red cell substitute in acute anaemia. N.Engl.J.Med. 314:1653 (1986).

13. Spence RK., McCoy. et al: Fluosol DA-2O in the treatment of severe anemia randomized controlled study of 46 patients. Crit.Care Med. 18:1227 (1990).

14. Reiss JG.: Fluorocarbon-based in vivo oxygen transport and delivery system. Vox.Sang. 61:225 (1991).

15. Spahn DR., Brent R. et al: Perflubron emulsion delays blood transfusions in orthopedic.surgery. Anesthesiology 91:1195 (1999)

16. Klein HG.: The prospects for red cell substitutes. N.Engl.J.Med. 342:1666 (2000).

17. Spahn DR., Waschke KF. et al: Use of perflubron emulsion to decrease allogenic blood transfusion in high blodd-loss non-cardiac surgery: results of European phase 3 study. Anesthesiology 97:1338 (2000).

18. Nauyn B.: Untersuchungen über bluterinnungen lebenden Thiere und ihre Folgen. Arch. Pathol. Pharmakol. 1:1 (1873).

19. Amberson WR. Jacobs JE. et al: Hemoglobin-saline solutions as transfusion media. In: Mudd S., Thalhimer W./eds/.: Blood substitutes and blood transfusion. Thomas CC, Springfield, 1942.

20. Kaplan HR., Murthy VS: Hemoglobin solution: a potential oxygen transporting plasma volume expander. Fed.Proc. 34:1461 (1975).

21. Feola M., Gonzalez H.et al: Development of a bovine stroma-free hemoglobin as a blood substitute. Surg.Gynecol.Obstet. 157: 399 (1983).

22. Savitsky JP., Doczi J.et al: A clinical safety trial of stroma-free hemoglobin. Clin. Pharmakol. Ther. 23:73 (1978).

23. Bonhard K.: Acute oxygen supply by infusion of hemoglobin solutions. Fed.Proc. 34:1466 (1975).

24. Rosen A., Sehgal L.,Gould S. et al: Renal response to hemoglobin solution. Physiologist 29:161 (1986).

25. Feola M., Simoni J. et al: Nephrotoxycity of hemoglobin solutions. Biomater Artif.Cells Artif.Organs. 18:233 (1990).

26. Moncada S., Palmer RMJ, Higgs EA.: Nitric oxyde physiology,pathophysiology and pharmacology. Pharmacol.Rev. 43:109 (1991).

27. Alayash.AI., Fratantoni JC. et al: Nitric oxyde binding to human ferrihemoglobins crosslinked between alpha or beta submits. Arch. Biochem. Biophys. 303:332 (1993).

28. Hess JR., MacDonald VW., Brinkley WW.: Systemic and pulmonary hypertension after resuscitation with cell-free hemoglobin. J.Appl.Physiol. 74:1769 (1993).

29. Biessels PT., Berbers GA. et al: Detection of erythrocyte membrane components in hemoglobin-based blood substitutes. Clin.Chem.Acta 212: 113 (1992).

30. Feola M., Simoni J., Canizaro PC.: Quality control of hemoglobin solutions. I. The purity of hemoglobin before modification. Science 253:32 (1991).

3l. Sehgal LR., Gould SA. et al: Polymerized pyridoxylated hemoglobin: a red cell substitute with normal O2 capacity. Surgery 95:433 (1984).

32. Gould SA., Sehgal LR., Rosen AL. et al: The efficacy of polymerized pyridoxylated hemoglobin solution as an O2 carrier. Ann.Surg. 211:394 (1990).

33. Chatterjee R., Welty EV. et al: Isolation and characterisation of a new hemoglobin derivative cross-linked between the alpha chain /lysine 99 alpha,to lysine 99 alpha2 . J.Biol.Chem. 261:929 (1986).

34. Dietz NM., Martin CM. et al: The effects of cross linked hemoglobin on regional vascular conductance.in dogs. Anesthesia and Analgesis 85:265 (1997).

35. Gulati A., Rebello S.: Role of adrenergic mechanism in the pressor effect of diaspirin cross-linked hemoglobin. J.Lab.Clin.Med. 124:l25 (1994).

36. Kimura T., Kurosawa H. et al: Oxygen carrying capacity and oxgen supply rate of artificial oxygen carrier. Neo Red Cell /NRC/. Artif,Cells Blood Substit.Immobil. Biotechnol. 5:455 (1998).

37. Dellacherie E., Vigneron C.: Hemoglobin-based artificial blood new polymeric derivates of hemoglobin with low oxygen affinity. J.Artif.Organs. 14:28 (1991).

38. Beach MC., Morlery J. et al: Effects of liposome encapsulated hemoglobin on the.reticuloendothel cell system. Biomater Artif.Cells Immobil. Biotechnol. 20:771 (1992).

39. Sakai H., Massada Y. et al: Characteristics of bovine hemoglobin as a potential source of hemoglobin-vesicles for an artificial oxygen carrier. J.Biochem(Tokyo) 131:611 (2002).

40. Baudin V., Pagnier J. et al: Allosteric properties of hemoglobin beta 41 (C7)Phe-Tyr: a stable,low oxygen affinity variant synthesized in Escheria coli. Biochem. Biophys. Acta 223:1159 (1992).

41. Locker D., Abbott-Browne D. et al: A human recombinant hemoglobin designed for use as a blood substitute. Nature 356:258 (1992).

42. Shoemaker SA., Gerber MJ. et al: Initial clinical experience with a rationally designed,genetically engineered recombinant human hemoglobin. Artif.Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 22:457 (1994).

43. Boudin V., Dumoulin A. et al: Recombinant human hemoglobin with low oxygen affinity: additional effects of two mutations. Transfus. Clin. Biol. 2:463 (1995).

44. Resta TC., Walker BR. et al: Rate of NO scavenging alters effects of recombinant hemoglobin solutions on pulmonary vasoreactivity. J.Appl.Physiol. 93:l327 (2002).

45. Kasper SM., Grune F. et al: The effects of increased doses of bovine hemoglobin on hemodynamics and oxygen transport in patients undergoing preoperative hemodilution for elective abdominal aortic surgery. Anesth Analg. 87:284 (1988).

46. Sloan EP., Koenigsberg M. et al: Diaspirin cross-linked hemoglobin /DCLHb/ in the treatment of severe traumatic hemorrhagic shock: a randomized controlled efficacy trial. JAMA. 282:1857 és 1203-9 (1999).

47. Sloan EP., Koenigsberg M

Prof. Dr. Gál György

Országos Vérellátó Szolgálat

Szegedi Regionális Vérellátó Központ

6720 Szeged, Pécsi út 4.