 Elôzô
cikk |
A valsartan (Diovan®) széleskörű
|
|
Elôzô
cikk |
A valsartan (Diovan®) széleskörű
|
|
A magasvérnyomás betegség gyógyszeres kezelése egy életre szól. Tekintettel arra, hogy a hypertonia krónikus, tünetszegény betegség, a betegek rangsorolják a gyógyszereket és azokat részesítik előnyben, amelyek nem rontják életminőségüket, más olvasatban: azt szedik be, amelyik nem okoz mellékhatásokat. Pár évtizede a gyógyítás általánosságban meglehetősen stacioner volt, az orvoselődök közül sokan azt tartották, hogy hasonló hatóanyagok közül egy használatát kell kiismerni-megtanulni, de azt azután alaposan. A hypertonia hatékony gyógyszerekkel történő kezelése úgy fél évszázadra nyúlik vissza. Minden évtized 1-1 vegyületcsoport diadalát hozta meg, miközben ezek a csoportok 4–10 aktív szert foglalnak magukban. Az angiotensin II (AII) AT1-receptorának szelektív blokkolóit (ARB) mintegy 10 éve alkalmazzák egyre nagyobb sikerrel. Ismereteink szerint ez a legkevesebb mellékhatással bíró, legspecifikusabb vérnyomáscsökkentő csoport, miközben a szívelégtelenség és a diabeteses nephropathia kezelésében is jól használható. Bár ez a dolgozat csak 1 ARB, a valsartan tulajdonságait és alkalmazhatóságát mutatja be, a cél mégiscsak az, hogy az orvos biztos kézzel nyúljon az új vérnyomáscsökkentők bármely tagjához.
ARB-k és módszertani ajánlások Az ARB-k – mint ACE-gátló intolerancia esetén elsőnek választható vérnyomáscsökkentők – először a JNC 6-ban tűntek fel. Ez nem kis meglepetést okozott, hiszen hosszútávú tapasztalattal még senki sem rendelkezett, mindössze 4-5 éve alkalmazták őket a klinikai gyakorlatban. A JNC 6 és a 2003-ban megjelent JNC 7 között eltelt hét év alatt viszont számos ARB-gyógyszertanulmányt fejeztek be, az eredmények vagy megegyeztek, vagy jobbak voltak annál, mint amit a kompetítor szerekkel lehetett elérni. Az amerikai után pár héttel jelent meg az európai módszertani ajánlás – az ESH/ESC 2003 –, amely megerősítette az ARB pozícióját az elsőnek választandó szerek között. Számos esetben olyan erős bizonyítékokkal rendelkezünk a kezelést illetően, hogy aki ezt nem követi, az hibázik. Más esetekben a bizonyítékok ereje kicsit gyengébb, ilyenkor a felgyülemlett individuális tapasztalat alapján az orvosi szabadság joga érvényesül a gyógyszerek kiválasztásában. Eszerint írja elő a JNC 7 az 1. táblázatban feltüntetett betegségek fennállásakor az első lépcsőként adandó gyógyszereket.1 Az ESH/ESC 2003. ajánlás a vérnyomáscsökkentők indikációit általánosságban (2. táblázat) adja meg2. Az ajánlások tipikus ARB kontraindikációnak a terhességet, a kétoldali veseartéria stenosist, illetve egy maradék vese artériájának stenosisát említik. Ha pedig a hypertoniához nem társul egyéb szövődmény, vagy társbetegség, akkor a klasszikus öt vérnyomáscsökkentő csoport (diuretikum, bétablokkoló, calciumcsatorna blokkoló, ACE-gátló, ARB) bármelyikével meg lehet kezdeni a kezelést1, 2.
2. táblázat
A renin-angiotensin-aldosteron rendszer több helyen (reninelválasztás bétablokkolókkal, renin-antagonisták, ACE-gátlók, AII receptorainak blokkolói, aldosteron-antagonisták) blokkolható. Az AII „Janus arcú” molekula, mert az AT1-receptoron keresztül vasoconstrictiot, nátrium- és vízretenciót, cardialis és vascularis hypertrophiát, catecholamin és aldosteron elválasztás fokozását, sympatho-adre-nerg aktivációt okoz, míg az elsősorban embrionális AT2-receptor ingerlésével vasodilatatio, antiproliferatio, apoptosis szabályozás megy végbe. Az ARB-k az AT1-receptorok gátlását és pozitív viszszacsatolás révén az AT2-receptorok egyidejű stimulációját eredményezik (1. ábra).
A valsartan aktív vegyület. Felszívódása a béltraktusból kiváló, hatásának kialakulásához nem szükséges aktív májmetabolizmus. Csúcskoncentrációját a plazmában a bevétel után 2 órával éri el, plazmafehérje kötése 95%-os, féléletideje 6-9 óra. Metabolizmusa csak 10%-os, 30%-a ürül a vizelettel, 70%-a pedig a széklettel. Szelektíven, nem kompetitív módon, nagy specificitással, dózisdependensen blokkolja az AT1-receptort. Számottevő gyógyszer-interakciója nem ismert. A maradék/csúcshatás aránya 66%. Ajánlott dózisa 80-160 mg, hypertoniában ez naponta egyszer, szívelégtelenségben a toleranciától függően kétszer adandó be. Egy több ezer beteg vizsgálatára kiterjedő metaanalízisben összehasonlították az ARB-k vérnyomáscsökkentő hatását. 80 mg valsartan 10,9/8,8 Hgmm-rel, 12,5 mg hydrochlorothiaziddal való kombináció alkalmazásakor pedig 19,7/ 13,6 Hgmm-rel csökkentette a vér-nyomást3. Az eredmény a többi szer átlagánál jobb lett, bár a különbség nem volt szignifikáns.
Eddig három nagy betegszámú, elegendően hosszú ideig tartó szívelégtelenség-tanulmány fejeződött be, sorrendben: ELITE II, Val-HeFT, CHARM. A Val-HeFT-ben (The Valsartan Heart Failure Trial)4 szívelégtelenségben szenvedő betegeken vizsgálták a standard (ACE-gátló, diuretikum, bétablokkoló, digitálisz) kezeléshez hozzáadott valsartan hosszútávú hatását a megadott végpontokra. Elsődleges végpont: összmortalitás és kombinált végpont (mortalitás és a szívelégtelenséggel kapcsolatos bármilyen morbiditási – szívleállás következtében végzett újraélesztés, hospita-lizáció, vagy kórházon kívül legalább 4 órán keresztül alkalmazott intravénás inotrop, vagy vazodilatátor kezelés – esemény), másodlagos végpont: változás az ejekciós frakcióban, NYHA osztályban, életminőségben, szívelégtelenség tüneteiben. A vizsgálati terv: multicentrikus, prospektív, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos, placeboval kontrollált volt. 5010 beteget vizsgáltak, akiknek az átlagéletkora 62,7 év, 80%-a férfi, átlagvérnyomás 123/76 Hgmm volt. Kezelés: placebo szakasz és fokozatos dózistitrálás után naponta 2511-en 2x160 mg valsartant (kezdő dózis: 2x40 mg) és 2499-en placebot kaptak. Eredmények: az átlagos követési idő 1,9 év (23 hónap) alatt a két csoport összmortalitásában szignifikáns különbséget nem észleltek (19,7%, vs. 19,4%). A kombinált primer végpont tekintetében viszont szignifikáns mértékben kevesebb volt az esemény a valsartan csoportban (723/2511, vs. 801/2499 p = 0,009, 13,2% rizikócsökkenés). A változásokat a 2. ábra mutatja be. A szívelégtelenség miatt történt hospitalizáció 27,5%-kal csökkent (p < 0,001), szignifikáns mértékben javultak a klinikai tünetek, az ejekciós frakció és a NYHA besorolás, csökkent a bal kamra diasztolés átmérője. A különféle gyógyszerkombinációk vizsgálata nem tartozott a Val-HeFT célkitűzései közé, ezért az ARB+ACE-gátló+bétablokkoló kombinációs csoportban kapott viszonylag kedvezőtlen esemény a CHARM-tanulmány eredményeinek ismeretében5 a véletlen műve is lehet (a CHARM tanulmány egyik célkitűzése éppen a gyógyszerkombinációk mortalitásra kifejtett hatásának vizsgálata volt). Szívelégtelenségben tehát a valsartan alkalmazása kedvezően befolyásolja a kimenetelt.
Szívinfarktus utáni szívelégtelenség és/vagy szisztolés funkciózavar esetén eddig 2 vizsgálat fejeződött be, az OPTIMAAL és a VALIANT. A VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) tanulmányban6 azt vizsgálták, hogy bal kamrai funkciózavarral, manifesztálódott szívelégtelenséggel, vagy mindkettővel szövődött akut szívinfarktuson átesett betegekben, a captopril, a valsartan, vagy a kettő kombinációja eredményez-e kedvezőbb kimenetelt a megadott végpontokban, illetve másik nézőpontból az volt a kérdésfeltevés, hogy a valsartan kezelés nem rosszabb-e, mint a 25%-os összmortalitás-csökkenést eredményező, eddig lezárult ACE-gátló tanulmányok. Primer végpont: összmorta-litás, szekunder végpont: cardiovascularis mortalitás, cardiovascularis mortalitás és morbiditás (cardiovascularis mortalitás, reinfarctus, szívelégtelenség miatti hospitalizáció, valamint ezek kiegészítése a következőkkel: szélütés, sikeresen resuscitalt hirtelen halál), valamint a felsoroltak külön. Vizsgálati terv: prospektív, multicentrikus, kettős vak, randomizált, 3 párhuzamos csoporttal aktívan kontrollált volt. A három karon összesen 14703 beteg sorsát követték. A beválasztott betegek rizikótényezők szerinti eloszlását a mindennapi életet mintázta (diabetes mellitus 23,1%, hypertonia 55,2%, dohányzás 31,7%). Kezelés (fokozatos dózistitrálás után): 3x50 mg captopril 4909 beteg, 2x160 mg valsartan 4909 beteg, 3x50 mg captopril + 2x80 mg valsartan 4885 beteg. Az átlagos követési idő alatt (23,7 hónap) a mortalitás, továbbá a többi végpont sem különbözött szignifikáns mértékben a három kezelési csoportban. Ez a speciális vizsgálati tervezés és statisztikai számítás szerint azt jelenti, hogy a valsartan alapú kezelés nem roszszabb, mint a captopril alapú, vagyis egy teoretikus placebó csoporthoz képest a postinfarctusos mortalitást szívelégtelenségben, vagy szisztolés funkciózavarban szenvedő betegekben 25%-kal csökkenti. A vizsgálati gyógyszerek elhagyása az idő függvényében minden csoportban nőtt. A captoprilt szedő betegekhez képest a valsartan csoportban kisebb volt a vizsgálati gyógyszernek tulajdonított mellékhatás miatti gyógyszerelhagyás valószínűsége. Ezzel szemben a kombinált terápiában részesülők nagyobb valószínűséggel hagytak fel a vizsgálati gyógyszer szedésével és nagyobb valószínűsége volt annak is, hogy ez a gyógyszerelhagyás a vizsgálati gyógyszerek miatt következett be. Diabeteses nephropathiában több ARB hatékonyságát kipróbálták a PRIME-programban, a RENAAL, valamint a MARVAL tanulmányokban. A MARVAL (MicroAlbum-inuria Reduction with VALsartan) tanulmányban7 azt vizsgálták, hogy a valsartan albuminuriát csökkentő hatása független-e a vérnyomáscsökkentő hatástól. A vizsgálati terv: multicentrikus, prospektív, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollú párhuzamos csoportos volt. 332 hypertoniás, 2-es típusú diabetes mellitusos, nephropathiás (albuminuriát jelző median UAER: 58 vs. 55 g/min) beteget vizsgáltak. A hagyományos vérnyomáscsökkentő kezelést 169 betegen 1x80 mg valsartannal, illetve 163 betegen 1x5 mg amlodipinnel egészítették ki. Az alkalmazott dózist addig kellett titrálni, amíg a vérnyomás nem csökkent 135/85 Hgmm alá. Átlagosan 24 hét alatt a valsartan csoportban az amlodipinhez képest szignifikáns mértékben csökkent az UAER (p < 0,001). A változást a 3. ábra mutatja be. Ez azt takarta, hogy a valsartan kezelés az albuminuriát a kiindulási érték 56%-ára, az amlodipin pedig csak a 96%-ára csökkentette. A vérnyomás kiindulási értéke (a betegek lehettek hypertoniások, vagy normotoniások egyaránt) az albuminuria csökkenését nem befolyásolta. A vizsgálat befejezésekor a betegek vérnyomása a két kezelési csoportban megegyezett. Ez azt jelenti, hogy az elért eredmények legalábbis részben függetlenek a valsartan vérnyomáscsökkentő hatásától.
A VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation study) tanulmány8 még folyamatban levő vérnyomásvizsgálat, amelynek hipotézise a következő: magas cardiovasularis rizikójú hypertoniás betegekben, azonos vérnyomásbeállítás mellett, a valsartan alapú kezelés kedvezőbben csökkenti a szív-, érrendszeri mortalitást és morbiditást, mint az amlodipin alkalmazása. Primer végpont: cardiovascularis mortalitás (hirtelen halál, halálos szívinfarktus, PTCA, illetve CABG műtét során, vagy következtében fellépő halál, szívelégtelenség miatti halál, boncolás során talált friss szívinfarktus) és –morbiditás (új, vagy krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizáció, nem halálos szívinfarktus). A másodlagos végpont magában foglalja az összmortalitást, a cardiovascularis mortalitást és morbiditást. 13449 beteg 30. hónapi összesített adata áll már rendelkezésre. A 92% kezelt hypertoniás átlagvérnyomása 153,5/86,9 Hgmm, a kezeletleneké 168,1/95,3 Hgmm volt. A 6. hónaptól kezdve a két betegcsoport vérnyomásértékében már nincs különbség, a 30. hónap végén az 138/79 Hgmm-nek adódott. A vizsgálat várható eredményeivel talán eldönti azt a kérdést, hogy a vérnyomás csökkentése, vagy megválasztott gyógyszer alkalmazása javítja-e jobban a hypertoniások életkilátását.
Valsartan a hazai háziorvosi gyakorlatban A vizsgálatot, amelybe előzetes felvilágosítás után 18 éven felüli, Riva-Rocci módszerrel mért 286 enyhe, 750 középsúlyos, 88 súlyos hypertoniás beteget vontunk be, a mindennapi gyakorlat szerint, a hazai háziorvosi praxisokban végeztük el. A betegek vagy nem kaptak még gyógyszeres vérnyomáscsökkentő kezelést, vagy olyan egyensúlyi állapot alakult ki körükben, hogy bár vérnyomásuk nem csökkent a normális tartományba, de gyógyszerelésük a korábbi orvosi dokumentáció alapján legalább 4 hete nem változott és nem tartalmazott ARB-t. A betegek ezután a kezelőorvos megítélése alapján valsartan hatóanyag tartalmú készítményeket kaptak vagy monoterápia formájában, vagy az addig alkalmazott kezelés kiegészítéseként. Vizsgálatunk célja a 80 és 160 mg valsartan hatóanyag tartalmú kapszulával (Diovan 80, illetve 160 mg), valamint a 80 mg valsartant és 12,5 mg hydrochlorothiazidot tartalmazó tablettával (Diovan HCT) az általános orvosi gyakorlatban folytatott vérnyomáscsökkentő kezelés hatékonyságának, tolerálhatóságának és életminőségre kifejtett hatásának tanulmányozása volt. Az átlagosan 6 hónapig tartó tanulmány során összesen 6 vizsgálat (vizitek bevonáskor és a 4., 8., 12., 16., 24. héten) történt. A beteg nemének és életkorának megadása, általános orvosi vizsgálat és EKG készítése után a havonta végzett vizitek mindegyikén adatlapon került regisztrálásra az ülve és állva mért vérnyomás és szívfrekvencia, a kezeléssel kapcsolatos bármely panasz, a rendelt vérnyomáscsökkentők neve és dózisa. Az első és utolsó viziten laboratóriumi vizsgálatra és életminőségi teszt elvégzésére is sor került. A valsartan alapú kezelés mellett a betegek átlagos vérnyomása 164,2/98 Hgmm-ről, a vizsgálat végére 132,3/81,7 Hgmm-re csökkent (4. ábra). A változás szignifikáns (p<0,0001) volt. A vizsgálat végeztével az átlagos vérnyomásérték 112 beteg kivételével a normális tartományba került, a férfiak és nők között szignifikáns eltérés nem volt kimutatható. A kezelés során a vizsgált laboratóriumi paraméterek csak minimális mértékben változtak a normális tartományon belül.
Az életminőség a valsartan kezelés 24 hete során kifejezetten kedvezően alakult. A vizsgálat elején még csupán a betegek egyharmada jelezte, hogy jó a közérzete, munkakedve, és alvásminősége, míg a vizsgálat végére már több mint 75%-uk. Leginkább a közérzet javult és az alvászavar csökkent (5. ábra). Másik két életminőség-változást jelző adatot, a fejfájást és a szívtáji fájdalmat gyakorisági skálán mértük. A fejfájás gyakorisága 82%-ról 40%-ra, a szívtáji fájdalomé (ez természetesen nem angina pectoris!) pedig 55%-ról 26%-ra csökkent. A vizsgálatsorozat megkezdésekor a betegek 79%-a jelzett valamilyen panaszt, ez azonban a valsartan kezelés mellett az utolsó vizitig folyamatosan és dinamikusan 9%-ra csökkent. Vizsgálatunk a magyarországi családorvosi betegellátás viszonyai között történt. A hypertonia gyógyszeres kezelése, az alkalmazott gyógy-szerkombinációk a mindennapos gyakorlatot tükrözte. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a valsartan készítményekkel (Diovan 80/160, Diovan HCT) történő mono- és kombinációs kezelés a vérnyomást erőteljesen, biztonságosan és jól tolerálhatóan csökkentette, és eközben a betegek életminősége szembeötlően javult. A valsartan más ARB szerekkel együtt elsővonalbeli vérnyomáscsökkentő, a hypertonia minden formájában, szívelégtelenségben, post-infarctusos szisztolés funkciózavarban és szívelégtelenségben, diabeteses nephropathiában a bizonyítékok alapján egyaránt adható. A lezárult vizsgálatok már több mint 60 000 betegben igazolták azt, hogy a valsartan készítmények (valsartan, illetve valsartan-hydrochlorothiazid fix kombináció) önmagukban és kombinációban egyéb vérnyomáscsökkentőkkel hatékonyan és biztonságosan alkalmazhatóak az általános orvosi praxisban.
1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-2572. 2. Guidelines Committee: 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003; 21: 1011-1053. 3. Conlin PR, Spence JD, Williams B, et al: Angiotensin II antagonists for hypertension: are there differences in efficacy? Am J Hypertension 2000; 13: 418-426. 4. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 345: 1667-1675. 5. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al: Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759-766. 6. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al: Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventriculare dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906. 7. Vibert G, Wheeldon NM for the MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) study investigators: Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: 672-678. 8. Julius S, Kieldsen SE, Brunner H, et al: VALUE trial: Long-term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk. Am J Hypertens. 2003 Jul;16(7):544-8. 9. Nagy V, Szánthó G, Pál L: Multicentrikus valsartan (Diovan®) vizsgálat enyhe- középsúlyos hypertoniás betegekben Current Hypertension Report Hu 2003/2: 605-612.
Dr. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika 1085 Budapest, Szentkirályi u. 46.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
E-mail levelezés erre a címre:
HIPPOCRATES Created by Spinerette Information Systems 2004. |
