2004 Január

Összefoglalás

A szív érrendszeri betegségek gyógyszeres kezelésében az 1977-ben bevezetett első angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátló, a captopril óta ez a gyógyszercsalád a cardiovascularis medicina egyik leggyakrabban alkalmazott csoportjává vált. Az ACE gátlással elért eredmények pontos mechanizmusa még ma sem tisztázott teljesen, de számos mechanizmusra már fény derült. Sokoldalúságukat számos nagy, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálat igazolta (TREND, SOLVD, HOPE, PROGRESS, EUROPA). Noha az ACE gátlók csoportjába tartozó gyógyszerek sok hatás tekintetében hasonlítanak egymásra, hatékonyságuk, biztonságos alkalmazhatóságuk tekintetében klinikailag fontos különbségeket mutathatnak. Ezen tények alapján tehát nem teljes mértékben helyettesíthetők egymással. A gyakorlat során melyiket választjuk egy adott betegnek, ezt a nagy klinikai tanulmányok eredményei alapján dönthetjük el, és számára a bizonyítottan hatékony és biztonságos készítményt kell rendelnünk. Az utóbbi időben perindoprillal zárultak le olyan nagy klinikai tanulmányok, melyek bizonyították fontos szerepét a kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás csökkentésében. Alacsony kockázatú csoportba tartozó stabil állapotú koszorúérbetegekben is képes csökkenteni a kardiovaszku-láris rizikót.

Bevezetés

A RAAS központi effektor tényezője az angiotenzin II az artériás rendszer talán legerősebb vazokonstriktor vegyülete. Képződése többlépcsős folyamat eredménye, melynek kiindulási anyaga a májban termelődő egyik alfa2 globulin, az angiotenzinogén. Ebből angiotenzin I képződik, majd ACE közreműködésével létrejön az angiotenzin II.

Hatására növekszik a szisztémás vascularis rezisztencia, valamint az aldoszteron kibocsátás a mellékvese zona glomerulosajából. A következményes nátrium és vízretenció miatt emelkedik a vérnyomás. Sejtszintű hatása a növekedési faktorokon keresztül a vascularis simaizom prolife-rációja és migrációja. A szívizomban fibrózist, kollagén lerakódást okoz, elősegítve ezáltal a vascularis és myocardialis remodelinget. Fokozza a szabadgyökképződést, melynek hatására fokozódik az LDL oxidáció, az endothel károsodás.

A subendothelialis térbe jutott monocyták szerepet játszanak a gyulladásos folyamatok fenntartásában, így az atherogenesisben is. A véralvadásra is kedvezőtlen a hatása, mivel fokozza a thrombocytaaggregatiot, csökkenti az endogén fibrinolitikus aktivitást.

Mindezek alapján látható, hogy az angiotenzin II kedvezőtlen hatásai fontos szerepet játszanak a myocardialis ischaemia kialakulásában és fenntartásában, az atherosclerosis progressziójában, valamint az endothel funkció károsodásában.

Ezt a káros patofiziológiai folyamatot, a kialakult atherogén viszonyokat az ACE gátlók kedvezően tudják befolyásolni. Az angiotenzin II szintjét csökkentik és ezzel arányosan visszaszorítják minden hatásukat. A kininase enzim gátlása ré-vén a bradykinin lebomlás is csök-ken. A bradykinin szintjének emel-kedése kedvező hatású, mert javítja az inzulinszenzitivitást és fokozza a NO-szintézist is. (1. ábra)

A vérnyomáscsökkentésen túl számos kedvező hatással is rendelkeznek, pozitívan befolyásolják az atherogén környezet sok más aspektusát is. Több tanulmány is arra utal, hogy hatékonyabban csökkentik a nemkívánatos cardiovascularis események kockázatát, mint a hasonló, vagy kifejezettebb vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező más gyógyszercsoportba tartozó antihypertensiv szerek.

ACE gátlók a nagy klinikai vizsgálatok tükrében

A FACET vizsgálat tanulsága szerint az ACE gátlót (fosinopril) szedő betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a cardiovascularis események rátája, mint a vérnyomást nagyobb mértékben csökkentő kalciumcsatorna blokkoló (amlodipin) esetén.

A myocardialis infarctus kockázata szignifikánsan csökkent szívelégtelenségben és postinfarctusos állapotban lévő betegekben az összegyűjtött adatok alapján a SOLVD (enalapril),2,3 SAVE (captopril)4,5 TRACE (trandolapril),6 AIRE (ramipril) vizsgálatok során.7 A kockázatcsökkenés függetlennek bizonyult a vérnyomáscsökkentő hatástól.

Mindez azt sugallja, hogy ezen ACE gátlók önálló vasculo-cardioprotectiv hatást fejtenek ki.

Ilyen önálló kedvező hatása lehet az endothelfunctiot javító effektus is.

A TREND (quinapril) tanulmány alapján a quinapril az endothel függő vasodilatatiot fokozza, az NO termelést hatékonyan javítja, függetlenül a lipidszintektől.8 A quinapril koszorúér endothel funkciójára kifejtett pozitív hatást a BANFF vizsgálat is megerősítette.9 A SECURE vizsgálat lezárásával olyan adatokhoz jutottunk, mely igazolta, hogy ACE gátló (ramipril) kezeléssel csökkenthető az atherosclerosis prog-ressziója.10

Az ACE inhibíció preventív hatását a HOPE (rapimril) vizsgálat igazolta cardiovascularis betegségek szempontjából fokozott rizikójú betegekben, akiknél megtartott bal kamra funkció volt és nem szenvedtek szívelégtelenségben. A vérnyomáscsökkentő hatáson túl a szer közvetlen cardioprotectiv hatású is. Altanulmánya a MICRO-HOPE igazolta, hogy diabeteses betegeknél a szert alkalmazva csökken a microalbuminuria mértéke, a nephropathia progressziója a cardioprotectiv hatás mellett.11

A PREMIER (perindopril + indapamid) vizsgálat ugyancsak az albuminuria csökkenését igazolta. A proteinuria mértékének csökkenése nemcsak a cardiovascularis, de a nephrologiai végpontokra is prediktív.12, 13, 14

A közelmúltban megjelent rendkívül fontos tanulmány a PROGRESS (perindopril alapú kezelés) eredménye igazolta – függetlenül attól, hogy hypertoniás vagy normotoniás volt a beteg –, a rekurrens stroke gyakoriságának relatív rizikója szignifikánsan 28%-kal csökkent. Ugyanakkor fontos eredmény az is, hogy a nemhalálos myocardialis infarctus tekintetében 38%-os relatív rizikócsökkenést észleltek. A perindopril alapú kezelés tehát statisztikailag szignifikáns mértékben csökkenti az újabb cerebrovascularis, illetve a coronaria események incidenciáját.15, 16

A PROGRESS eredményei sok tekintetben egybecsengenek a HOPE tanulmány eredményeivel. Mindkettőbe magas cardiovascularis kockázatú betegeket vontak be, és egymást kiegészítő eredményre jutottak. A PROGRESS sikeres volt a stroke szekunder és a myocardialis infarctus primer prevenciójában. A HOPE eredményei szignifikánsan kevesebb reinfarctust és primer stroke előfordulást igazoltak.

A most lezárult EUROPA tanulmány, melynek célja az volt, hogy a perindopril hatását vizsgálja, dokumentált stabil állapotú koszorúérbetegek kezelésében igazolta, hogy az összetett primer végponton (CV halálozás, nemhalálos myocardialis infarctus, sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás) szinifikáns 20%-os relatív kockázatcsökkenést lehet elérni napi egyszer 8 mg perindopril adásával (2. ábra). Az elemzések azt mutatták, hogy a perindopril előnyös hatása független volt az életkortól, nemtől, az alap gyógyszeres kezeléstől és a különböző rizikófaktorok előfordulásától is. Kisebb kockázatú betegcsoportban igazolódott, hogy a perindopril tartós adása megfelelő dózisban számos súlyos következmény megelőzésére képes.17, 18

Mindezek alapján az ACE gátlók ma már nélkülözhetetlenek a szívelégtelenség különböző súlyosságú klinikai formái, az acut myocardialis infarctus és azt követően fellépő balkamra-dysfunctio, valamint a diabeteses nephropathia, és nem diabeteses eredetű nephropathia kezelésében, az atherosclerosis progresszió gátlásában, a cardiovascularis rizikó csökkentésében a magas és alacsony kockázatú betegekben egyaránt.

A fenti tanulmányokban más-más ACE gátlóval történtek a vizsgálatok. Ugyanakkor nem minden forgalomban lévő ACE gátlóval történtek nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatok. Mindegyikük rendelkezik úgynevezett „nem közös” hatással is, melyet magyaráz a kémiai szerkezetükben mutatkozó jelentős különbség is. A „nem közös” hatás lényeges különbségeket is eredményezhet, és ezáltal befolyásolhatja döntésünket az egyénre szabott terápia megválasztása során.

Az ACE gátlók három fő kémiai osztályát aszerint különböztetjük meg, hogy milyen ligand révén kapcsolódnak az ACE aktív cink-centrumához. Ez alapján elkülönítjük a sulfhydryl, a carboxyl és phosphoryl csoportokat.19 A megkülönböztetésük nemcsak kémiai szempontból fontos, de az eltérő szerkezet miatt más a szöveti eloszlás, más ennek következtében a hatásosság és a gyógyszer kiválasztása is.20

Mindezek alapján felmerülhet a kérdés, hogy azonos gyógyszercsoporton belül a készítményeket felcserélhetjük-e, illetve a gyógyszer kiválasztásánál mennyire szükséges klinikailag különbséget tennünk?21 Egy beteg egyszerre csak egyféle ACE gátlót szedhet, s hogy melyiket, annak eldöntése az orvos feladata. Ezért fontos tudnunk azt, hogy mit várhatunk egy szertől a csoporthatáson túl is. Azonos csoportba tartozó szereket tehát addig ne tekintsük felcserélhetőnek egy bizonyos indikációs körrel kapcsolatban, míg rendelkezésünkre nem áll az alátámasztó klinikai bizonyíték.

Egyformán hatékonyak-e az ACE gátlók? A válasz függ attól, milyen indikációban, milyen betegpopulációnak adjuk a szert, és nem utolsósorban milyen dózisban. Hatékonysága semmiképp nem keverendő össze valamilyen eredményességgel, például a tenzió csökkentését előidéző hatásmechanizmussal. Ezt a tényt az említett nagy klinikai tanulmányok is igazolják. A gyógyszer egy bizonyos indikációban, például szívelégtelenségben alkalmazott hatékony adagja nem feltétlen ugyanakkora, mint a hypertonia kezelésében alkalmazott dózis. (1. táblázat) Az EUROPA tanulmány során például 8 mg perindopril adásával érték el a megfelelő antiischaemiás hatást. Ezért javasolt a nagy klinikai vizsgálatok által ajánlott céldózisok betartása, és a betegeknek az optimális dózist kell kapniuk.

1. táblázat

Gyógyszer	Ligand	Dózistartomány	Céldózis	Szokásos napi adag hypertoniában
Captopril	SH	25-50 mg	150 mg	25-50 mg 3 x
Benazepril	Karboxil	5-40 mg	20 mg	5-80 mg 1x
Cilazapril	Karboxil	2,5-5 mg	5 mg	2,5-5 mg 1x
Enalapril	Karboxil	5-40 mg	20 mg	5-20 mg 1x 1–2 adagban
Fosinopril	Foszforil	10-40 mg	20 mg	10-40 mg 1x
Lisinopril	Karboxil	5-40 mg	20 mg	10-40 mg 1x
Perindopril	Karboxil	4-8 mg	8 mg	4-8 mg 1x
Quinapril	Karboxil	5-80 mg	20 mg	10-40 mg 1x 1–2 adagban
Ramipril	Karboxil	1,25-10 mg	10 mg	2,5-10 mg 1x
Trandolapril	Karboxil	0,5-4 mg	4 mg	0,5-2 mg 1x

Konklúzió

Nincsenek arra vonatkozó adataink, hogy rendelésünk során mi alapján döntjük el, hogy egy adott betegünknek ACE gátló rendelésekor melyiket válasszuk, milyen dózisban adjuk. Azt gondolom, a klinikai vizsgálatok eredményeinek ismerete rendkívül fontos a döntés meghozatalában, amelynek mindig egyénre szabottnak kell lenni.

ACE gátló gyógyszerekből hazánkban jelenleg több áll rendelkezésre, de ezek közül csak hat (captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, trandolapril) szerepelt nagy volumenű gyógyszervizsgálatokban. Az indikáción túl a megfelelő dózis mellett számíthatunk csak a tanulmányok által igazolt kedvező eredményekre. A nem megfelelő szer választása, költségkímélés céljából kisebb dózisban alkalmazva a várt eredményt ronthatja, a beteget szükségtelen mellékhatásoknak teszi ki, így végül nem biztos, hogy költséghatékony lesz.

További szempontok: 24 órás megbízható hosszú hatástartam, jelentős szöveti ACE-gátlás, jó lipid-oldékonyság (bejut az atherosclerotikus plaque-ba is), jó beteg comp-liance, tolerálhatóság (idős, illetve stroke-on átesett betegek, stb.)

A gyógyszer felírásakor nekünk kell döntenünk. A beteg számára a legmegfelelőbbet kell választanunk. Ehhez elengedhetetlenül szükséges az adott gyógyszer pontos ismerete. Ehhez a döntéshez szeretnék segítséget nyújtani ezen összefoglalóval, rámutatva arra, hogy nagy klinikai tanulmányokkal a háta mögött perindopril választása esetén a beteg milyen előnyökhöz juthat. Ezeket figyelembe véve helyesen alkalmazva az adott gyógyszert csökkenteni tudjuk a cardiovascularis mortalitást, mely az összes halálok között ez jelenleg 29%, de 2020-ra 37%-ra emelkedhet! Saját munkám során évek óta alkalmazva az ACE gátlókat, köztük sok-sok esetben a perindoprilt, jó tapasztalatokról számolhatok be.

A nemrég befejeződött EUROPA vizsgálat eredménye optimizmusra adhat okot az ischaemiás szívbetegségben szenvedőknek. A perin-dopril jól használható hypertoniás vagy szívelégtelenségben szenvedő vagy stroke-on átesett betegekben is. Továbbra is, mind szélesebb körben alkalmazva ezt a gyógyszert, Magyarországon évente legalább 2000 ischaemiás szívbeteg életkilátásai javíthatók.

Irodalomjegyzék:

1. Tatti P, Pahor M, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-603.

2. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. N Engl J Med 1987;316:1429-35.

3. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-303.

4. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J MED 1992;327:669-77.

5. Rutherford JD, Pfeffer MA, et al. Ont the behalf of the SAVE Investigators. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Circulation 1994;90:173108.

6. Kober L, et al. For the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995;333:1670-6.

7. Yusuf S, Lonn E. Anti-ischaemic effects of ACE inhibitors:review of current clinical evidence and ongoing clinical trials. Eur Heart J 1998;19(Suppl):J36-J44.

8. Mancini GB, Henry GC, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND Study. Circulation 1996;94:258-65.

9. Anderson TJ, Elstein E, et al. Comparative study of ACE inhibition ,angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF study). J Am Coll Cardiol 2000;35(1):60-

10. The Heat Outcome Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl Med 2000;342:145-153.

11. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9.

12. Morgensen CE, et al. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes. Pretanix in Albuminuria Regression: PREMIER. Hypertension 2003;41:1063-1071.

13. Lewis EJ, Hunsicker LG, et al. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:1456-62.

14. Leehey D, Singh AK, et al. Role of angiotensin II in diabetic nephropathy. Kidney Int 2000;77(Suppl):S93-8.

15. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.

16. Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD. The PROGRESS Trial: Questions About the Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors AJH 2002;15:472-474.

17. Gomma AH, Fox KM, on behalf of the EUROPA Investigators. The EUROPA Trial: design, baseline demography, and status of the substudies. Cardiac Drug Ther 2001;15:169-79.

18. The European Trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised,double-blind, placebo-contolled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-788

19. Leonetti G, Cuspidi C. Choosing the right ACE inhibitor. A Guide to selection. Drugs 1995;49:516-531.

20. Kaplan NM. Clincal Hypertension. Seventh edition.1998. Williams and Wilkins

21. Furberg CD. Are all angiotensin-converting enzyme inhibitors interchangeable? J Am Coll Cardiol 2001;37:1456-60.

22. Farsang Csaba: Hypertonia kézikönyve Medintel Budapest, 2002

Dr. Pál Klára

Mohácsi Városi Kórház

Belgyógyászati Osztály

7700 Mohács, Szepessy tér 7.