Maros Mária Schefer Eszter Spirapril (Quadropril) a hypertoniában

Bevezetés

A magas vérnyomás népbetegség, a felnőtt populáció 10–20%-át érinti. A multicentrikus hazai vizsgálatok (HIRAP) adatai szerint hipertónia a szűrt lakosság 6–25%-ában volt kimutatható. A kor előrehaladtával a gyakoriság nő, így a Szabolcs-Szatmár megyei felmérés szerint 60 év felett a lakosság 61,4%-a hipertóniás.

A magas vérnyomás jelentőségére az általa okozott célszerv károsodások (szív, ér, vese, szem, perifériás erek) mutatnak rá. A hipertónia a vérnyomásértékek növekedésével arányosan (nem lineáris az összefüggés) fokozza a mortalitást. A kezeletlen hipertóniás betegek halálokai között első helyen a pangásos szívelégtelenség állt, ezt követően a myocardialis infarctus, majd a veseelégtelenség (dialízis korszak előtti időben) és a stroke következett. Az aktív antihipertenzív terápia hatására igen jelentősen csökkent a pangásos szívelégtelenség előfordulása.

Farmakokinetika

A Quadropril hatóanyaga, a spirapril a szervezetben hidrolizálódik farmakológiailag aktív diacid metabolittá, spirapriláttá, mely az angiotenzin konvertáló enzim cink-ion részéhez karboxil csoporttal kötődik, és működését gátolja. Orális kezelés során gyors felszívódás (gyomor-bél rendszerből 60–70% szívódik fel), dominánsan a májban metabolizálódik (first pass metabolizmus), majd az aktív vegyület 50–50%-ban a vizelettel, illetve a széklettel távozik. A spiraprilát a csúcs plazma koncentrációt 2,56±0,57 óra alatt éri el (6 mg átlagos dózis esetén a csúcs plazmakoncentráció 36–40ng/ml) majd egyszeres dózis után is egyenletes terápiás szintet biztosít és tart fenn kb. 40 óráig. A leggyakoribb ACE gátlók farmakokinetikai jellemzőit mutatja az 1. táblázat.1,2,3

A spirapril lassan és erősen (két fázisban) kötődik az angiotenzin konvertáló enzimhez, az erős kötődés miatt a leválás is lassú. Ezzel függ öszsze a kétfázisú elimináció is, a 2 órás alfa fázissal és az igen hosszú (35–40 órás) terminális felezési idővel. Ez a sajátos kötődés és lassú elimináció magyarázza a nap 24 órájában egyenletesen érvényesülő kedvező farmakológiai hatást. Plazmafehérjékhez 89%-ban kötődik. A spirapril eloszlási térfogata átlagosan 28 liter, felezési ideje kb. 20–30 perc. A spirapril és aktív metabolitja a vizeletben és a székletben kb. egyenlő mértékben választódik ki, ezért adása kóros vesefunkció esetén is előnyös. A kreatinin clearance csökkenése arányában nő a plazma koncentráció és csökken a plazma clearance, azonban klinikai szempontból értékelhető akkumuláció nem alakul ki, sőt fokozódik a nem vese általi kiválasztás mértéke. Ezt támasztja alá Jardine és munkatársai vizsgálata is, mely során diabeteses nephropathiában alkalmazták a spiraprilt. Még előrehaladott stádiumú veseelégtelenségben (clearance <20 ml/min) sem találták szignifikánsan magasabbnak a szérum spirapril koncentrációját.4

Gyógyszerkölcsönhatások

Dóziscsökkentést igénylő gyógyszerinterakciót nem igazoltak. A diclofenac, glibenclamid, hydrochlorothiazid, nicardipin illetve cimetidin nem befolyásolja számottevően a spirapril és a spiraprilát plazmaszintjét. A spirapril jó klinikai kombinálhatóságát támasztja alá az a tény is, hogy nem befolyásolja a digoxin farmakokinetikáját sem.5

Farmakológiai hatás

Vérnyomáscsökkentő hatását elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron (RAAS) rendszeren keresztül fejti ki. A spirapril aktív metabolitja a spiraprilát, mely gátolja az angiotenzin konvertáló enzim működését, azaz az angiotenzin I.-angiotenzin II. átalakulást (2. táblázat). A RAAS végállomása az angiotenzin II, mely a vaszkuláris rezisztencia, illetve intravasalis volumen megnövekedésére kifejtett direkt és indirekt hatása révén a vérnyomás emelkedéséhez vezet. Az angiotenzin II. legfontosabb hatásait illetve hatásmechanizmusait a következő ábra tartalmazza.

Vérnyomáscsökkentő hatás

Spirapril vérnyomáscsökkentő hatását mono- illetve kombinált terápiában számos tanulmány vizsgálta.6,7,8,9,10,11,12

A teljesség igénye nélkül néhányat részletesebben bemutatnánk:

Schmidt és mtsai prospektív, multicentrikus tanulmányában 5000 hipertóniában szenvedő beteg adatainak elemzése során igazolták a spirapril effektív hatását monoterápiában alkalmazva. A terápiára jól reagálók aránya szisztolés vérnyomás esetén 89,4%, diasztolés vérnyomás esetén 85,4%. Az antihipertenzív hatás annál kifejezettebbnek bizonyult, minél magasabb volt a kiindulási, azaz a kezelés megkezdése előtti vérnyomásérték.13

Kantola és mtsai 3 mg illetve 6 mg napi dózisban vizsgálták a spirapril antihipertenzív hatását 60 év feletti populációban.14

Petersen és munkatársai hipertóniában és krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeket kezeltek randomizált, kettős vak vizsgálatban spiraprillal (spirapril: napi 6 mg, isradipine napi 5 mg vagy spirapril napi 3 mg és isradipine napi 2,5 mg). A kezelési periódus során a csoportok között szignifikáns különbséget nem találtak sem a diasztolés, sem a szisztolés vérnyomásértékekben, sem pedig a veseműködés monitorizálására használt GFR, veseáramlás vizsgálata során sem.15

Salo és munkatársai hipertóniában szenvedő betegekben vizsgálták a spirapril autonóm vegetatív idegrendszerre kifejtett hatását: vizsgálatukban a spirapril szignifikánsan nem befolyásolta sem a szív frekvencia variabilitását, sem a vérnyomás variabilitást. Feltételezhető, hogy a 7–8 hetes vizsgálat nem volt elegendő ahhoz, hogy baroreflexre kifejtett hatásáról egyértelmű véleményt adhassunk.17

Bal kamra hipertrófiára kifejtett regressziós hatása

Az ACE inhibitorok antiproliferatív hatása következtében ezen gyógyszercsoport jelentős mértékben képes befolyásolni a bal kamra hypertrophiát.

Otterstadt és mtsai már 3 hónapos spirapril kezelés után a szívizom massza csökkenését, valamint a septum és a hátsófal elvékonyodását tapasztalták.18

Manolis és mtsai 45 bal kamra hypertrophiával is rendelkező hipertóniás betegen vizsgálták különböző antihypertenzív szerek (Ca-csatorna blokkoló isradipine, ACE gátló spirapril monoterápiában, valamint a két szer kombinációja) hatását a hipertónia valamint a bal kamra hypertrophia lefolyására. Mindhárom betegcsoportban szignifikánsan csökkent a bal kamra tömege (>10%), mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás, javult a szívfrekvencia variabilitás, csökkent a kamrai ritmuszavarok száma. Az alcsoportok között szignifikáns különbséget nem találtak, azonban a két szer kombinációja bizonyult minden tekintetben a leghatékonyabbnak.19

Petra és mtsai 14 kezeletlen hipertóniában szenvedő, echocardiographiával igazolt bal kamra hypertrophiás beteget vizsgáltak (bal kamra tömeg index: 141,65,2 g/m2). A kisér elváltozások detektálására bőrbiopsziás mintavétel történt a gluteális tájékról. Az egyéves utánkövetés eredményeit a következő táblázat mutatja.20

Krónikus szívelégtelenségben betöltött szerepe

CASSIS study: (Cseh-és Szlovák Spirapril Interventiós Study): 18 centrum bevonásával 248 NYHA II-IV. stádiumú krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegen végezték randomizált, kettős vak, placebo illetve aktív kontrollcsoportos multicentrikus vizsgálatukat. A betegeket az alkalmazott terápia szerint további csoportokba osztották: placebo, 1,5 mg spirapril, 3 mg spirapril, 6 mg spirapril vagy 5/10 mg enalapril. A vizsgálat elsődleges célpontja fizikai terhelhetőség javítása volt, másodlagos célpontként pedig kardiovaszkuláris tünetek és panaszok csökkenését, az életminőség javulását, ejekciós frakció növekedését jelölték meg. A fizikai terhelhetőség minden alcsoportban javult, az egyes csoportok közötti különbség nem volt szignifikáns. Mortalitás esetében szignifikáns hatást figyeltek meg a 3 mg spiraprillal és a placeboval kezelt alcsoportok között, valamint a 3 mg spiraprillal kezelt esetekben a hospitalizációs napok, illetve a kardiovaszkuláris mellékhatások számában csökkenő tendenciát találtak.21 (3. táblázat)

Quadropril pilot study

Cél: Jelen vizsgálatunk célja egy új ACE inhibitor klinikai hatékonyságának, továbbá vércukor-, lipidprofil valamint vesefunkciós paraméterekre kifejtett hatásának vizsgálata magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegeinkben.

Betegek és módszerek:

Tanulmányunkban Belgyógyászati, illetve Kardiológiai Szakambulancia keretein belül kezelt és gondozott beteganyagból 36 hipertóniában szenvedő beteget választottunk ki, akik korábban nem részesültek antihipertenzív terápiában, illetve akik a megkezdett antihipertenzív terápiára nem megfelelően reagáltak. Közülük 15 férfi (átlagéletkor: 61,4, range: 37–81 életév), 21 nőbeteg volt (átlagéletkor: 62,7, range: 41–79 életév). Magasvérnyomás-betegségük fennállásának időtartama: átlagosan 4,6 év(±3év)

Vizsgálat menete: Kiválasztáskor az anamnézis felvétele, fizikális státusz és a beteg panaszainak rögzítése, vérnyomásmérés, EKG valamint laboratóriumi vizsgálatok (lipidprofil: se-cholesterin, se-triglicerid, HDL-cholesterin; vesefunkció: UN, kretainin; májfunkció: GOT, GPT, ALP, GGT; Na, K, t. vérkép) történtek.

A vizsgálatba történt bevonást követően spirapril bázisterápiát kezdtünk: 35 esetben 6 mg-os napi dózisban, 1 esetben napi 3 mg-os dózis is elegendőnek bizonyult. Betegeink 83,3%-ában (30/36 esetben) a Quadroprilt monoterápiában, 8,3%-ában (3/36 esetben) Ca-csatorna blokkolóval, további 8,3%-ában (3/36 esetben) béta-blokkolóval kiegészítve alkalmaztuk.

2 hónapos kezelést követően kontroll vérnyomásmérést és EKG vizsgálatot végeztünk, valamint megismételtük a bevonási laborvizsgálatokat.

Statisztikai feldolgozás: az adatok megjelenítése x±SD formában történt. Szignifikancia meghatározás céljából kétmintás t próbát alkalmaztunk.

Eredmények:

Középsúlyos hipertóniában szenvedő betegeink (Quadropril terápia megkezdése előtti systolés vérnyomás: 171,7±3,2 Hgmm, diastolés vérnyomás: 100,8±0,83 Hgmm) vérnyomása mind a systolés, mind a diastolés érték tekintetében szignifikáns javulást mutatott (2 hónapos terápiát követő vérnyomásértékek: systolés: 139,9±1,893, diastolés: 80,83±1,353 Hgmm-re csökkent, p<0,0001). A lipidprofil, vesefunkciós paraméterek, vércukor változásában szignifikáns változást nem találtunk. A Quadropril szedését betegeink igen jól tolerálták, szemben az ACE inhibitorok többségével, egyetlen egy esetben számolt be betegünk kellemetlen köhögés fellépéséről. A vizsgálatok részletes eredményeit az 1,2,3. ábrák szemléltetik.

Következtetés:

36 középsúlyos hipertóniában szenvedő betegünkön végzett „pilot study”-inkban a Quadropril 6 mg-os napi dózisban, monoterápiában 8 hetes kezelés formájában egyenletes vérnyomáscsökkentő hatást biztosított. A gyógyszer fiatal és idős korban egyaránt szignifikáns mértékben csökkentette mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást. A Quadropril terápia nem befolyásolta a lipid- és szénhidrátanyagcserét, valamint a vesefunkciós paramétereket. A Quadropril szedését betegeink igen jól tolerálták, szemben az ACE inhibitorok többségével, kellemetlen száraz köhögés nem volt jellemző mellékhatás. További betegek bevonásával, a kezelési időtartam növekedésével, a már Quadropril terápiában részesülő betegek gondozásával a Quadroprillal szerzett tapasztalataink bővülni fognak.

Irodalomjegyzék:

1. Grass P., Gerbeau C., Kutz K.: Spirapril: pharmakokinetic properties and drud interactions. Blood Press Suppl. 1994; 2: 7-13

2. Meredith PA., Grass P., Guitard C., Elliott HL.: Pharmakokinetics of spirapril in renal impairment. Blood Press Suppl. 1994; 2: 14–19

3. Kékes E.: Az új ACE inhibitor spirapril (Quadropril) hatása hipertóniában. Háziorvos Továbbképző Szemle. 2001; 6: 102–104

4. Jardine AG., Elliott HL.: ACE inhibition in chronic renal failure and in the treatment of diabetic nephropathy: focus on spirapril. 1999; 34: Suppl. 1: S31–34

5. Song JC., White CM.: Clinical pharmakokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin Pharmacokinet. 2002;41:207–224

6. Fairhurst GJ.: A multicentre multidose study of the efficacy and safety of spirapril in mild-to-moderate essential hypertension. UK Study of Spirapril in Hypertension. Blood Press Suppl. 1994; 2: 77–80

7. Vreugdenhil G., van Montfrans GA., Jacobs MC., de Bruijn JH., Veerman DP., van Es PN., Mellein B., Guitard C., Thien T., de Leeuw PW.: 24-hour ambulatory blood pressure monitoring and spirapril in mild to severe essential hypertension: a randomized dose comparison. Blood Press Suppl. 1994; 2: 23–30

8. Pittrow DB., Antlsperger A., Welzel D., Wambach G., Schardt W., Weidinger G.: Evaluation of the efficacy and tolerability of a low-dose combination of isradipine and spirapril in the first-line treatment of mild to moderate essential hypertension. Cardiovasc. Drugs. Ther. 1997; 11: 619–627

9. Petersen JR., Drabaek H., Gleerup G., Mehlsen J., Petersen LJ., Winther K.: ACE inhibition with spirapril improves diastolic function at rest independent of vasodilatation during treatment with spirapril in mild to moderate hypertension. Angiology. 1996; 47: 233–240

10. Magometschnigg D.: Isradipine in the treatment of mild-to-moderate hypertension. The Austrian Multicenter Isradipine cum Spirapril Study (AMICUS). Am. J. Hypertens. 1993; 6: 49S–53S

11. Guitard C., Sassano P., Tzincoca C., Duchiez J., Safar ME.: Placebo-controlled crossover comparison of spirapril at 3, 6, 12 and 24 mg once daily in mild to severe essential hypertension. Blood Press Suppl. 1994; 2: 61–68

12. Guitard C., Lohman FW., Alfiero R., Ruina M., Alvisi V.: Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drugs. Ther. 1997; 11: 449–457

13. Schmidt J., Kraul H.: Clinical experience with spirapril in human hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999; 34: Suppl. 1: S25–30

14. Kantola I., Terent A., Honkanen T., Jarvelainen V., Ekman K., Kataja M.: Efficacy and safety of spirapril, a new ace-inhibitor, in elderly hypertensive patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996; 50: 155–159

15. Petersen LJ., Petersen JR, Talleruphuus U., Moller ML., Ladefoged SD., Mehlsen J., Jensen HA: A randomized and double-blind comparison of isradipine and spirapril as monotherapy and in combination on the decline in renal function in patients with chronic renal failure and hypertension. Clin. Nephrol. 2001; 55: 375–383

16. Hayduk K., Kraul H.: Efficacy and safety of spirapril in mild-to-moderate hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999; 34: Suppl. 1: S19–23

17. Salo TM:, Kantola I., Voipio-Pulkki LM:, Pelttari L., Viikari JSA.: The effect of four differenet antihypertensive medications on cardiovascular regulation in hypertensive sleep apneic patients – assessment by spectral analysis of heart rate an blood pressue variability. Eur. J. Clin. Pharmaco. 1999;55:191–198

18. Otterstad JE., Froeland G.: Changes in left ventricular dimensions and haemodynamics during antihypertensive treatment with spirapril for 36 months. Blood Press Suppl. 1994; 2: 69–72

19. Manolis AJ., Beldekos D., Handanis S., Haralabidis G., Hatzissavas J., Foussas S., Cokkinos DV., Bresnahan M., Gavras I., Gavras H.: Comparison of spirapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: effects on LVH regression and arrhythmogenic propensity. 1998; 11: 640–648

20. Noble S., Sorkin EM.: Spirapril. A preliminary review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of hypertension. Drugs. 1995; 49: 750–766

21. Widimsky J., Kremer HJ., Jerie P., Uhlir O.: Czeh and Slovak spirapril intervention study (CASSIS). A randomized, placebo and active-controlled, double-blind multicentre trial in patients with congestive heart failure. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995; 49: 95–102

Dr. Maros Mária, Dr. Schäfer Eszter

MÁV Kórház és Központi Rendelőintézet

1062 Budapest, Podmaniczky u. 109-111.