Herszényi László Juhász Márk A funkcionális dyspepsia

Definíció

A funkcionális dyspepsia a funkcionális emésztőszervi kórképek közé tartozó klinikai entitás. A dyspepsia-tünetcsoportra jellemző tünetek – étkezéssel összefüggő, a has felső részére lokalizálódó állandó vagy visszatérő fájdalom vagy dyscomfortérzés, korai teltségérzés, puffadás, émelygés, hányinger – hátterében organikus eltérés nem mutatható ki, illetve a tünetek nem függnek össze a székletürítéssel. Ha a fenti tünetek hátterében organikus betegség áll, akkor értelemszerűen organikus eredetű dyspepsia szindrómáról beszélünk.1

Klasszifikáció

Az ún. római II. kritériumok alapján megkülönböztetünk fájdalmas dyspepsiát (amelyre elsősorban a felhasi fájdalom jellemző), valamint fájdalommentes dyspepsiát (amelyre inkább a felhasi dyscomfortérzés, korai teltségérzés, hányinger jellemző).

A tünetek jellegzetessége, valamint a vezető (predomináns) tünetek alapján a funkcionális dyspepsia kórképen belül megkülönböztethető:

– „fekélyszerű” („ulcer-like”) dyspepsia alcsoport (korábban nem-fekély eredetű dyspepsiának hívták, nemzetközi rövidítése NUD volt); a predomináns tünet a fekélyszerű, epigastrialis fájdalom, amely savszekréció gátló kezelésre mérséklődik vagy megszűnik;

– „dysmotilitás” típusú („dysmotility-like”) dyspepsia alcsoport; predomináns tünetek: felhasi dyscomfortérzés, korai teltségérzés, puffadásérzés, émelygés, hányinger; a panaszok ebben a csoportban étkezést követően fokozódnak; a tünetek prokinetikum adására mérséklődnek vagy megszűnnek.

– „kevert-meghatározatlan” típusú („unspecified”) dyspepsia alcsoport, amelyben nincs egyértelmű predomináns tünet, a tünetek keverten jelentkeznek.

A fenti alcsoportok között is lehetnek átfedések, azonban a patogenetikai és gyakorlati (tünettani, kezelési) szempontok alapján az alcsoportok definiálása az esetek jelentős részében indokolt és lehetséges.2-4

Epidemiológia

A dyspepsia tünetcsoport az egész világon rendkívül gyakori. Nyugati felmérések alapján az átlag populációban a prevalencia 25–50%-ra tehető, az USA-ban és Skóciában 25%-os, Dániában 34%-os, Angliában 41%-os előfordulási arányról számoltak be, Svédországban férfiak között 50,2%-ban, nőknél pedig 68,6%-ban észleltek dyspepsiás tüneteket. Jóllehet a dyspepsiás betegek csupán töredéke fordul orvoshoz, a dyspepsia az összes orvosi vizitek kb. 5%-át teszi ki. Egy hazai felmérés alapján a gasztroenterológiai szakrendelésen megjelent betegek 52%-a számolt be több mint egy hónapja fennálló dyspepsiás panaszokról, a kivizsgálás során ennek a betegcsoportnak a 31,6%-a bizonyult tisztán funkcionális dyspepsiás betegnek. A fenti epidemiológiai adatokat zavarhatja a dyspepsia különböző értelmezése, valamint a lehetséges átfedések („overlap”) egyéb kórképekkel, mint pl. a gastrooesophagealis reflux betegséggel (GERD) vagy az irritabilis bél szindrómával (IBS). Egy viszonylag friss nemzetközi felmérés szerint a szigorúan vett fájdalmas („fekélyszerű”) dyspepsia prevalenciája 4–10%-nak, a fájdalmatlan („dysmotilitásszerű”) dyspepsia prevalenciája pedig 2–18%-nak bizonyult.5-8

Patogenesis

A funkcionális dyspepsia patogenesise nem tisztázott. A legelfogadottabb elképzelés szerint a patogenesis „multifaktoriális”, különböző mechanizmusok, mint pl. gyomorsav-szekréció, gastrointestinalis motilitászavar, viszcerális hyperszenzitivitás valamint pszichológiai tényezők egyaránt szerepet játszhatnak a dyspepsia kialakulásában.9-11

Gyomorsav-szekréció

A fekélyszerű dyspepsia esetében a klinikai tünetek a gyomorsav-szekrécióval függhetnek össze. Hangsúlyozni kell azonban, hogy az esetek legnagyobb részében nem igazolható hypersecretio, funkcionális dyspepsiában normális a bazális (BAO) és a stimulált (MAO) savszekréció mértéke; nincs összefüggés a tünetek súlyossága és a szekréciós csúcs (PAO) között. Vélhetően nem a sósav mennyisége, hanem a jelenléte a fő patogenetikai tényező, amely összefüggésbe hozható a tünetekkel. A sósav „nociceptív” hatása inkább a sav elhúzódó gastrodeuodenalis jelenlétével vagy a hiperszenzitivitással magyarázható. Csökkenhet a duodenalis motoros aktivitás és ezzel együtt a sav-clearence, a bulbus is hiperszenzitívvé válhat, amely részben a hányinger megjelenését is magyarázhatja. A gyomorsav hypersecretio ellen szól az a terápiás megfigyelés is, hogy akár az igen effektív sósavszekréció gátlás is a dyspepsiás betegek csupán egy bizonyos hányadában vezet a tünetek tartós csökkentéséhez.12-15

Vita van az irodalomban, hogy vajon a fekélyszerű dyspepsiás betegek nem olyan fekélybetegek-e, akiknél aktuálisan nem mutatható ki friss fekély. Több vizsgálat is arra utal, hogy a fekély típusú funkcionális dyspepsiás betegek több mint 25%-ában fekély igazolható az endoszkópos utókövetéses vizsgálatok során.16

Helicobacter pylori fertőzés

A Helicobacter pylori (H. pylori) infekcióval kapcsolatos legújabb irodalmi adatok arra utalnak, hogy egyáltalán nem vagy csak alig játszik szerepet a dyspepsia kialakulásában. A baktérium által indukált krónikus aktív gastritis teljesen tünetmentes egyénekben is előfordulhat, az epidemiológiai vizsgálatok pedig arra utalnak, hogy a fertőzés aránya az életkortól függ, nem különbözik a dyspepsiás csoportban illetve a tünetmentes populációban. A hosszú távú utóvizsgálatok eredményei alapján a H. pylori fertőzés eradikációja az esetek legnagyobb részében nem oldja meg a funkcionális dyspepsia kérdését.17

Motilitászavar

A dysmotilitás típusú funkcionális dyspepsia patogenesisében a motilitási tényezők szerepe aránylag jól definiált. A funkcionális dyspepsiás betegek 50–70%-ában postprandialis meglassult gyomorürülés, gyomortónus csökkenés és antralis hypomotilitás igazolható. Az esetek kb. 40%-ában a gyomor fundusának postprandialis akkomodációs zavara is kimutatható, amely részben magyarázatot adhat a korai teltségérzésre. A motilitászavarok más faktorai (pl. a myoelekromos aktivitás rendellenességei: gastricus tachygastria, tachyarrhytmia) szintén egyes esetekben kimutathatók.18-21

Viszcerális hiperszenzitivitás, a központi idegrendszer szerepe

Számos tanulmány igazolta, hogy a funkcionális dyspepsiás betegek többségénél az afferens stimulusokkal szemben fokozott szenzitivitás igazolható. A zsigeri szenzációk tűréshatárának alacsonyabb küszöbértéke a tünetek közül elsősorban az epigastrialis fájdalom/dyscomfortérzés, a hányinger és a teltségérzés kialakulásában játszhat szerepet. A központi idegrendszer szerepe sok szempontból döntő a klinikai tünetek létrejöttében. A folyamat kétirányú: ismert tény, hogy a stressz helyzetek kóros gastrointestinalis motilitási mintákat generálhatnak, illetve fokozhatják a viszcerális hiperszenzitivitást, amelynek fontos szerepe lehet a klinikai tünetek létrejöttében. A magasabb rendű agykérgi funkciók, a beteg aktuális pszichés állapota önmagában is fontos szerepet játszhat a dyspepsiás tünetek kialakulásában. A pszichés tényezők szerepét támasztják alá azok a megfigyelések is, miszerint funkcionális dyspepsiás betegek esetében igen magas (akár 70%-os) a kedvező placebo hatás.22-28

Diagnosztika és differenciáldiagnosztika

A dyspepsiás szindróma hátterében jól körülhatárolt organikus okok is állhatnak, mint pl. peptikus fekélybetegség, nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID) által okozott gastropathia, hasnyálmirigy-betegségek, máj-betegségek, malignus tápcsatornai betegségek. Ezért alapvető fontosságú a funkcionális és az organikus eredetű dyspepsiát támogató tünetek elkülönítése (1. táblázat).

Amennyiben az alábbiak alapján organikus betegség gyanúja merül fel, elengedhetetlen a részletes kivizsgálás:

– 45 év feletti életkor,

– organikus betegség valószínűsége („vészjósló” „alarm” tünetek”),

– a családban előforduló halmozott daganatos megbetegedés („cancer family syndrome”),

– nem megfelelő terápiás válasz vagy gyors relapszus egy adekvát empirikus kezelési kísérlet után.

Ma már nem tartható az a régi diagnosztikus stratégia, hogy a funkcionális dyspepsia egy kizárásos diagnózis, amelynek értelmében a dyspepsias beteget egy gyakran felesleges, megterhelő és költséges vizsgálatsorozatnak kell alávetni, és csak a vizsgálatok negatív eredménye után mondható ki a funkcionális dyspepsia diagnózisa. Újabban a nyugati világban a tényeken alapuló orvoslás adatai alapján egy új szemlélet nyert létjogosultságot, amely a funkcionális kórképek diagnosztikájában előtérbe helyezi az ún. pozitív megközelítésű diagnosztikus tevékenységet. Ez az új stratégia azt jelenti, hogy a beteget és környezetét jól ismerő orvos (elsősorban családorvos) a jellegzetes és hoszszabb ideje fennálló tünetek alapján, limitált számú vizsgálat elvégzését követően nagy biztonsággal felállíthatja a funkcionális dyspepsia diagnózisát, és ez alapján empirikus terápiát kezdeményez. Számos klinikai vizsgálat igazolta a fenti stratégia létjogosultságát és biztonságosságát.

A pozitív megközelítésű diagnosztikus stratégia alapja a pontos anamnézis, amelynek során alapvető az organikus dyspepsiára utaló „vészjósló” („alarm”) tünetek rögzítése. Értelemszerűen a pontos fizikális vizsgálat is nélkülözhetetlen az organikus betegségek kizárásban. Hangsúlyozandó, hogy a 45 év alatti életkor, a régóta fennálló és gyakorlatilag változatlan panaszok, jó étvágy és megtartott testsúly, a malignus daganatok szempontjából negatív családi anamnézis, a negatív fizikális status, valamint a jellegzetes tünetek mind a funkcionális dyspepsia mellett szólnak.

Néhány alapvető laboratóriumi vizsgálat, hasi ultrahang vizsgálat és felső tápcsatornai endoszkópia elvégzése növelheti a pozitív megközelítésű diagnózis biztonságát. A pozitív megközelítésű diagnosztikus tevékenység alapján rövid, 1 hónapos empirikus terápia nagy biztonsággal kezdeményezhető.

A pozitív megközelítésű diagnózis és empirikus terápia mellett sokan a kezdeti, iniciális endoszkópián alapuló stratégiát javasolják. Egy brit közlemény szerint az endoszkópos vizsgálat, azon kívül, hogy kizárta az organikus eltéréseket, növelte a betegek elégedettségi fokát, egymagában mérsékelte a tüneteket, csökkentette a súlyos betegségektől való szorongást, a későbbiekben pedig csökkentette a protonpumpa gátló (PPI) szerek alkalmazását. Szerzők számításai szerint az iniciális endoszkópia, legalábbis 50 év felett, költség-hatékony stratégiának számít.29 Az endoszkópián alapuló stratégia hívei hangsúlyozzák, hogy az endoszkópos vizsgálat „egyszer az életben” („once in a life-time endoscopy”) történő rutinszerű elvégzése mindenképpen hasznos a kezdeti állapot pontosabb felmérésére.30

A másik stratégia a H. pylori kimutatását és kezelését helyezi előtérbe („teszteld és kezeld”, „test and treat” stratégia). Jóllehet a H. pylori patogenetikai szerepe másodlagos, főleg fiatal betegekben (elsősorban a fekélyszerű dyspepsia esetében) érdemes elvégezni az eradikációt, még akkor is, ha ettől a hosszú távú tünetmentesség nem várható.31,32

Úgy tűnik, hogy a H. pylori pozitív dyspepsiás egyénekben a „test and treat” stratégia költség-hatékony megközelítés lehet.33

Kezelés

A terápia elvi szempontjai

A funkcionális dyspepsia kezelése során néhány nehézséggel kell számolnunk:

– a várhatóan igen magas (akár 30–70%-os) placebo válasz megzavarhatja a kezelés kiértékelését;

– típusos esetek (hyperaciditas, gastroparesis) prompt terápiás reakciója ugyancsak félrevezető lehet, mert elterelheti a figyelmet a kórforma komplex jellegéről;

– a gasztroenterológus szakorvoshoz általában már csak az ismételt sikertelen öngyógyítás, vagy empirikus terápiás próbálkozások alapján rossz tapasztalatokat szerző dyspepsiás betegekkel találkozik, akik eleve szkeptikusak a gyógyulás elvi lehetőségeivel szemben.

A dyspepsiás betegek ellátásában és gondozásában legfontosabbnak tartott alapelveket a 2. táblázat tartalmazza.

Gyógyszeres kezelés

Savszekréció gátló kezelés

Az antacidák még a fekély típusú dyspepsiában sem haladják meg a placebo hatását. Hátrányuk, hogy könnyen hozzáférhető szerként rendszerint az öngyógyítás első eszközei, a sikertelen próbálkozások pedig ronthatják a beteg későbbi gyógyszerszedési compliance-át.34

A H2-receptor antagonista (H2RA) szerek (famotidin, ranitidin, nizatidin) hatása fekély típusú dyspepsia esetében egyértelműen meghaladja a placebo effektust. Több tanulmány is igazolta, hogy a tünetek enyhítése átmeneti, folyamatos szedés mellett a hatás csökkenhet (tachifilaxis). A vizsgálatok meta-analízise azt mutatja, hogy elsősorban a peptikus fekélyes anamnézissel jelentkező, tévesen fekélyes típusú funkcionális dyspepsiának tartott esetekben jók a terápiás eredmények. Mindezek figyelembe vételével is, fekély típusú dyspepsiában a H2RA-k a leggyakrabban alkalmazott szerek.35,36

A PPI szerek (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol) terápiás effektusa fekély típusú dyspepsia esetében szintén meghaladja a placebo hatását. Az 1–2 hetes kis dózisú „PPI-terápiás” teszt segítségével rendszerint jól kiválasztható a savszekréció csökkentésre várhatóan jól reagáló betegek csoportja. A bizonyítékokon alapuló orvoslás elveit követő Cochrane kiértékelés értelmében funkcionális dyspepsiában a PPI szerek hatása valamelyest jobb, mint a H2RA szereké, de a különbség nem olyan szembetűnő, mint pl. GERD vagy peptikus fekélybetegség esetében. A savszekréció gátlás felfüggesztése esetén rebound hypersecretióval is számolni kell.37-39

Hangsúlyozni kell, hogy a pontos diagnózis nélkül, endoszkópos vizsgálat elvégzése előtt bevezetett savszekréció gátlás (különösen a PPI tartós szedése) veszélyeket rejthet magában, mert elfedheti az „alarm” tüneteket és késleltetheti a felső tápcsatornai daganatok felismerését.40

H. pylori eradikáció

Annak ellenére, hogy a H. pylori fertőzés és a dyspepsiás tünetek közötti összefüggés nem bizonyított, és a fertőzés eradikációja az esetek legnagyobb részében nem oldja meg a funkcionális dyspepsia természetes lefolyását („natural history”), a nyugati irodalomban költség-hatékonysági és etikai okokból dyspepsiás egyénekben a „test and treat” eljárás elfogadott stratégiának számít. Funkcionális dyspepsiában az eradikáció hatékonyabb, mint a placebo; ahhoz azonban, hogy egy dyspepsiás beteget meg tudjunk gyógyítani az eradikációval, 15 betegnél kell elvégezni az eradikációs kezelést.33

Számos új klinikai vizsgálat meta-analízise megerősíti a H. pylori eradikáció létjogosultságát: 1. a H. pylori eradikációval kiszűrhető és tartósan meggyógyítható a tévesen dyspepsiának diagnosztizált fekélyes eseteket, az eradikáció ezáltal megelőzi a fekélyek recidíváját;

2. az eradikáció után a tünetei javulás (akár alkalomszerű, „on demand” módon alkalmazott) savszekréció gátló kezeléssel könnyebben fenntartható.41-45

Fontos gyakorlati észrevétel, hogy funkcionális dyspepsia esetében az eradikációs eredmények rosszabbak, mint peptikus fekélybetegségben.

Prokinetikus kezelés

Amióta kiderült, hogy dyspepsiában a motilitászavar mint fő patogenetikai tényező szerepel, a dyspepsia gyógyításában előtérbe kerültek a prokinetikus szerek. A prokinetikumok közül a dopaminerg receptor gátlók (metoclopramid, domperidon) bár jobb hatásúak, mint a placebo, de mivel mellékhatásaik kifejezettebbek és a gyomorürülést fokozó hatásuk jóval elmarad a cisapridhoz képest, a mindennapos gyakorlatban alkalmazásuk háttérbe szorult. A jelenleg ismert leghatékonyabb prokinetikus szer a cisaprid, amelynek komplex hatásmechanizmusa van: a plexus myentericus postganglionáris idegvégződésein fokozza az acetilkolin felszabadulást, az 5HT4-receptorokon szerotonin agonista, míg az 5HT3-receptorokon antagonista hatással bír. Idiopathias és diabeteses gastroparesisben egyaránt gyorsítja a gyomorürülést, javítja az antroduodenalis koordinációt. Funkcionális dyspepsiában a cisaprid szignifikánsan hatékonyabb, mint a placebo, sőt a Cochrane adatbázis szerint a cisaprid meghaladja a H2RA szerek hatását. Jelen ismereteink szerint a cisaprid a funkcionális dyspepsia legkorszerűbb gyógyszerének tekinthető. Az indikáció gondos mérlegelésével, az indokolatlanul nagy dózisok kerülésével és a lehetséges gyógyszer interakciók figyelembe vételével nagy biztonsággal elkerülhetők az utóbbi években leírt (akár fatális) kardiológiai mellékhatások.2,4,37,46-48

Egyéb kezelések

A fedotozint /jelenleg nincs még hazai forgalomban/, amely egy perifériás kappa-opioid-agonista, mint ígéretes új gyógyszert javasolták a functionális emésztőszervi kórképekben. Dyspepsia esetében azonban alig bizonyult hatékonyabbnak, mint a placebo.49

Az erithromycin prokinetikus hatása jól ismert. Antibiotikus hatása mellett hatékony motilin receptor agonista. Az újabb kutatások során olyan erythromycin derivátum kifejlesztésén dolgoznak, amelynek megszűnne az antibakteriális hatása, de fokozódna a motilinszerű tulajdonsága.50

Ígéretes vizsgálatokat végeznek a gyomor szenzoros és motoros funkciójának befolyásolására a nitrerg- és az 2-adrenerg-moduláción keresztül (clonidin, nitroglycerin származékok).22

A gyakorlati tapasztalat azt mutatja, hogy a modern antidepresszív szerek kis dózisban kiegészítik a bázisterápiát, és jelentősen javítják a terápiás eredményeket. A pszichoterápia szintén hatékonyan kiegészítheti a gyógyszeres kezelést.26,27

A sucralfat, misoprostol (szintetikus prosztaglandin analóg), és a pancreas enzimszubsztitúció nem bizonyultak hatásosnak a dyspepsia gyógyszeres kezelésében.4

Ellenőrzés, követés

A beteggel történő további teendőket és az ellenőrzés módját az empirikus terápia hatékonysága szabja meg. Jól reagáló esetekben az empirikus kezelés a családorvos ellenőrzése mellett folytatható. A kezdeti empirikus kezelésre nem reagáló esetekben a diagnózis felülvizsgálatára van szükség, ilyenkor a gasztroenterológus szakorvos bevonása elengedhetetlen.

Irodalomjegyzék:

1. Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC. és mtsai. Functional gastroduodenal disorders. Gut 1999, 45(Suppl. II.): 37-42.

2. Simon L, Tam B, Felföldi F és mtsai. A funkcionális dyspepsia modern értelmezése, klinikai jelentősége és kezelési lehetőségei. Családorvosi Fórum. 2002, 10, 2-8.

3. Lonovics J. A motilitászavarok jelentősége a funkcionális gasztroenterológiai kórképek patogenezisében. Eur J Gastroenterol Hepatol (Magyar Kiadás) 1999, 3, 121-126.

4. Simon L, Lonovics J. A funkcionális dyspepsia. LAM 2000, 10 (4): 315-321.

5. Knill-Jones RP. Geographical differences in the prevalence of dyspepsia. Scand J Gastroenterol Suppl. 1991, 182, 17-24.

6. Penston JG, Pounder RE. A survey of dyspepsia in Great Britain. Aliment Pharmacol Ther 1996, 10: 83-89.

7. Stanghellini V. Three-months prevalence rates of gastrointestinal symptoms and the influence of demographic factors: results from the Domestic/International Gastroenterology Surveillance Study (DIGETS). Scand J Gastroenterol Suppl. 1999; 231, 20-28.

8. Lonovics J. A funkcionális dyspepsia-diagnosztikus és terápiás protokoll. Útmutató-klinikai irányelvek öszszefoglalója. 2003. 10. 24-26. Medition, Budapest, 2003.

9. Thumshirn M. Pathophysiology of functional dyspepsia- gut 2002, 51 (Suppl. 1): 163-166.

10. Tack J, Demedts I, Dehondt G és mtsai. Clinical and pathophysiological characteristics of acute-onset functional dyspepsia. Gastroenterology 2002, 122, 1738-1747.

11. Stanghellini V, De Pontoi F, Di Giorgio R és mtsai. New development in the treatment of functional dypspsia. Drugs 2003, 63, 869-892.

12. George AA, Tsuchiyose M, Dooley CP. Sensitivity of the gastric mucosa to acid and duodenal contents in patients with nonulcer dyspepsia. Gastroenterology 1991, 101: 3-6.

13. Tucci A, Corinaldesi R, Stanghellini V és mtsai. Helicobacter pylori infection and gastric function in patients with chronic idiopathic dyspepsia. Gastroenterology 1992, 103: 768-774.

14. Nyren O. Functional dyspepsia: bye-bye to PPIs. Gut 2002, 51: 464-465.

15. Talley NJ, Lauritsen K. The potential role of acid suppression in functional dyspepsia: the BOND, OPERA, PILOT, and ENCORE studies. Gut 2002, 50 (Suppl 4): 36-41.

16. Talley NJ, Axon A, Bytzer P és mtsai. Management of uninvestigated and functional dyspepsia: a working party report for the world congresses of gastroenterology 1998. Aliment Pharmcol Ther 1999, 13, 1135-1145.

17. Stanghellini V, Barbara G, De Giorgio R és mtsai. Helicobacter pylori, mucosal inflammation and symptom perception: new insights into an old hypothesis. Aliment Pharmacol Ther 2001, 15 (Suppl. 1): 28-32.

18. Stanghellini V, Tosetti C, Paternico A és mtsai. Risk indicators of delayed gastric emptying of solids inpatients with functional dyspepsia. Gastroenterology 1996, 110: 1036-1042.

19. Tack J, Piessevaux H, Coulie B és mtsai. Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia. Gastroenterology 1998, 115: 1346-1352.

20. Villanova N, Azpiroz F, Malagelada JR. Gastrogastric reflexes regulating gastric tone and their relationship to perception. Am J Physiol 1997, 273, G464-469.

21. Distrutti E, Azpiroz F, Soldevilla A és mtsai. Gastric wall distension determines perception of gastric distension. Gastroenterology 1999, 116: 1035-1042.

22. Mertz H, Fullerton S, Naliboff B és mtsai. Symptoms and visceral perception in severe functional and organic dyspepsia. Gut 1998, 42: 814-822.

23. Samson M, Verhagen MA, vanBerge Henegouwen GP és mtsai. Abnormal clearence of exogenous acid and increased acid sensitivity of the proximal duodenum in dyspeptic patients. Gastroenterology 1999, 116, 515-520.

24. Bennett EJ, Piesse C, Palmer K és mtsai. Functional gastrointestinal disorders: psychological, social, and somatic features. Gut 1998, 42: 414-420.

25. Talley NJ, Boyce P, Jones M. Dyspepsia and health care seeking in a community: how important are psychological factors? Dig Dis Sci 1998, 43, 1016-1022.

26. Jackson JL, O’Malley PG, Tomkins és mtsai. Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis. Am J Med 2000, 108, 65-72.

27. Hamilton J, Guthrie E, Creed F és mtsai: A randomized controlled trial of psychotherapy in patients with chronic functional dyspepsia. Gastroenterology 2000, 119, 661-669.

28. Mones J, Adan A, Segu JL és mtsai. Quality of life in functional dyspepsia. Dig Dis Sci 2002, 47, 20-26.

29. Delaney BC, Wilson S, Roalfe A és mtsai. Cost effectiveness of initial endoscopy for dyspepsia in patients over age 50: a randomized controlled trial in primary care. Lancet 2000, 356, 1965-1969.

30. Tytgat GN. Role of endoscopy and biopsy n the work up of dyspepsia. Gut 2002, 50 (Suppl. 4), 95-104.

31. Talley NJ. Dyspepsia: how to manage and how to treat? Aliment Pharmacol There 2002, 16 (Suppl. 4): 95-104.

32. Vakil N. Treatment options for functional dyspepsia. Dig Dis Sci 2001, 19: 240-243.

33. Moayyedi P, Soo S, Deeks J és mtsai. Systematic review and econimic evaluation of Helicobacter pylori eradication treatment for nonulcer dyspepsia. BMJ 2000, 321, 659-664.

34. Gotthard R, Bodemar G, Brodin U és mtsai. Treatment with cimetidine, antacid or placebo in patients with dyspepsia of unknown origin. Scand J Gastroenterol 1988; 23 (1): 7-18.

35. Bytzer P, Talley NJ. Current indications for acid suppressants in dyspepsia. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001, 15: 385-400.

36. Redstone HA, barrowman N, Veldhuyzen Van Zanten SJ. H2-receptor antagonists in the treatment of functional (nonulcer) dyspepsia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2001, 15, 1291-1299.

37. Moayyedi SS, Deeks J, Delaney B és mtsai. Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3. 2000. Oxford.

38. Delaney BC, Innes MA, Deeks J és mtsai. Initial management strategies for dyspepsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3. 2000. Oxford.

39. Gillen D, Wirz AA, Ardill JE és mtsai. Rebound hypersecretion after omeprazole and its relation to on-treatment acid suppression and Helicobacter pylori status, Gastroenterology 1999, 116, 239-247.

40. Bramble MG, Suvakovic Z, Hungin APS. Detection of upper gastrointestinal cancer in patients taking antisecretory therapy prior to gastroscopy. Gut 2000, 46: 464-467.

41. Veldhuyzen van Zanten SJ, Talley NJ, Blum AL és mtsai. Combined analysis of the ORCHID and OCAY studies: does eradication of Helicobacter pylori lead to sustained improvement in functional dyspepsia symptoms? Gut 2002, 50 (Suppl. 4): 26-30.

42. Koskenpato J, Farkkila M, Sipponen P. Helicobacter pylori eradication and standardized 3-month omeprazole therapy in functional dyspepsia. Am J Gastroenterol 2001, 96, 2866-2872.

43. de Boer WA, Tytgat GN. Should anti-Helicobacter therapy be different in patients with dyspepsia compared with patients with peptic ulcer diathesis? Eur J Gastroenterol Hepatol 2001, 13, 1281-1284.

44. Malfertheiner P. Helicobacter pylori eradication in functional dyspepsia: new evidence for symptomatic benefit. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001, 13 (Suppl 2): S9-S11.

45. Hsu PI, Lai KH, Tseng HH és mtsai. Eradication of Helicobacter pylori prevents ulcer development in patients with ulcer-like functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2001, 15, 195-201.

46. Kellow JE, Cowan H, Shuter B és mtsai. Efficacy of cisparide therapy in functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 1995, 9, 153-160.

47. Tack J, Broeckaert D, Coulie B és mtsai. The influence of cisapride on gastric tone and the perception of gastric distension. Aliment Pharmacol Ther 1998, 12, 761-766.

48. Manes G, Dominguez-Munoz JE, Leodolter A és mtsai. Effect of cisapride on gastric sensitivity to distension, gastric compliance and duodeno-gastric reflexes in healthy humans. Dig Dis Sci 2001, 33, 407-413.

49. NW, Abitbol JL, Bardham KD és mtsai. Efficacy and safety of the peripheral kappa agonist fedotozine versus placebo in the treatment of functional dyspepsia. Gut 1997, 41, 664-668.

50. Clark MJ, Wright T, Bertrand PP és mtsai. Erythromycin derivates ABT 229 and GM 611 act on motilin receptors in the rabbit duodenum. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999, 26, 242-245.