Összefoglalás

A vaszkuláris endothel stratégiai szerepet játszik az érfalban, mivel közvetlenül ki van téve a véráram okozta mechanikai és a különbözo hormonok által kifejtett kémiai ingereknek. Az endothel egy endokrin, parakrin szerv, mely kulcsszerepet játszik a vaszkuláris tónus, az érfalban lejátszódó gyulladásos folyamatok, a véralvadás és a trophicus folyamatok szabályozásában. A normál endothel fo mediátora a nitrogén oxid. Az atherosclerosis és annak rizikófaktorai, mint a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a hyperlipidemia és a dohányzás endothel diszfunkciót eredményeznek. Több vizsgálati módszer ismert, melyekkel megítélheto az endothel funkció. A dohányzás megszakítása, a fizikai tréning, különbözo gyógyszerek, mint az ACE gátlók és a lipid csökkentok egyaránt javítják az endothel funkciót és csökkentik a kardiovaszkularis rizikót.

Bevezetés

A coronaria sclerosisban szenvedo betegek terápiája hagyományosan a már kialakult szukület kezelésére irányult, és ez a helyzet napjainkban is. A megelozés fontosságát nem lehet elégé hangsúlyozni, de napjaink realitása, hogy az atherosclerosis szövodményei képzik napjainkban a vezeto halálokot a fejlett országokban. Az évtizedekig tartó progresszív folyamat kezdeti stádiuma a kóros endothel funkció. Így az endothel diszfunkció diagnosztizálásával a betegséget egy korai, még visszafordítható szakban megállapíthatjuk.

A vaszkuláris endothelrol egészen 1980 elott azt hittük, hogy egy passzív diffúziós barriert képez a vér és a szövetek között. 1980-ban Furchgott és Zawadzky állapította meg elsoként, hogy az egészséges endothelbol acetilkolin (Ach) hatására vazodilatátor anyag szabadul fel, melyet EDRF-nek (endothel derived relaxing factor) neveztek el1. Amennyiben az endothelt eltávolították az érfal belso felszínérol, az ér az Ach beadása után tágulás helyett vasocontrictióval válaszolt. Hamarosan kiderült, hogy az endothelbol felszabaduló vasodilatátor anyag a nitrogén oxid (NO).

Azóta ismertté vált, hogy az endothel egy sor mediátort választ el a NO mellett, melyek részben a lumenbe kerülve, de döntoen az abluminális oldalon fejtik ki hatásukat az érfal homeostasisára, magára az endothelre is. A vaszkuláris endothelium tehát összességében a szervezet legnagyobb endokrin, parakrin, autokrin szerve. A mintegy egytrillió endothel sejt össztömege kb. 1,8 kg, összfelszíne 6 teniszpályának megfelelo. Stratégiai elhelyezkedésének megfeleloen az endothelium van leginkább kitéve a keringés mechanikai és hormonális ingereinek. A vaszkuláris endothelium, mint egy endokrin, parakrin és autokrin szerv, az ot ért ingerek hatására biológiailag aktív anyagok elválasztásával válaszol. Az endothel ezen anyagok segítségével, mintegy karmesterként szabályozza az ér tónusát, a véralvadást, az érfalban zajló gyulladásos folyamatokat és a simaizom sejtek proliferációját és migrációját. Az endothel által elválasztott anyagok normális endothel funkció esetén egy egyensúlyi állapotot eredményeznek az érfalban. Amennyiben atherosclerosis rizikófaktorai jelen vannak az endothel funkció károsodik, az egyensúly kibillen. Ha ez tartósan fennáll, akkor az érfalban beinduló láncreakció eredményeként kóros funkcionális, majd morfológiai eltérés jelentkezik, gyulladás, trombózis, vasoconstrictio hajlam, és atherosclerotikus lézió alakul ki.

1. Az endothel funkciói

1.1. Az értónus szabályozása

Az endothel egyik fo funkciója az értónus autóregulációs szabályozása vasoconstrictor és vasodilatator anyagok elválasztásával, melyek az érfali simaizomzatra fejtik ki hatásukat.

1.1.1. Vasodilatátorok:

Az endothel által termelt vazodilatátorok közül a NO-nak dönto jelentosége van. A NO szabad gyök, ami nagyon rövid ido (néhány másodperc) alatt lebomlik. Hatását vagy önállóan, vagy nitrozilálódva fejti ki a simaizomsejtre, ahol stimulálja a solubilis guanilat cyclase enzimet, melynek eredménye a ciklikus guanil monofoszfát (cGMP) szint emelkedése és a következményes simaizomsejt relaxáció. Az endothel sejt a NO-t L-argininbol szintetizálja NO-szintáz (NOS) segítségével. Normál endothel funkció esetén humorális és mechanikai ingerek egész sorának hatására fokozódik a NO termelés. Ilyen ingerek az acetilkolin, ADP, bradykinin, histamin, thrombin, substance P és a fokozott áramlás miatt keletkezo nyírófeszültség. A nyírófeszültség változása úgy tunik az NO szintézis fo fiziológiai ingere. Az NO a nagy (conduit) artériák, a rezisztencia erek, a kapillárisok és a vénák területén is dönto szerepet játszik az autóregulációban. A NO az értónus közvetlen szabályozása mellett szabályozza a növekedési faktorok, adhéziós faktorok elválasztását, a trombocita adhéziót és aggregációt, a haemostasist.

A NO mellett az endothel Prostacyclint, Bradykinint és az endothel által elválasztott hyperpolarizációs faktort (EDHF) termeli, melyek szintén vasodilatátor hatásúak.

1.1.2. Vasoconstrictorok

A vasoconstrictorok közül az endothelin szerepe a legismertebb. Az endothelin (ET), 21 aminosavat tartalmazó polypeptid, a jelenleg ismert leghatásosabb vazokonstriktor, hatása százszorosa a noradrenalin vasokonstrictor hatásának, de az angiotensin II hatásánál is tízszer erosebb.2

Az angiotenzin II többek között az endothel felszínén lévo ACE hatására termelodik. Az angiotenzin II közvetlenül a simaizomsejten lévo receptorok stimulálása által hat, másrészt az endothel sejten lévo receptorok izgalma révén fokozza az endothelin és a reaktiv oxigen speciesek (ROS) szintézisét. Ezen indirekt hatások szintén a vazokonstrikció irányába hatnak.3

Thromboxan A2, a prostaglandin H2 és az endoperoxidok az arachidonsav anyagcsere termékei, melyek vazokonstriktor hatásúak. A trombocitákban és az endothelben egyaránt termelodnek.

A szuperoxid anion és egyéb ROS-k a szervezetben lejátszódó minden egyes redox folyamat során kisebb-nagyobb mennyiségben termelodnek. A külso elektronhéjon lévo páratlan elektron révén rendkívül eros oxidánsok. Magában az érfalban, a simaizom sejtekben, az endothelben és a fibrocytákban is jelentos mennyiségu oxidatív szabad gyök képzodik. Az endothel oxidatív szabad gyök termelésében több redox reakció is szerepet játszik. A régebben ismert xantin oxidáz és az arachidonsav anyagcsere enzimjei mellett az utóbbi idoben vált nyilvánvalóvá a NADH-NADPH dependens oxidázok szerepe az endothelium oxidatív szabadgyök termelésében. A szuperoxid anion és egyéb ROS-k nagyon gyorsan kapcsolatba lépnek a NO-dal. Az oxidatív szabad gyökök így hatásukat részben közvetlenül az egyes sejtstruktúrákat, membránokat károsítva, részben a NO elonyös hatásainak közömbösítése révén fejtik ki4. Az aerob szervezetekben az oxidatív szabad gyökök ellen többlépcsos védekezo rendszer található, mely a változó mértéku oxidatív stressz káros hatásait igyekszik kivédeni.

Összefoglalva az itt tárgyalt, az endothel által termelt vasoaktív faktorok a kölcsönhatások miatt rendkívül bonyolult rendszert képeznek. Egy faktor szintjének megváltozása átmenetileg kibillenti az egyensúlyt, ami a rendszerben ellenreakciókat vált ki, és ez szerencsés esetben egy új egyensúlyi állapotot eredményez. Normális endothel funkció esetén az egyensúly zavar gyorsan korrigálódik, ellenben ha az endothel funkció károsodott, akkor visszafordíthatatlan láncreakciók indulhatnak be, melyek többek közt az atherosclerosis kialakulásához vezetnek. Ez az állandó dinamizmus az endothel többi funkciójára is jellemzo.

1.2. Gyulladásos folyamatok szabályozása

Az egészséges endothel által termelt NO és az érfalban termelodött reaktív oxigén gyökök közti egyensúlyra már korábban kitértünk.4 A fokozott oxidatív stresszel járó kórállapotok (hyperkoleszterinémia, hypertonia, diabetes mellitus, dohányzás …) esetén fokozódik a szuperoxid anionok termelodése. Ha ezt nem tudja ellensúlyozni az NO termelés, akkor az egyensúlyi állapot kórosan megváltozik, aminek az eredménye többek között az LDL oxidációja lesz. A szuperoxid gyökök és az oxidált LDL hatására eloször no az endothel sejtekben a nuclear factor kappa B (NFkB) koncentráció, majd az adhéziós molekulák génjeinek stimulációja után fokozódik az endothel által termelt adhéziós molekulák elválasztása.5 Az adhéziós molekulák biztosítják a sejtek egymáshoz és az extracelluláris mátrixhoz való kötodését, fontos szerepet játszva a sejtek növekedésében, differenciálódásában, migrációjában. Az élettani szerep mellett e molekuláknak fontos szerepük van a kardiovaszkuláris rendszer betegségeinek pathogenesisében, így az atherosclerosis kialakulásában. Az adhéziós molekulák három fo csoportját különítjük el, az integrineket, szelektineket és az immunglobulin családot. Az egyre több ismert adhéziós molekula közül az érfal gyulladásos folyamataiban talán legjelentosebb, de mindenképpen a leginkább vizsgált molekulák szerepét emelném ki.

A szelektinek közül az endothelben mutatták ki eloször az E-szelektint, mely a leukociták és az endothel között laza kötodést eredményez. A leukociták mintegy gördülnek az endothel felszínén, és vagy újra visszajutnak a véráramba, vagy erosebb kötodést eredményezo kapcsolat révén stabilabban kötodnek az endothelhez. A leukociták és az endothel erosebb kötodését az integrinek eredményezik, melyek közül az intercellularis adhéziós molekulák (ICAM 1, 2 és 3) és a vaszkuláris sejt adhéziós molekulák (VCAM 1) emelhetok ki. Az adhéziós molekulák mellett az endothel termeli a monocita chemoattractant protein-1-t (MCP-1), mely a monociták érfalba történo migrációját fokozza. Az endothelhez kötodo leukocyták belépnek az érfalba és ott gyulladásos folyamatot indítanak be. Az érfalba jutott makrofágok cytokineket bocsátanak ki, jelentos mennyiségu szuperoxid aniont termelnek és az oxidált LDL bekebelezése által habos sejtekké alakulnak. A koleszterinnel telítodött habos sejtek összessége az úgynevezett „fatty streak” mely az atherosclerosis elso stádiuma. Természetesen e folyamatban is számos más ismert és valószínuleg még több eddig ismeretlen, egymással kölcsönhatásban lévo faktor vesz részt.6

1.3. Haemostasis szabályozása

Az endothel egy nem adhézív lumeni felszínt biztosít az erek belfelületén, melyben antikoaguláns, fibrinolitikus és antithrombotikus hatású faktorok egyaránt szerepet játszanak. Az endothel tehát hatással van a véralvadás összes tényezojére, a thrombin képzodésre, a fibrinolysisre és a trombocita funkcióra egyaránt. A normális funkciójú endothel finom egyensúlyt tart fenn a prokoaguláns és antikoaguláns hatások között.

Az endothel sejtek heparinszeru glycosaminoglycan vegyületeket termelnek, melyek az antithrombin III-hoz kötodve inaktiválják a coagulatios enzimeket, a thrombint és az aktivált X faktort egyaránt. Az endothel termeli a thrombomodulint is, mely egy membrán receptor. A thrombomodulin-thrombin kötodés a protein C aktivátora. A protein C protein S jelenlétében inaktiválja az aktív V és VIII faktorokat, másrészt a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) megkötése révén fokozza a fibrinolysist. Dönto részben az endothelium felelos a von Willebrand faktor (vWF) termeléséért és raktározásáért.

Az endothel termeli a szöveti plazminogén aktivátort (t-PA), mely egy szerin proteáz inhibitor, ami a plazminogént plazminná alakítja. Ugyancsak az endothel termeli a PAI-1-t, mely a legkifejezettebb endogén inhibitora a t-PA-nak. A két faktor közötti egyensúlyt az angiotenzin II a thrombosis irányába, az ACE gátlók viszont a fibrinolízis irányába billentik.

Az endothel funkció jelentos hatással van a trombocita funkcióra. Mind az NO, mind a prostacyclin gátolja a trombocita adhéziót és aggregációt. Az endothel sejtek és a trombociták arachidonsav anyagcseréje között szoros kapcsolat van. Az arachidonsav anyagcsere során a trombocitákban termelodött thromboxan és az endothel által termelt prostacyclin közti egyensúly mellett az arachidonsav anyagcsere során képzodött szabadgyökök is jelentos szerepet játszanak a rendszerben.

1.4. Trófikus folyamatok szabályozása

Az endothel többféle faktort választ el, melyek a simaizomsejtek proliferációjára serkento vagy gátló hatással vannak. A proliferációt elosegíto faktorok az angiotensin II az endothelin, a szuperoxid anion és a növekedési faktorok, a proliferációt gátló faktorok többek közt a NO, a Bradykinin, a prostacyclin, a heparan sulfat.

Egészséges viszonyok között a proliferációt elosegíto és gátló faktorok között finom egyensúlyi állapot áll fenn. Endothel diszfunkció esetén a proliferációt elosegíto növekedési faktorok túlsúlya az érfal szerkezetének átalakulását eredményezi, melyet érfali remodellingnek neveznek.7

2. Endothel funkció vizsgálati módszerei

2.1. In vitro vizsgálatok és állatkísérletek

Az endothel funkciót kísérleti körülmények között számosan vizsgálták. Ezek a kísérletes vizsgálatok standardizált körülmények között, egyetlen faktort változtatva igyekeznek annak hatását lemérni. Jelen elméleti ismereteink nagyrészt ezeken a vizsgálatokon alapulnak. A klinikai kutatás során természetesen ezen elméleti megközelítés nem használható a számos ismert és további, még ismertetlen faktorok rendkívül bonyolult kölcsönhatása miatt. Természetesen a független változók számának csökkentése a lehetséges határig itt is fontos cél.

2.2. Humán vizsgálatok

Az endothel funkció humán in vivo vizsgálatára többféle módszer áll rendelkezésünkre.

2.2.1. Laboratóriumi vizsgálatok

Rendkívül fontos és rohamosan fejlodo experimentális terület, de a rutinszeru klinikai elterjedésnek több gátja van. A faktorok többnyire abluminalisan szabadulnak fel, a vérszint változása nem tükrözi kello mértékben a szöveti változásokat. A módszerek érzékenyek, nagy laboratóriumi gyakorlatot igényelnek, esetenként relatíve bonyolult vérvételi, tárolási és feldolgozási technika kívánatos. Nem utolsó sorban ezek a módszerek rendkívül drágák. Egy faktor vizsgálata önmagában többnyire nem elegendo, több faktor együttes, egyideju vizsgálata célszeru, mely ismét költségnövelo tényezo. Ha ezeket a faktorokat lokálisan, például a sinus coronarius vérében vizsgáljuk, akkor a vizsgálat már természetesen invazív.

2.2.2. Pletizmográfia, lézer doppler

Pletizmoráfot használhatunk a véráramlás és a perifériás értónus mérésére. A vizsgálat során intraartériás endothel stimuláló anyag, általában acetilkolin (Ach) beadása után fellépo változások alapján, indirekt módon becsüljük meg a perifériás rezisztencia erek Ach receptor dependens endothel funkcióját.8 A módszer jól reprodukálható. Hátránya az, hogy az artériás gyógyszerbevitel miatt artéria punkcióra van szükség. Újabban egyes vizsgálók transzdermális bevitellel próbálkoznak

Lézer doppler:

Transzdermalis gyógyszer bevitel hatására bekövetkezett áramlásváltozást lehet tanulmányozni a kéz kis ereibe, melybol a kiserek endothel funkciójára lehet következtetni. Ezzel a módszerrel hazai kutatócsoportnak vannak egyre nagyobb tapasztalatai.

2.2.3 Képalkotó eljárások:

A klinikai kutatás során az endothel funkció megítélésének legelterjedtebben használt módszerei az erek átmérojének változását vizsgálják az endothelt éro különbözo humorális (általában acetilkolin) és mechanikai ingerek (megnövelt áramlás) hatására. Normális endothel funkció esetén vazodilatátor válasz észlelheto, kóros endothel funkció esetén, például atherosclerosisban, Ach hatására a coronaria artériák vasoconstrictiója következik be.

2.2.3.1. Invazív módszerek:

Artéria coronariák vizsgálatánál a quantitativ coronarographiát használják az érátméro változásának pontos megítéléséhez. Ezen módszerrel coronaria sclerosisban, illetve annak rizikófaktorai fennállása esetén kóros endothel funkció mutatható ki az artéria coronariákban. A coronarographia invazív és költséges volta lehetetlenné teszi az atherosclerosis hosszú preklinikai fázisa alatt az endothel funkció rutinszeru vizsgálatát ezzel a módszerrel.

2.2.3.2. Nem invazív módszerek:

A 90-s évek elején fejlesztettek ki egy olyan nem invazív technikát, mely a végtag artériák, felnotteknél az artéria brachialis, endothel függo dilatációját nagy felbontású ultrahang kép segítségével vizsgálja.9 Az alkar leszorítását, majd a leszorítás felengedését követo átmenetileg megemelkedett véráramlás normál endothel funkció esetén az artéria dilatációját eredményezi. Az elvégzett in vivo kísérletek, melyeket NO termelés antagonistáinak adása mellett végeztek, arra utalnak, hogy ezen megnövekedett áramlás okozta dilatáció (flow mediated dilatation = FMD, magyar megfeleloje áramlásfüggo dilatáció ÁFD) emberben elsosorban az adott artéria endotheljének NO termelésétol függ. Ugyancsak igazolták, hogy az artéria brachialis és az artéria coronariák endothel-függo vazodilatációja között szoros a korreláció. Az ÁFD vizsgálata napjainkig az egyetlen rutinszeruen használható, viszonylag olcsó, nem invazív endothel funkciós vizsgálat.10,11,12

3. Endothel funkció javításának terápiás lehetoségei

Figyelembe véve a már tárgyalt számos tényezot, mely endothel diszfunkcióhoz vezet, nem meglepo, hogy számos gyógyszeres és nem gyógyszeres lehetoség van az endothel funkció javítására.

Az endothel funkció javítását célzó terápiás lehetoségek a vasodilatáció, a gyulladásgátlás, a trombóziskészség csökkentése és az antiproliferációs hatások irányába hatnak. Vagy az úgynevezett „Jó oldalon” álló faktorok szintézisének és kiválasztásának fokozása, vagy az úgynevezett „Rossz oldalon” álló faktorok szintézisének, illetve kiválasztásának csökkentése a cél. Egy faktor megváltoztatása természetesen a rendszer egészére kihat, és reakciók sorozatát indítja be és eredményeként egy új egyensúlyi állapot jön létre. A reakciók egy része a beavatkozás után másodpercekkel megindul (pl. NO release) de az endothel funkció végleges adaptációja hónapokig eltarthat (pl. egyes gén regulációk).

3.1. Életmód

A zsírszegény diétának, a fizikai tréningnek, a dohányzás elhagyásának kedvezo hatása mellett az endothel funkciót több gyógyszer is javítja.

Legtöbb bizonyíték a lipid csökkentok, a szöveti ACE gátlók és a Ca antagonisták endothel funkciót javító hatása mellett szól. A teljesség kedvéért egyéb szerek kedvezo hatását is meg kell említeni.

3.2. Gyógyszerek

3.2.1. Lipidcsökkentok

A hyperlipoproteinémiás egyéneknél észlelt endothel funkció károsodás alapján okkal várható, hogy a lipid csökkento terápia javítja az endothel funkciót. A kérdésben az irodalmat áttekintve konszenzus van. A cholestyramine és a fibrátok is javítják az endothel funkciót, de legtöbb a bizonyíték a statinok kedvezo hatására. Az endothel funkció javulása viszonylag gyorsan bekövetkezik. Mérsékelt hiperkoleszterinémia esetén alkalmazott egy hónapos simvastatin (20 mg/die) kezelés már szignifikánsan javította az endothel függo vasodilatációt, mely javulás a harmadik hónap végén még kifejezettebb volt.13 Több tanulmány igazolta, hogy a statinokkal elért koleszterin csökkentés csökkentette az ischaemias periódusok számát és idotartamát (total ischaemic burden).

3.2.2. ACE gátlók:

Kísérleti és klinikai bizonyítékok egész sora támasztotta alá, hogy az ACE gátlók védelmet biztosítanak az atherosclerosissal illetve annak szövodményeivel szemben. A renin-angiotenzin rendszer és az endothel funkció között szoros a kapcsolat. Az ACE szabályozza az egyensúlyt a vasoconstrictorok és vasodilatatorok, a növekedési faktorok és azok inhibitorai, a proinflammátorok és anti-inflammátorok, a thrombotikus és fibrinolytikus faktorok között. Az ACE inhibitorok vasculoprotectiv hatása többtényezos, az angiotenzin II képzodés és a bradykinin lebontás gátlása útján érvényesül. Az ACE gátlók és a bradykinin B2-receptor blokkolók együttes adásakor kapott eredmények amellett szólnak, hogy a bradykinin hatás szerepe jelentosebb, mint az angiotenzin II keletkezésének gátlása.14 Az ACE gátlás endothel funkciót javító hatása szempontjából az irodalmi adatok ellentmondásosak. Endothel funkció javítást mutattak ki egyes szerzok, míg mások az ACE gátlást e szempontból hatástalannak találták. Ezen eltérés részben abból adódhat, hogy a csoport egyes tagjai között valószínuleg különbség van az endothel funkcióra gyakorolt hatás tekintetében, melynek oka lehet a szöveti ACE-hez való eltéro affinitás.14 Diabetesben, hyperlypidemiában és dohányzókban az ACE gátlás hatása még kifejezettebb, ami mögött magyarázatként ezen állapotokban az angiotenzin receptorok fokozott expressziója állhat.

3.2.3. Ca antagonisták

Pár éve derült fény arra a meglepo tényre, hogy a Ca++ antagonisták értágító hatásának egy része endothel függo. Az a tény, hogy a Ca++ antagonisták vasodilatator hatása csökkentheto a NO szintézis gátlásával arra utal, hogy a vasodilatator hatás endothel függo komponense NO felszabadulás útján érvényesül. A nifedipin, amlodipin, lacidipin mellett a verapamil is kedvezo hatással van az áramlásfüggo dilatációra.15

3.2.4. Hormonpótló kezelés, antioxidánsok

Több tanulmány igazolta az oestrogen pótlás kedvezo hatását az endothel funkcióra menopausa utáni noknél. Ezen kedvezo hatás mind a nagyobb artériákban, mind a rezisztencia erek szintjén érvényesül.

Atherosclerosisban az akut C-vitamin-adás javította az ÁFD-t.

Ennek ellenére atherosclerosisban a hormonpótlás és az antioxidánsok adása mellett szóló egyértelmu bizonyíték hiányzik, emiatt coronaria betegeknek, jelen tudásunk szerint, rutinszeruen ezek nem ajánlhatók.

3.2.5. L-Arginine

Az L-Arginin az NO prekurzora, így értheto szerepe az endothel funkció javításában.

3.2.6. Fólsav

A fólsav csökkenti a homocystein szintjét, azáltal, hogy a methionint metabolizáló enzimet indukálja. Hyperhomocysteinemiásoknál 8 hetes fólsav kezelés javította az artéria brachialis endothel-függo dilatációját.

3.2.7. Aspirin

Újabban igazolták, hogy az aspirin a trombocita aggregáció csökkenése mellett javítja az endothel funkciót, valószínuleg a vasoconstrictor prosztaglandinok szintézisének gátlása révén.

3.3. Génterápia

Állatkísérletekben az NO-szintáz gén transzfer után megfigyelt bíztató eredmények humán vonatkozású következményeit még korai megítélni.

Irodalomjegyzék:

1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373-376

2. Lüscher TF, Barton M. Biology of the endothelium. Clin Card. 1997; 20 (Suppl II): II-3 - II-10.

3. Griendling KK. Mineri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1994; 74: 1141-1148.

4. Nagy L, Tarján J, Szabó F, Iványi J, Németh L, Kovács LG, Roth E. Oxidatív stressz és endothel funkció. Magyar Belorvosi Archivum 1999; 52: 471-476.

5. Libby P. Inflammatory and immune mechanisms in atherogenesis. In: Leaf A, Weber PC ads. Atherosclerosis Reviews 1990; 21: 79-89.

6. Alexander RW. Hypertension and pathogenesis of atherosclerosis. Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspective. Hypertension. 1995; 25: 155-163.

7. Gibbson GH, Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodelling N Eng J Med 1994, 330: 1431-1438.

8. Chowienczyk PJ, Kneale BJ, Brett SE, Paganga G, Jenkins BS, Ritter JM. Lack of effect of vitamin E on L-arginine-responsive endothelial dysfunction in patients with mild hypercholesterolaemia and coronary artery disease. Clin Sci 1998;94:129-134.

9. Celermajer, DS et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis Lancet 1992; 340:1111-15.

10. Lajos Nagy, Jeno Tarján, Marianna Sámóczi, Imre Kovács, János Takács. Effect of benazepril on edothelial function in previously untreated hypertensive patients American Journal of Therapeutics. 1998. 5: 233-236.

11. Nagy Lajos, Tarján Jeno, Németh László, Tóth Kálmán, Roth Erzsébet. Krónikus anémia hatása az artéria brachialis áramlásfüggo dilatációjára. Orvosi Hetilap 1998. 139 (52): 3125-3128.

12. L. Nagy, F Szabó, J. Iványi , L.Németh, G.L Kovács, J. Palatka, J. Tarján, K. Tóth, E. Roth. A method for detection of doxorubicin-induced cardiotoxicity: flow mediated vasodilatation of the brachial artery Exp Clin Cardiol 2001; 6: 87-92.

13. Driscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HGM-coenzyme-A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation. 1997; 95: 1126-1131.

14. Anderson TJ, Overhiser RW, Haber H, Charboneau F. A comparative study of four anty-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease. J Am Coll Cardiol. 1998; 31(2 Suppl A): 327A.

13. Nagy L, Tarján J. Lacidipin hatása az artéria brachialis áramlásfüggo dilatációjára. Card Hung 1999(suppl.3): 54-56.

Dr. Nagy Lajos

Vas Megye és Szombathely Megyei Jogú Város Markusovszky Kórháza

Kardiológiai és Belgyógyászati Osztály