Összefoglalás

Háttér: hypertonia kezelésének célja a vérnyomás értékeinek csökkentése, végso célja a szövodmények kialakulásának megelozése.

Célkituzés: a dolgozat az angiotensin konvertáló enzimgátlók (ACE) új képviselojének, a spirapril, hatékonyságát, biztonságosságát követi és elemzi.

Vizsgálati anyag és módszer: a vizsgálatban, 10 enyhe és középsúlyos esszenciális hypertoniában szenvedo beteg részesült, 1 x 6 mg/nap, monoterápiás kezelésben, 12 héten keresztül. A kezelés hatékonyságának értékelése, casuális mérések esetén 0, 30. 60. 90. napon, a 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) alapján, beválasztáskor és a vizsgálat végén történt. Hatékonynak tekintettem a kezelést, ha az eseti vérnyomás átlagok csökkenése elérte 140/90 Hgmm-t, a 24 órás nappali átlag 135/85, az éjszakai átlag 120/70 Hgmm-t.

Eredmények: a vizsgálat végén, kilenc értékelt betegnél megvalósult a vizsgálati cél, ez 90%-os klinikai hatékonysági (normalizácios) rátának felel meg. A vizsgált szer a casuális vérnyomásértékek átlagát 35.2/11.7 Hgmm-rel (systolés/diastolés) csökkentette. A változás szignifikáns (p=0.0018, p=0.026), a szív frekvencia átlaga változatlan maradt. A 24 órás ABPM nappali értékátlagai 30/15 Hgmm-rel csökkentek. A változás mindkét esetben szignifikáns (p=0.0001, p=0.0149). Az éjszakai átlagok, 19/6 Hgmm-rel csökkentek. A változás csak a systolés érték esetén szignifikáns (p=0.0226) szintu. További paraméterek elemzése: hyperbáriás impakt érték 394/161-rol 53/39-re csökkent, a változás significans (p=0.0001, p=0.0249). Diurnalis index (SI/DI) 14/20%-ról 10/14%-ra változott. Hypertoniás ido index 76/45%-ról 18/17%-ra csökkent, a változás szignifikáns (p=0.0001, p=0.0108). A 24 órás szív frekvencia átlaga 79.4-rol, 77.2-re, enyhén csökkent. Elso dózis hypotonia a kezelés ideje alatt nem fordult elo. Jó beteg compliance mellett, szerrel kapcsolatos nem kívánt mellékhatást nem észleltem.

Következtetés: effektivitása és biztonságossága alapján a spirapril 6 mg naponta egyszer kiválóan alkalmas az enyhe és közepesen súlyos hypertonia, monoterápiás kezelésére.

Kulcsszavak: esszenciális hypertonia, spirapril kezelés, eseti vérnyomás, ambuláns vérnyomás monitorozás.

Bevezetés

A modern, fejlett társadalmak felnott lakossága körében, az egyik legnagyobb prevalenciájú megbetegedés a hypertonia. Gyakorisága mintegy 30%, de a hypertoniás betegek alig 28%-a részesül optimális, megfeleloen beállított kezelésben.1,2 A magas vérnyomás betegség kezelésének célja a hypertonia értékeinek csökkentése és végso célja a cardiovascularis szövodmények (stroke, acut miocardialis infarctus, congestiv szívelégtelenség) megelozése.3

A magas vérnyomás kezelésében, az angiotensin convertálo enzim (ACE) bénítók csoportja egyike a legsikeresebben és legszélesebb körben használt szereknek. Esszenciális hypertoniában, monoterapiában adva az esetek 40-70%-ában normalizálódik a vérnyomás.4 Hatásukat a renin-angiotensin-aldosteron rendszeren keresztül fejtik ki. Az ACE inhibitorok gyógyszercsoportjának új képviseloje a spirapril, mely rendelkezik a modern ACE gátlókkal szemben támasztott elvárásokkal: systoles-, diastolés vérnyomáscsökkentés, bal kamra tölto nyomásának csökkentése, bal kamra hypertrofia redukcio, vasoprotectiv, nephroprotectiv hatás, napi egyszeri adagolás, 24 órás hatékonyság, jó tolerabilitás és mellékhatás profil.5,6 Ugyanakkor rendelkezik néhány kedvezo farmakokinetikai tulajdonsággal, mely megkülönbözteti a gyógyszercsoport más molekuláitól: kötodése az angiotensin convertáló enzimhez eros és lassan megy végbe, leválása is lassú, eliminációja két fázisú, terminális felezési ideje 35-40 óra. Ez magyarázza az egyenletes 24 órás antihypertensiv hatását. Kiválasztódása, spiraprilát aktiv vegyületként 50-50%-ban a vesében és a májban történik. Beszükult vesefunkció esetén nem szükséges dózismódosítás, még dializált betegekben sem, mivel fokozódik a nem vese irányú kiválasztás.10 Májbetegségben csökken a spirapril metabolizmus a májban, ezáltal csökken a plazma spiraprilát koncentrációja, de ezen betegeknél sem változik relevánsan az aktív metabolit végkoncentrációja, dózisváltoztatás nem szükséges.11

Jelen vizsgálat célja a spirapril antihypertensiv hatásának követése és értékelése, esszenciális hypertoniában szenvedo betegeknél.

Beteganyag és módszer

A családorvosi vizsgálatban 10 esz-szenciális magas vérnyomásban szenvedo beteg került besorolásra, átlagéletkoruk 59,9 év. Öt esetben frissen felismert a hypertonia, öt beteg már korábban is részesült antihypertensiv kezelésben, de az elozo kezelés eredménytelen volt. Ez utóbbiakat tíz gyógyszermentes nap után állítottam spirapril terápiára.

Az enyhe és középsúlyos hypertoniában szenvedo, együttmuködo, a követési periódust vállaló betegek vérnyomásértékei meghaladták a 140/90 Hgmm-t, de nem lépte túl a 190/110 Hgmm-t. Két esetben a hypertoniához 2-es típusú diabetes mellitus társult.

Kizáró oknak tekintettem a készítménnyel szembeni túlérzékenységet, ACE gátló által kiváltott mellékhatást (köhögést) és a terhességet.

A demográfiai és klinikai jellemzo adatokat az 1. számú táblázatban rögzítettem.

A casuális vérnyomásmérések a beválasztást megelozoen, majd a követés során is standard körülmények között, ülo testhelyzetben, mindkét karon mérve, délelott 08-11 h közötti idoszakban 5 perc különbséggel ismételt vérnyomásmérés OMRON HEM-705 CP készülékkel minden alkalommal a mért értékeket, átlagolva rögzítettük.

Ellenorzésre és értékelésre, 30., 60., 90. napon került sor.

Beválasztáskor protokoll szerint rögzítettem a beteg adatait. Minden kontroll vizit során jegyeztem az aktuális vérnyomásértéket, az esetleges gyógyszermellékhatást.

Klinikai hatékonyság kritériumának tekintettem a célvérnyomásérték elérését, 140/90 Hgmm-t (normalizálás).

Statisztikai vizsgálat: ismétléses ANOVA módszerrel vizsgáltuk a casuális vérnyomás értékek idobeni változásait a 90 napos kezelés folyamán. Szignifikáns eltérésnek p0,05 értéket tekintettük.

24-órás ambuláns vérnyomás monitorozást INNOMED EBPM SYNCRO BP holter készülékkel végeztem. A mandzsettát délelott 10 és 11 óra között helyeztem fel. A méréseket elozetesen betáplált program szerint nappal 06-22 óra között 30 percenként regisztráltam. Éjszaka 22-06 óra között 120 percenként mértem, a rögzített adatok száma 32 és 36 között változott.

Hypertoniásnak tekintettem, ha az ABPM-mel meghatározott nappali vérnyomásérték átlaga meghaladta a 135/85 Hgmm-t, éjszakai érték átlag 120/70 Hgmm-t .

Beválasztáskor és a vizsgálat végén (0. és 90. napon) történt 24 órás ambuláns vérnyomásmonitorozás.

Klinikai hatékonyság kritériumának tekintettem a nappali 135/85 Hgmm és az éjszakai 120/70 Hgmm vérnyomás értékek elérését.

Statisztikai módszer: egymintás t-teszttel ellenoriztük az ABPM-mel mért értékek 0. és 90. napi értékei közötti változásokat. Meghatároztam a vérnyomás adatok 24 órára mért nappali és éjszakai átlagát.

Követtem a hypertonia súlyosságát jelzo paramétereket: diurnális index (SI/DI) systolés és diastolés indexérték, hypertoniás idoindex (H.I.), hyperbáriás impact (H.B.I.).7,8

A szív frekvenciaváltozását is elemeztem.

Standard, 12 elvezetéses EKG vizsgálat történt minden betegnél.

Terápia: a spirapril kezelés kizárólagosan monoterápiában, napi 6 mg egyszeri dózis.

Vizsgálati eredmények

A 12 hetes spirapril kezelést minden, a vizsgálatba bevont beteg befejezte és a klinikai hatékonyság értékelésben részt vett. A postterápias viziten, az értékelt betegekbol, 9 elérte a vizsgálati célvérnyomás értéket, mind casualis, mind ABPM méréssel, ez 90%-os klinikai hatékonysági (normalizációs) rátának felel meg.

Causális vérnyomásértékek elemzése: az egyes vizsgálati napokon mért két vérnyomásérték átlagából számított adatok átlagértékeit, a minimum és a maximum értékeket regisztráltuk. A terápia kezdetétol számított 30. naptól mind a systolés, mind a diastolés vérnyomásértékek (23/5.6 Hgmm) szignifikánsan csökkentek (p=0.001 p=0.0261). A vizsgálat késobbi értékelési idopontjaiban a vérnyomás csökkenésének mértéke, a beválasztási átlaghoz viszonyítva megtartotta a szignifikancia szintjét. A postterápiás viziten a vérnyomás átlagai, a bázishoz viszonyítva 35.2/11.7 Hgmm-rel csökkentek. A változás biometriai értéke p=0.0018, a systolés vérnyomás esetében, p=0.0152 a diastolés vérnyomásnál.

Eseti mérések alapján a szívfrekvencia átlaga beválasztáskor 74.2, a vizsgálat végén 72.3-ra csökent, a változásnak nincs klinikai jelentosége.

A casuális vérnyomásmérésekkel regisztrált értékek kezelés alatti változásait és a hatékonyság értékelésének eredményeit, a szórás alsó és felso határait, valamint a szívfrekvencia számított átlagát, az értékek szórásának alsó és felso határértékeit az 1. számú ábra szemlélteti.

24 órás ABPM paramátereinek elemzése: a nappali systolés átlagok a kezelés megkezdése elott 154±8, a vizsgálat végén 124±7, a javulás szignifikáns (p=0,0001). A nappali diastolés átlagok beválasztáskor 92± 9, a vizsgálat végén 77± 8, a változás szignifikáns(p=0,0149). Az éjszakai systolés átlagok a 0. napon 131±10, a vizsgálat végén 112±14, a javulás szignifikáns (p=0.0226). Az éjszakai diastolés átlagok beválasztáskor 72±9, a vizsgálat végén 66±13, a változás statisztikailg nem szignifikáns (p=0.2851).

A fenti paraméterek megjelenítése a plusz, mínusz szórás átlagokkal a 2. számú ábrán.

Diurnalis index: nappali és éjszakai vényomáskülönbség a nappali érték százalékában kifejezve (systolés és diastolés indexérték SI/DI), beválasztáskor 14/20±8/9, vizsgálat végén 10/14±11/13 módosult, a változás a normális 10%-os átlaghoz közelített.

Hypertoniás idoindex: jelzi, hogy a vizsgált idotartam hány százalékban haladta meg a vérnyomás normális értéket, beválasztáskor 76/45±12/21, vizsgálat végén 18/17±10/15, a változás biometriailag szignifikáns (H.ind.syst. p=0.0001, H.ind.dist. p=0.0108).

Hyperbariás impact: normális értéket meghaladó vérnyomást fejezi ki Hgmm x óra dimenzióbann (normális<60). Beválasztási átlagérték 394/161±12/21, vizsgálat végére 53/39±35/36 csökkent, a változás statisztikailag szignifikáns (H.imp.syst. p=0.0001, H.imp.diast. p=0.0249).

Szívfrekvencia változása ABPM mérések alapján: beválasztáskor az átlagérték 79.4±12.9, a vizsgálat végén 77.2±14, statisztikailag a két vizsgálati idopont közötti érték különbség nem szignifikáns p=0.7193.

A fenti adatokat a 2. számú táblázat foglalja össze.

S.I.- sistolés index D.I. - diastolés index H.I.- hypertoniás ido index H.B.I.- hiperbáriás impact Sz.F.- szívfrekvencia

Elso dózis hypotónia (EDH) jelenségével a kezelés során nem találkoztam.

Célszerv károsodást - balkamra hipertrófnia (BKH) kritériumait EKG-val két esetben igazoltam.

Biztonság

A spirapril kezelést a betegek jól tolerálták. Nem kívánt mellékhatást, adverz eseményt a vizsgálat során nem észleltem.

Megbeszélés

• Jelen tanulmányban, 10 enyhe és közepesen súlyos, esszenciális hypertoniás beteg részesült, 1 x 6mg/nap spirapril kezelésben. A spirapril dozírozása egyszeru, mivel a vérnyomás csökkento hatása csak az 1-6 mg dózis tartományban érvényesül, a fenti adag optimális, titrálása nem szükséges, dózisnövelés nem fokozza a hypotensiv hatást.6,9

• A három hónapos monoterápia hatékonyságát értékelve a szerzo megállapítja: a kezelt beteg dönto aránya elérte a vizsgálati célvérnyomás értéket (nomalizálás). A beválasztási vérnyomás alapértékek súlyossága nem befolyásolta a spirapril kezelésre kedvezoen reagálók (responderek) arányát.12 Ugyanakkor bizonyítást nyert, minél magasabb a beválaszási vérnyomás értéke, annál magasabb az antihypertensiv hatás13.

• Casuális rendeloi vérnyomásmérések átlagai, mind a systolés, mind a diastolés értékek jelentosen javultak a kiindulási értékhez viszonyítva.

• Casuális szívfrekvencia mérés beválasztási átlaga, a vizsgálat végén alig változott, bizonyítva a vizsgált szer hatását a centrális szimpatikus aktiváció visszaszorítására, így nem érvényesült a reflexes szívfrekvencia növekedés.9

• Az ABPM vizsgálatok alapján, a nappali vérnyomás átlagai, csökkentek mind a systolés, mind a diastolés értékeknél, úgyszintén az éjszakai vérnyomás változása is kedvezo volt. A hypertonia súlyosságát jelzo mutatók változása: a diurnalis index systolés és diastolés érték (SI/DI) változása közelített a konvencionális 10%-hoz, hypertoniás idoindex és a hyperbarias impact systolés és diastolés értékarányainak változásai szignifikánsak voltak. Az általam elért kedvezo eredmények harmonizálnak az irodalmi adatokkal.14

• ABPM mérés alapján, reflexes tachicardiát nem regisztráltam, szívfrekvencia átlaga a vizsgált két idopontban enyhe csökkenést eredményezett.

• Klinikai megfigyelések bizonyítják, a tartós gyógyszeres kezelésre szoruló betegek jelentos részénél az évek során romlik a kivizsgálási és terápiás együttmuködés (beteg compliance). Ez magyarázat lehet a jelen vizsgálat éjszakai ABPM mérési program ritkább intervallumaira. A nem megfelelo terápiás kontrollban a rossz beteg compliance fontos szerepet játszik. Nagyobb odafigyeléssel, edukációval a beteg együttmuködési készsége javítható, de javítható a gyógyszerek számának, alkalmazásuk gyakoriságának csökkentésével, valamint a szer kedvezo mellékhatásprofiljával. Feltételezheto, spirapril kezelésnél javul a beteg compliace, a hypertonia kontroll és ezáltal csökken a hypertoniás célszervkárosodás.

Konklúzió

A spirapril napi egyszeri 6 mg dózis klinikailag hatékony, jól tolerált és biztonságos az enyhe és közepesen súlyos esszenciális hypertonia monoterápiás kezelésében.

Köszönettel tartozom dr. Dinya Eleknek a biometriai vizsgálatok elvégzéséért.

Irodalomjegyzék:

1. Bary M Massie: Hypertonia, Korszeru orvosi diagnosztika és terápia. Szerk. Lawrence M Tierney és mtsai. Melania Kft. 2000, 444old.

2. Burt VL, Whelton P, Roccela EJ. et al: Prevalence of hypertension int he US adult population:rezults from the Third National Health and Nutrition Evalueation Survey, 1988-1991. Hypertension 1995,25, 305-313

3. A hypertonia ellátásának szakmai és szervezeti irányelvei-2001. A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása és ajánlása, V. kiegészített és módosított kiadás(1 rész). Háziorvos Továbbképzo Szemle 6, 118-133, 2001

4. Farsang Csaba: Angiotensin konvertáló enzimet (ACE) gátló szerek. Hypertonia Kézikönyve, Meditel Könyvkiadó, Budapest, 2000, 562-571

5. Quadropril(spirapril) Product Monograph. ASTA MEDICA. Degussa Hüls Gruppe,1999,9

6. Karl Hayduc and Holger Kraul: Efficacy and safety of Spirapril in Mild-to-Moderate Hypertension. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 34 (suppl.1), 1999 Lippincot Williams and Wilkins.

7. Dr. Farsang Csaba - Dr. Alföldi Sándor: Ambuláns vérnyomásmonitorozás és gyakolati alkalmazása. Medintel Könyvkiadó, 1995

8. Alföldi Sándor és Barna István: Ambuláns vérnyomás-monitorozás. Hypertonia Kézikönyve, Meditel Könyvkiadó, Budapest, 2000, 171-181

9. Kékes Ede dr. Az új ACE inhibitor spirapril (Quadropril) hatása hipertoniában. Háziorvos Továbbképzo Szemle, VI. évf. 2.szám

10. Meredith PA.et al: Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment. Blood Press.3(S2)14-19,1994

11. Krahenbühl S, Grass P, Surve A,: Pharmacokinetics and hemodinamic effects of a single oral dose of the novel ACE inhibitor spirapril in patients with chronic liver disease. Eur. J. Clin.

Pharmacol.45, 247-253, 1993

12. Guitard C. Alvisi V, Maibach E et al: Placebo-controlled comparison of spirapril at6, 12, 24mg/day in mild to severe essential hypertension. Blood Press. 1994,3, (suppl 2),81-87

13. SchmidtJ, Kraul H. Clinical experiences with spiraprilin human hypertension. J. Cardiovasc Pharmacol. 1993,33 (suppl 1) S25-S30

13. Vreugdenhil G, van Montfrans GA, Jakobs MC et al: 24-hour ambulatory blood pressure monitoring and spirapril in mild to severe essential hypertension: a randomised dose comparation. Blod Press.2 (suppl.3)23-30(1994)

Dr. Tassaly János

II. Háziorvosi Szolgálat

2534 Tát, Legény u. 2.