Az Avemar természetes eredetu anyagok kémiai átalakításával eloállított, standardizált összetételu, rákellenes aktivitású molekulakeverék. Alapanyaga a búzacsíra, amelybol különbözo anyagokat vonnak ki, ezeket kémiai úton, enzimek és mikroorganizmusok alkalmazásával, fermentációs-biotechnológiai transzformációs módszerrel, gyógyszergyári körülmények (GMP) között átalakítják. A hatóanyagokat koncentrálás után fiziko-kémiai eljárásokkal kivonják, molekulárisan kapszulázzák és formulálják. A keletkezo, félig szintetikus, félig természetes (ún. szemi-szintetikus) anyag egy granulátum, amelyet vízben feloldva, szájon át kell alkalmazni. Komplex mivoltából eredoen az Avemar a hatóanyagok mellett számos járulékos molekulát is tartalmaz. Ezeket, a készítmény jellegzetes ízéért felelos anyagokat a hatás gyengülése nélkül nem lehet eltávolítani. Az Avemar hatóanyagai között vannak hore kissé érzékeny molekulák is, ezért kell a készítményt szobahomérséklet alatt, célszeruen hutoszekrényben tárolni. Az Avemar, mint étrend kiegészíto, 1998. oszén került forgalomba Magyarországon. A szakirodalomban publikált állatkísérletes adatok és az elvégzett toxikológiai vizsgálatok alapján az Egészségügyi Tudományos Tanács regionális kutatásetikai bizottságai engedélyezték az Avemar klinikai vizsgálatait. Ezek befejezodése után, az eredmények alapján került törzskönyvezésre a készítmény daganatos betegek tápszereként. Évtizedek óta az Avemar az elso olyan, magyar kutatók által kifejlesztett szer, amelyet hazánkban onkológiai indikációban törzskönyveztek. A forgalomba hozatal tényét a szakhatóság az Egészségügyi Közlöny 2002. július 1-i számában hirdette ki. Az Avemar kizárólag gyógyszertárban forgalmazható, és fogyasztói ára hatóságilag rögzített. A készítmény Magyarország mellett több más országban is forgalomba került (pl. vö.: www.avemar.at).

A daganatos sejtek anyagcseréjének jellemzoi

A ráksejtek megváltozott génjei folyamatos osztódásra sarkallják az érintett sejteket. A sejtosztódás fenntartásához az is szükséges, hogy a sejt anyagcseréje megváltozzék, alkalmazkodjék a felfokozott mértéku nukleinsav (RNS/DNS)- és egyéb szintézisekhez. Ezekhez a folyamatokhoz a daganatos sejteknek nagy mennyiségu eloanyagra van szükségük. A rákos sejtek úgy módosítják anyagcseréjüket, hogy a vérkeringésben legnagyobb mennyiségben rendelkezésre álló anyagot, a szolocukrot, nemcsak a kémiai energia termelésére, hanem a vázépíto és a metabolikusan aktív molekulák eloállítására is felhasználják. A daganatos sejtek folyamatos osztódásának elengedhetetlen feltétele a szolocukor felépíto folyamatokra (anabolizmus) való folyamatos felhasználása. Egy másik jelentos történés, amely a daganatos sejtek anyagcseréjét a normális sejtekétol megkülönbözteti, az, hogy az anabolikus utak nem-oxidatív lépései rendkívüli mértékben felerosödnek. Ez a folyamat csak a ráksejtek sajátja, és éppen ezért célpontja lehet új diagnosztikai és kezelési eljárások kifejlesztésének. Utóbbiak közé tartozik pl. a Gleevec (STI571) és az Avemar (MSC).

Köztudott, hogy a daganatos betegek jelentosen fogynak, eronlétük elvész, ellenálló képességük meggyengül, és ezért fertozésekre rendkívül hajlamossá válnak. A halál a rosszindulatú daganatos betegségek következtében majdnem mindig valamilyen életfontosságú szervrendszer muködésének súlyos csökkenése miatt, vagy az élettel összeegyeztethetetlen súlyos fogyás, az anyagcsere teljes összeomlása következtében áll be. Az alapveto kérdés a daganatos betegségek rosszindulatúságának megértéséhez és az Avemar hatásmechanizmusának a megértéséhez az, vajon hogyan tudnak a daganatos sejtek folyamatosan növekedni egy folyamatosan és rohamosan romló szervezetben egészen a halál beálltáig. Ez csak úgy lehetséges, ha a daganatos sejtek egy olyan alapanyagot, szubsztrátot használnak fel növekedésükhöz, amelyet a szervezet folyamatosan biztosít és a muködéséhez elengedhetetlen. Egy ilyen alapanyag, amelynek szintjét szervezetünk minden körülmények között igyekszik normális fiziológiás határok között tartani, a szolocukor. Már az 1930-as években megfigyelték, hogy a daganatos sejtek glükóz anyagcserére állnak át, és ebbol a molekulából elképesztoen nagy mennyiséget, a normális sejteknél akár 20-30-szor többet képesek felvenni. A szolocukor egy része energia termelodésre fordítódik, egy másik jelentos része viszont a nukleinsavak eloállításához használódik fel.

Egy másik jelentos elem a daganatsejt anyagcseréjének a megértéséhez az, hogy ezek a sejtek alacsony oxigén parciális nyomás, azaz a hipoxia körülményei között is képesek osztódni, illetve megtelepedni. Ehhez viszont az szükséges, hogy a sejten belül – a makromolekulák szintézisénél – ne az oxigént igénylo, hanem a nem-oxidatív folyamatok uralkodjanak.

A nem-oxidatív lebontó- és felépíto folyamatok a daganatsejtekben a pentóz körfolyamatban és a glikolízis korai szakaszában zajlanak, ahol is a szolocukor felhasználása ribóz vagy laktát szintéziséhez történik. A ribóz molekulák az RNS és DNS építokövei alapanyagai, éppen ezért a daganatos sejteknek nagy szükségük van a szolocukor ilyen irányú felhasználására.

A folyamat kulcsenzimei a transzketoláz és transzaldoláz, amelyek képesek 6 szénatomos foszforilált glükóz származékokból 5 szénatomos ribóz eloállítására. A folyamat érdekessége, hogy teljes egészében megfordítható, nagyon gyenge ellenorzés alatt áll, és a daganatos sejt számára a nagy mennyiségu nukleinsav eloanyag szintéziséhez a legkedvezobb. A ribóz molekula oxidatív úton történo szintézise redukáló erot (redukált NADP) is termel. Utóbbit a daganatsejt nem „pazarolja el” a zsírsavak szintéziséhez, hanem a ribonukleotidokból történo dezoxiribonukleotid (DNS) szintézisekre fordítja. Ez abból is nyilvánvaló, hogy a daganatos sejtek szerkezete nagyon primitív, differenciálatlan: a zsírsavak és aminosavak szintézisének csökkenése miatt a daganatos sejt nem képes elegendo fehérjét és triglicerideket eloállítani a receptorok, enzimek, szerkezeti fehérjék és sejtfal komponensek létrehozásához. A daganatsejt egyetlen célt valósít meg, de azt rendkívül hatásosan: rohamosan képes osztódni és kezdetleges, muködésükben súlyosan zavart sejteket létrehozni. Az imént leírtak minden daganatos sejt alapveto tulajdonságai, függetlenül attól, hogy milyen módon, genetikai, jelátviteli-, növekedési hormonra való abnormális válasz, vagy kémiai károsodás útján jöttek létre.

Az Avemar hatása a daganatos anyagcserére

Logikusnak tunik a daganatos sejtek anyagcseréjét úgy vizsgálni, hogy kultúrában izotóppal jelzett cukormolekulát adunk a sejteknek és megfigyeljük azok sejten belüli eloszlását Avemar kezelés nélkül és különbözo dózisú Avemar kezelés hatására. A Kalifornia Egyetemen lévo laboratóriumunkban, Los Angelesben elvégeztünk ilyen vizsgálatokat két fajta daganatos sejtben is: az egyik egy gyorsan növekvo hasnyálmirigy karcinóma sejtvonal, a másik pedig leukémia. A két sejtvonalban kapott eredmények hasonlóak, és azt mutatják, hogy az Avemar erosen gátolja a daganatos sejteket abban az erofeszítésben, hogy szolocukrot foszforiláljanak, azaz aktiváljanak. Ezzel nagy mértékben csökken a daganatos sejtek cukorfelhasználása, amely a szervezet számára kedvezo, hiszen a szolocukor a normális muködések fenntartására, az egészséges szervek ellátására fordítódhat. Ennél is érdekesebb viszont, ami a daganatos sejt nukleinsavaihoz elengedhetetlenül szükséges ribóz szintézisével történik. Az Avemar dózis-hatás-szeruen, azaz az alkalmazott dózis arányában gátolja a sejtek azon képességét, hogy szolocukorból, a pentóz körfolyamat nem-oxidatív reakcióit igénybe véve, nukleinsavhoz szükséges ribózt, az RNS és DNS eloanyagát szintetizálják.1 Sot, mivel az Avemar a daganatsejtek redukált NADP szintézisét is blokkolja, kétszeres módon is megakadályozza a dezoxiribonukleotidok eloállítását, tehát a DNS szintézisét. A daganatsejtek az S-fázisban megrekednek, osztódásuk leáll. A Barcelonai Egyetemen elvégzett enzimológiai vizsgálatokkal megállapították, hogy a fenti hatásokat az Avemar nagyfokú szelektivitással fejti ki.2 A humán felhasználásban alkalmazott dózisok esetén az Avemar csak a daganatsejtekben gátolja a hexokináz, glükóz-6-P-dehidrogenáz, transzketoláz és tejsavdehidrogenáz enzimek aktivitását. Ezzel csak a daganatos sejteket teszi képtelenné arra, hogy a szervezet glükóz tartalékait felhasználják, ribózokat szintetizáljanak és azokat, ill. azok redukált formáit saját utódsejtjeik RNS- és DNS molekuláiba beépítsék. Egészséges sejtekben (pl. perifériás limfocitákban) legalább 50-szeres dózisra van szükség a fenti gátlások kifejtéséhez. A humán felhasználásra vetítve: egy átlagos testsúlyú felnottnek a szokásos 9 g/nap adagolás helyett naponta közel 0,5 kg (!) Avemart kellene elfogyasztania ahhoz, hogy a készítmény fenti szelektivitása eltunjék.

Egy másik, nagyon érdekes, az Avemarral kezelt daganatsejtekben megfigyelheto hatás, hogy a nukleinsavak szintéziséhez fel nem használt szolocukrot a daganatos sejtek zsírsavak szintézisére fordítják. Ez a folyamat a sejt érettségének, differenciáltságának fokát jelentosen emeli, azaz a ráksejtek a normális sejtekre jellemzo anyagcserére térnek át, ezáltal jelentosen veszítenek malignitásukból.1

A daganatsejtek menekülési/túlélési módszerei

A szervezet természetes daganatellenes immunválasza a „sejtes” immunrendszer muködésén alapul. Az elsodleges tumorellenes sejtes immunválasz az NK (natural killer, azaz természetes ölosejtek) aktivitásának függvénye. Tulajdonképpen az NK sejtek alkotják a rák ellen „hadba vonuló” immunrendszer elso „frontvonalát”. Ezeknek a sejteknek az aktivitását az MHC-I (main histocompatibility complex, azaz fo hisztokompatibilitási) antigének csökkent szintje fokozza. Megfordítva: azt a sejtet, amelynek felszínén magas az MHC-I koncentráció, az NK sejt nem támadja meg. A ráksejtek egyik menekülési technikája éppen ez: fokozzák az MHC-I szintézist (daganatos MHC-I upreguláció), mintegy „álcázzák magukat”, elrejtoznek a természetes ölosejtek elol3.

A daganatellenes természetes immunválasz második legfontosabb „vonala” a makrofágok (mononukleáris falósejtek) muködésén alapul. A makrofágok minden szervben és szövetben elofordulnak. Fo feladatuk a fagocitózis és biológiailag aktív molekulák (oxigén gyökök, citokinek) termelése. A makrofágok által termelt citokinek legfontosabbja, a tumorellenes védekezés fo mediátora a TNF- (tumornekrózis faktor alfa), amely helyi gyulladásokban és az adhéziós folyamatokban is alapveto szerepet játszik. A TNF- mind közvetlen (apoptózis indukciója, oxigén gyökök termelése), mind közvetett (daganatok érképzésének gátlása, egyéb tumorellenes sejtes reakciók fokozása) módon képes a daganatsejteket elpusztítani. Ahhoz, hogy tumorellenes hatásukat kifejtsék, a makrofágoknak is a ráksejtek közelébe kell jutniuk. Ez a keringés révén, majd az érpályából történo kivándorlással történik. ICAM-I-nek (intracelluláris adhéziós molekula, CD54) nevezzük azokat a fehérjéket, amelyek ezeket a fehérvérsejteket az érfalon átsegítik és bejuttatják a célszövetbe. Amikor egy rákos daganat a kb. 1 mm3-es méretet eléri, intenzíven szintetizálni kezdi a saját érhálózatát (daganatos angiogenezis). A daganatokban növo erek sajátossága, hogy alig található bennük ICAM-I. A rosszindulatú daganatoknak ez az egyik legspecifikusabb menekülési technikája. Ugyanis, hiába aktiválja a szervezet a daganatellenes immunválasz sejtes elemeit, azok nem lesznek képesek kilépni a daganatokban lévo érhálózatból, így nem tudnak majd eljutni a daganatsejtek közelébe („célközelbe”).4

A biokémiai szleng orzoangyalnak nevezi a PARP-1 (poli-(ADP-ribóz)-polimeráz) enzimet, mert ennek a fehérjének az egyik feladata a genom-szintu sérülések kijavítása. A ráksejtek sajátos módon megnövekedett PARP aktivitással rendelkeznek. Erre azért van szükségük, mert kórosan felfokozott mértéku osztódásaik velejárói a halmozódó génszintu hibák (pl. báziscserék). Hatékonyan kell ezeket a hibákat kijavítaniuk, hogy életben maradjanak.5

Az Avemar hatásai a daganatsejtek menekülési/túlélési stratégiáira

Az Avemar megakadályozza a daganatsejtek mindhárom fenti menekülési/túlélési technikájának érvényesülését.

Avemarral történo kezelés hatására akár 90 százalékkal is csökken ráksejtek felszínén az MHC-I koncentráció, ezáltal a daganatsejtek a természetes ölosejtek célpontjai lesznek. Egészséges sejtek MHC-I antigén szintjét az Avemar nem befolyásolja6.

Az Avemar önmagában is képes fokozni az ICAM-I molekulák szintjét, és ez a hatása szinergisztikus a TNF- hasonló hatásával. Így az Avemar kettos módon (önmagában és a makrofágok TNF- termelésének növelésével) fokozza az ICAM-1 termelést és így a tumorellenes fehérvérsejtek tényleges eljutását a daganat helyéhez7.

Igazolták azt is, hogy az Avemar specifikusan, csak a tumorsejtekben, a caspase-3 proteáz-rendszer aktiválásával, a PARP enzim proteolitikus hasítását, azaz inaktiválást indukálja. Ezzel magyarázzák az Avemar azon tulajdonságát, hogy ráksejtekben, és csak azokban, apoptózist (programozott sejthalál) okoz2.

Az Avemar hatásmechanizmusának összehasonlítása más rákkezelési elvekkel és eljárásokkal

Rákos sejtek eltávolítása a szervezetbol több úton történhet, azok szerencsés esetben sebészileg eltávolíthatók, kemoterápiával vagy sugárkezeléssel elpusztíthatók. Ezen kezelések egyike sem rendelkezik az Avemar két fontos tulajdonságával: a mellékhatások nélküli szelektivitással. Az Avemar azáltal éri el a szelektivitását, hogy egyrészt olyan anyagcsere folyamatokat gátol az alkalmazott dózis arányában, amelyeket szinte kizárólag daganatos sejtek használnak a nukleinsav szintézishez, másrészt pedig éppen azokat a folyamatokat gátolja, amelyeket a ráksejtek „találtak ki” saját túlélésük érdekében.

Az Avemar másik érdekes tulajdonsága, hogy nem szükséges specifikus fehérje, vagy genetikai mutáció a daganatellenes hatás kifejtéséhez. Számos új rákgyógyszer, amely hatásos egy jól meghatározott daganatos betegségkör esetében, mint például a Gleevec krónikus mieloid leukémiában, sajátos és csak kevés ráksejtben meglévo olyan kórosan megváltozott fehérje hatását gátolják, amelyek érdekes módon ugyanazokat az anyagcsere enzimeket szabályozzák, mint amelyeket a daganatellenes hatás kifejtéséhez az Avemar is befolyásol8.

Az Avemar szupportív hatásai a klinikumban

Az Avemar alkalmazásával a legnagyobb tapasztalat a rosszindulatú daganatos megbetegedések szupportív terápiájában van.

Vastag- és végbéldaganatos betegekben a sebészeti és onkológiai kezeléseket kiegészíto Avemar alkalmazás jelentosen gátolta a betegség romlását, ezen belül jelentosen gátolta az alapbetegség kiújulását, a távoli áttétek (máj, tüdo) kialakulását és jelentosen meghosszabbította a túlélést. A daganatos betegség romlását befolyásoló tényezok többváltozós elemzésével (Cox-regresszió) bizonyították, hogy az Avemar alkalmazása mintegy 70 százalékkal csökkentette a betegség romlásának (daganat kiújulása, áttét kialakulása, halálozás) kockázatát9. Ezek a vizsgálatok százas nagyságrendu beteganyagon, többéves követési idovel történtek.

Harmadik stádiumú (ún. high-risk, magas kockázatú) melanómában (rosszindulatú festékes anyajegy) a radikális mutétet és a kemoterápiát kiegészíto Avemar alkalmazás jelentosen gátolta mind a nyirokcsomó relapszusok– mind pedig a távoli áttétek (tüdo, agy) kialakulását.10

Második és harmadik stádiumú szájüregi rákokban a sebészeti és onkológiai kezeléseket kiegészíto Avemar alkalmazás jelentosen gátolta a betegség progresszióját.11

Életminoségi vizsgálatban (European Organisation of Research and Treatment of Cancer, Brussels, QLQ), elorehaladott kissejtes és mirigyes (adeno)-karcinómás tüdorákban az Avemar alkalmazás jelentosen csökkentette a fáradékonyságot (fatigue) és jelentosen javította az általános egészségi állapotot (global health status).12

Elso- és második stádiumú gyerekkori szolid tumorokban az Avemar kezelés jelentosen gátolta a nagydózisú kemoterápiás kezelések mellékhatásaként jelentkezo, és gyakran az életet is fenyegeto szepszisek kialakulását.13

Konklúzió

A fentebb leírt jótékony, és a jelenlegi és korábbi daganatellenes szerek hatásmechanizmusától lényegesen különbözo hatások miatt az Avemar kiválóan alkalmas a daganatos betegségek kiegészíto kezelésére. Az Avemar általános daganatellenes hatásából következik, hogy jó eredménnyel használható, még olyan elorehaladott kórfolyamatokban is, amikor a beteg már képtelen más kezeléseket eredményesen alkalmazni. Az Avemar sajátos anyagcsere hatásaiból következik, hogy az azt szedo betegek testsúly-csökkenése megáll, még áttétes betegségük elorehaladása is jelentosen csökken vagy tartósan megáll, eronlétük és immunfunkcióik fokozódnak, és más daganatellenes kezelések káros hatásait szervezetük jobban képes kiküszöbölni. Mindezen hatásait az Avemar úgy fejti ki, hogy közben a szervezet számára, a javasolt adagolásban, semmilyen ismert megterhelést nem jelent. Ezért mondhatjuk, hogy a készítmény új utakat nyitott meg a rosszindulatú daganatos betegségek kezelésének kiegészítésében és támogatásában. A készítménynek mérgezo hatása nincs, mellékhatásai nincsenek, illetve enyhék, és foleg a gasztrointesztinális területekre szorítkoznak.

Összefoglalásul azt mondhatjuk, hogy az Avemar nem alternatív onkológiai szer, de nincs is alternatívája, azaz semmilyen körülmények között nem helyettesíti a mutétet, a kemoterápiát, a sugárkezelést, a hormonális (antihormonális) terápiát, az immunkezelést, a biológiai terápiát, vagyis a többi rákkezelési eljárást, de ugyanakkor az Avemart sem helyettesíti semmi. Ezektol ugyanis függetlenül, esetleg már ezek hatásaira támaszkodva, sot, gyakran ezek hatásait felerosítve muködik. (Pl. ösztrogén-receptor-pozitív emlorákban a tamoxifennel együtt alkalmazva szinergistaként hat.14)

Az Avemart, a csomagolásán szereplo utasítások szigorú betartásával, folyamatosan, megszakítás nélkül ajánlott alkalmazni, mindaddig, amíg a betegség fennáll.

Irodalomjegyzék:

1. Boros LG, Lapis K, Szende B, Tömösközi-Farkas R, Balogh Á, Boren J, Marin S, Cascante M, Hidvégi M (2001) Wheat germ extract decreases glucose uptake and RNA ribose formation but increases fatty acid synthesis in MIA pancreatic adenocarcinoma cells. Pancreas 23: 141-147.

2. Comín-Anduix B, Boros LG, Marin S, Boren J, Callol-Massot C, Centelles JJ, Torres JL, Agell N, Bassilian S, Cascante M (2002) Fermented wheat germ extract inhibits glycolysis/pentose cycle enzymes and induces apoptosis through poly(ADP-ribose) polymerase activation in Jurkat T-cell leukemia tumor cells. Journal of Biological Chemistry 277: 46408-46414.

3. Lopez-Botet M, Bellon T (1999) Natural killer cell activation and inhibition by receptors for MHC class I. Current Opinions in Immunology 11: 301-307.

4. Griffioen AW, Damen CA, Martinotti S, Blijham GH, Groenewegen G (1996) Endothelial intercellular adhesion molecule-1 expression is suppressed in human malignancies: the role of angiogenic factors. Cancer Research 56: 1111-1117.

5. Virágh L, Szabó Cs (2002): The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacological Reviews 54: 375-429.

6. Fajka-Boja R, Hidvégi M, Shoenfeld Y, Ion G, Demydenko D, Tömösközi-Farkas R, Vizler Cs, Telekes A, Resetár Á, Monostori É (2002) Fermented wheat germ extract induces apoptosis and downregulation of major histocompatibility complex class I proteins in tumor T and B cell lines. International Journal of Oncology 20: 563-570.

7. Kiss-Toth E, Nagy T, Hidvégi M, Qwarnstrom EE, Kúsz E, Telekes A, Resetár Á, Dower SK, Duda E (2003): Synergistic effect of Avemar on proinflammatory cytokine and Ras mediated cell activation. (Közlésre benyújtva.)

8. Cascante M, Boros LG, Comín-Anduix B, Atauri P, Centelles JJ, Lee W-NP (2002) Metabolic control analysis in drug discovery and disease. Nature Biotechnology 20: 243-249.

9. Jakab F, Shoenfeld Y, Balogh Á, Nichelatti M, Hoffmann A, Kahán Zs, Lapis K, Mayer Á, Sápy P, Szentpétery F, Telekes A, Thurzó L, Vágvölgyi A, Hidvégi M (2003): A medical nutriment has supportive value in the treatment of colorectal cancer. British Journal of Cancer 89: 465-469.

10. Demidov LV, Manzjuk LV, Kharkevitch GY, Artamonova EV, Pirogova NA (2002) Antimetastatic effect of Avemar in high-risk melanoma patients. International Journal of Cancer 100:(Suppl 13): 408.

11. Avemar kezelés hatása szájüregi tumorok szupportív terápiájában. (Jelentés). Semmelweis Egyetem, Szájsebészeti és Fogászati Klinika, Budapest, 2003.

12. Hidvégi M, Moldvay J, Lapis K, Ajkay Z (2003) Fermentált búzacsíra tartalmú készítmény alkalmazásakor javul a tüdorákos betegek életminosége. Medicus Anonymus/Pulmono 11:(Suppl 1): 13-14.

13. Garami M, Schuler D, Babosa M, Borgulya G, Hauser P, Müller J, Paksy A, Szabó E, Hidvégi M, Fekete Gy (2003): Fermented wheat germ extract reduces chemotherapy induced sepsis in pediatric cancer patients. (Közlésre benyújtva.)

13. Tompa A, Kocsis Zs, Marcsek Z, Jakab M, Szende B, Hidvégi M (2003) Chemoprevention with tamoxifen and Avemar by inducing apoptosis on MCF-7 (ER+) breast cancer cells. 2^nd Congress of the World Society of Breast Health, Budapest, Hungary, 24-28 June.

Dr. Boros G. László

Kalifornia Egyetem Los Angeles (UCLA), Orvostudományi Kar, Torrance, CA, USA

Dr. habil. Hidvégi Máté

Biromedicina Elso Magyar Rákkutatási Rt.

1075 Budapest, Madách út 5.