Összefoglalás

A neuropathia diabetica klinikai és prognosztikus jelentosége az utóbbi évtizedekben vált ismertté. A kedvezotlen prognózis mellett e szövodmény jelentosen rontja a betegek életminoségét is. A neuropathia diabetica tünetegyüttesén belül a progrediáló formák sorába az autonom és sensoros károsodás tartozik. A mononeuropathiák, radiculopathiák, az akut fájdalmas neuropathiák és a motoros károsodások esetében a panaszok középkorú vagy idosebb, 2-es típusú diabetesben szenvedo férfibetegekben való jelentkezése a legjellemzobb. A diagnosztika a motoros és sensoros rostok vezetési sebességének mérésén, a neurológiai vizsgálat eredményén, a tünetek feltérképezésén, valamint a kvantitatív motoros, sensoros és autonom funkciós tesztek adatain alapul. Az autonom funkciót a standard cardiovascularis reflextesztek segítségével mérjük. Az utóbbi idoben a sensoros neuropathia diagnosztikájában egyre inkább olyan egyszeru és olcsó funkciós tesztek elvégzését javasolják (kalibrált hangvilla, illetve monofilamentum), melyek megbízhatóak és valamennyi gyakorló orvos számára elérhetoek lehetnek. A kezelésben meghatározó fontosságú a szénhidrát-anyagcserehelyzet minél optimálisabb beállítása, emellett specifikus, oki terápiaként a fehérjeglikációt gátló, neurotrophicus hatású benfotiamin és az antioxidáns hatású alfa-liponsav alkalmazása javasolt.

A neuropathia diabetica hosszú idon keresztül a diabetes „mostoha” szövodményének számított, klinikai és prognosztikus jelentoségét alábecsülték. Cardiovascularis autonom neuropathia (CAN) fennállása esetén a cukorbetegek halálozása a CAN mentes betegekhez képest ötszörösére emelkedik1, míg egy 14 éves követéses vizsgálat során a perifériás neuropathia a halálozás független prediktorának bizonyult.2 A neuropathia meghatározó módon befolyásolja – rontja – a cukorbetegek életminoségét is. A szövodmény pathomechanizmusával, klinikumával, diagnosztikájával és terápiájával az utóbbi években hazánkban számos publikáció foglalkozott.3-6

Klinikai kép

A neuropathiák osztályozására a leginkább a klinikai kép alapján történo felosztás terjedt el. A Watkins-féle beosztás egyfelol az alapvetoen progrediáló tendenciájú sensoros és autonom neuropathiát, másfelol a fájdalmas-, mono- és radiculopathiákat különíti el7; ez utóbbiak – általában hosszabb távon – javulhatnak is. A sensoros és autonom neuropathia természetes kórlefolyása a progresszió, így klinikai jelentoségük különösen hangsúlyozandó.3,4,7 E szövodményekre a fokozatos kezdet, a diabetes hosszú fennállása és egyéb szövodmények gyakori elofordulása a jellemzo.

Somaticus neuropathia

A distalis típusú szimmetrikus sensomotoros polyneuropathia a leggyakoribb forma, ezen belül típusos módon a sensoros károsodás dominál. Általában összefüggés mutatható ki a diabetes fennállásának idotartamával és az anyagcserehelyzettel. Az esetek többségében renyhe vagy kiesett az Achilles- és patella reflex és csökkent a vibráció-érzet. Gyakori a járáskor jelentkezo bizonytalanságérzet, illetve a végtagokon tapasztalható érzészavar. A sensoros károsodásra (valamint a fájdalmas neuropathiára is) a végtagok distális részének (típusosan harisnya-kesztyu mintázatú) érintettsége, a panaszok nyugalomban, gyakran éjszaka való jelentkezése a jellemzo. Általában az alsó végtagokon jelentkezo panaszok a súlyosabbak. Gyakori a hyperpathia, vagyis a panaszok nem spontán, hanem érintés általi kiváltódása. A sensoros neuropathia leginkább paraesthesiák formájában jelentkezo „pozitív tünetegyüttese” a neuropathia diabetica legismertebb manifesztációja. A szövodmény progressziójával párhuzamosan a fonákérzés, bizsergés, illetve zsibbadás egyre kifejezettebbé válik, és gyakran krónikus fájdalom is megjelenik. E panaszok általában éjjel a legelviselhetetlenebbek, a beteg gyakran a takaró érintését sem képes elviselni.

A fájdalmas neuropathia sok esetben önálló kórforma, bár a fájdalom lehet a sensoros és motoros tünetek kíséroje is. Típusos esetben akut kórképrol van szó, a fájdalom jellege leginkább égo, szúró, lancináló vagy görcsös; jelentkezhet kiváltó ok nélkül, de gyakori a szokásos tapintási ingerekre kiváltódó fájdalom is. Jellemzo a tünetek éjszakai fokozódása. Járás a fájdalmat inkább enyhíti; ennek fontos szerepe van az ischaemiás eredetu alsó végtagi fájdalomtól való elkülönítésben. A neuropathiás és a diabeteses láb elkülönítésének legfontosabb klinikai szempontjait az elso táblázatban foglaltuk össze. A fájdalmas neuropathia gyakoribb férfiakban.

1. táblázat

A diabeteses amyotrophiára a medenceöv és az alsó végtagok proximális részén jelentkezo szimmetrikus, fokozatosan progrediáló izomatrophia jellemzo. Emellett fájdalom és izomrángások alkotják a legfontosabb tüneteket, melyeket általában (sokszor jelentos mértéku) testsúlycsökkenés kísér. E betegekben gyakran történnek – utóbb negatív eredményunek bizonyuló – vizsgálatok malignoma irányában.

A focalis neuropathiák sorában egyetlen ideget – mononeuropathia –, illetve egyidejuleg több külön ideget – mononeuropathia multiplex – érinto károsodást különböztetünk meg. A felso végtagon a n.ulnaris és a n. medianus, az alsó végtagon a n.cutaneus femoris lateralis és a n. peroneus érintettsége a gyakori. A hirtelen kezdetu, általában jelentos fájdalommal járó kórképek általában nem mutatnak összefüggést az anyagcsere-állapottal. A n. peroneus bénulásakor a „lógó lábfej” képét láthatjuk a lábfej extensor izmainak muködéskiesése következtében, a beteg járáskor lábát magasra emeli, hogy lábujjai ne akadjanak a talajba.

A radiculopathia foként fájdalommal és gyakran sensoros károsodással jár, mely a gyöki eloszlást követi. A rapid kezdetu, általában egyoldali panaszok gyakran heveny mellkasi vagy hasi kórkép gyanúját keltik.

Autonom neuropathia

A vegetatív idegrendszer szervezetünk egészének muködését befolyásolja, így károsodása rendkívül szerteágazó tünetegyüttes jelentkezéséhez vezethet, mely a belgyógyász és a háziorvos számára meghatározó fontosságú. A paraszimpatikus rostok károsodása általában korábban és kiterjedtebb formában jelentkezik, mint a szimpatikus neuropathia.

Cardiovascularis autonom neuropathia (CAN). Az AN komplex tünetegyüttesén belül a keringési rendszer károsodása diagnosztikus, klinikai és prognosztikus szempontból egyaránt kiemelt jelentoségu. A CAN rossz prognózisát magyarázó legfontosabb mechanizmusokat a 2. táblázatban foglaltuk össze. Egyik legfontosabb tünete, a nyugalmi tachycardia dominálóan paraszimpatikus neuropathia következménye, és a leggyakrabban hívhatja fel a figyelmet CAN fennállására. A nyugalmi tachycardia összefüggésben áll szinte valamennyi cardiovascularis rizikófaktor elofordulásával,9 gyorsítja az arteriosclerosis progresszióját, különösen a coronariák elágazódásánál és a carotis villában. A szívfrekvencia emelkedése a cardiovascularis halálozás emelkedéséhez vezet.

Az orthostaticus hypotonia gyakran tünetmentes lehet, más esetekben tüneteit (gyengeség, izzadás) hypoglycaemia következményének vélelmezhetik. A CAN önmagában, ischemiás szívbetegség hiányában is a balkamra muködés károsodásához, kezdetben diastolés, majd systolés funkciózavarhoz vezet. Az AN súlyossága és a QT távolság megnyúlásának mértéke között szignifikáns összefüggés igazolható. Ez az összefüggés kimutatható alkoholos és nem alkoholos eredetu májbetegségekben szenvedokben is; valószínu tehát, hogy a CAN és nem a diabetes jellegzetességérol van szó. A QT távolság megnyúlása növeli a kamrai eredetu ritmuszavarok (extrasystolék, kamrai tachycardia, kamrafibrillatio) jelentkezésének kockázatát.

A CAN részjelenségeként gyakori a coronaria ischaemia és infarctus atípusos, vagy fájdalmatlan formában való elofordulása. E szövodmény kiemelt jelentoségu: cukorbetegekben az infarctus amúgy is a leggyakoribb halálok, fájdalmatlan formában való jelentkezése a diagnózist nehezebbé, a prognózist rosszabbá teszi. Nem magyarázható balkamra-elégtelenség, tüdooedema, köhögés, hányás, collapsus vagy a szénhidrát-anyagcsere helyzet hirtelen romlása hátterében mindig gondolni kell infarctus lehetoségére is.

A CAN súlyosságával összefüggést mutatva megváltozik a szívfrekvencia és a vérnyomás fiziológiás napszaki ingadozása, elmarad az éjszaka folyamán ép viszonyok között bekövetkezo szívfrekvencia- és vérnyomáscsökkenés. A magasabb szívfrekvencia- és vérnyomás balkamra hypertrophiához és a mortalitás emelkedéséhez vezet. Ritka, súlyos szövodményként (gyakran a peri- vagy posztoperativ szakban) a keringés és légzés leállása következhet be. Egyre több közvetlen összefüggést fedeztek föl az AN és a tisztázatlan eredetu, hirtelen halálesetek között.10

Gastrointestinalis autonom neuropathia

E manifesztáció esetében a gastrointestinalis traktus egészének különbözo súlyosságú motilitászavarairól van szó. A megnyúlt nyelési tranzitido kedvez reflux oesophagitis kialakulásának. Gyakoriak a gyomor-motilitás különbözo súlyosságú zavarai. Sok esetben az igen jelentos motilitászavar sem jár semmiféle panasszal. A legelorehaladottabb esetekben, késoi szövodményként gastroparesis alakulhat ki, mely a táplálék felszívódásának változásához, súlyosabb esetekben hányáshoz vezethet. A gastroparesis az anyagcserehelyzet labilitásának egyik fontos oka; elsosorban nem magyarázható hypoglycaemiák gyakori jelentkezése, illetve igen nagy fokú, sokszor magyarázat nélküli vércukor ingadozások esetén érdemes gondolni a fennállására.

A diabeteses diarrhoea általában éjszakai rohamok formájában jelentkezo súlyos, vizes hasmenés. A panaszok gyakran intermittálóak, létrejöttük mechanizmusa nem világos, de valószínu, hogy infekció is szerepet játszik benne. Az AN gastrointestinalis manifesztációjaként a leggyakrabban obstipatioval találkozunk. A gastrointestinalis motilitás csökkenése akut módon is bekövetkezik a vércukor gyors és jelentos mértéku emelkedésének hatására. Ez lehet az egyik magyarázata, hogy az általában hyperglycaemiával is járó myocardialis infarctus tüneteihez cukorbetegekben gyakran csatlakozik hányás.

Az epehólyag súlyos esetben atoniáig fokozódó motilitászavara cholelithiasis gyakoribb elofordulásához vezet (ún. „nagy, lusta epehólyag” kialakulása). A fájdalmatlan infarctushoz hasonlóan az AN következtében akut hasi kórképek lezajlása is fájdalmatlan vagy atípusos lehet.

Autonom neuropathia egyéb megjelenési formái

Az urogenitalis tünetek sorában igen fontosak a vizeletürítési zavarok. Az AN progressziójával párhuzamosan a residuum mennyisége növekszik, a vizelés sugara gyengül, a vizeletürítés idotartama egyre hosszabbodik. A vizeletürítés zavara hozzájárul a cukorbetegekben egyébként is gyakori húgyúti fertozések kialakulásához. Nagy gyakorlati jelentoségu az autonom károsodással összefüggo, valamint a prostata-hypertrophia okozta vizeletretentio elkülönítése. Az AN okozta erekcióképtelenség – mely paraszimpatikus károsodás következménye – fokozatosan alakul ki, állandó és irreverzibilis; éjszakai merevedés nem fordul elo. A szimpatikus beidegzés kontrollja alatt álló ejakulációs képesség általában csak késobb vész el.

A szimpatikus rostok denervatiója következtében létrejövo peripheriás értágulat és a megnyíló arteriovenosus shuntök révén jelentosen fokozódó véráramlás egyes ritka esetekben igen nagyfokú, terápiásan nehezen befolyásolható peripheriás oedemák keletkezéséhez vezethet. Fokozódhat hasonló módon a csontok vérátáramlása is, mely a csontállomány felritkulását hozhatja létre. Ilymódon kisebb traumák is jelentosebb csontdestrukciót eredményezhetnek.

A sudomotor funkció károsodása a felso testfél hyperhydrosisához és ezzel párhuzamosan az alsó testfél hypo-, vagy anhydrosisához vezethet. AN fennállása esetén meglassulhatnak különbözo pupilla reakciók, ennek különösen éjszakai autóvezetés során lehet jelentosége. Szimpatikus károsodás esetén a hypoglycaemiát kíséro, adrenerg aktivációt jelzo tünetek elmaradhatnak, a hypoglycaemia hirtelen tudatvesztés formájában jelentkezhet.

A neuropathia szerepe a diabeteses láb kialakulásában

A diabeteses láb meghatározó kóroki tényezoje a neuropathia; napjainkban az esetek legalább 70%-át tartják neuropathia következményének. A legfontosabb etiológiai tényezo a sensoros neuropathia: a tapintás-, ho- és fájdalomérzet károsodása következtében a beteg gyakran nem vesz tudomást az alsó végtagot éro kisebb-nagyobb, sokszor mindennapos, részben nyomás által okozott sérülésekrol. Ilymódon trophicus (neuropathiásnak is nevezett), típusosan fájdalmatlan ulcus keletkezhet, mely melegágya az általában polimikrobás fertozéseknek. A diabeteses láb kialakulásához hozzájárul az AN is: a sudomotor funkciózavar következtében az alsó testfél izzadása csökken, így a bor berepedezik és könnyebben kisebesedik, könnyebbé válik az infekcióknak a mélyebben fekvo szövetek felé terjedése is. Napjainkban a nem traumás eredetu amputációk felét cukorbetegeken végzik, ez a nem diabetesesekhez képest nagyságrenddel magasabb amputáció gyakoriságot jelent. Az amputációk jelentos száma a neuropathia kialakulásának megelozése, a szövodmény korai kimutatása és kezelése révén feltehetoen megelozheto lenne.

Diagnosztika

A háziorvosi gyakorlatban is elérheto legfontosabb vizsgálómódszerek az alábbiak:

1. Neuropathia tüneteinek értékelése: az ide vonatkozó adatokat a klinikai képpel foglalkozó összefoglaló részben tekintettük át; a legfontosabb panaszok az érzészavar és a fájdalom, dominálóan az alsó végtagon, jellemzo módon éjszaka.

2. Neuropathia fizikális jelei – neurológiai vizsgálat alapján, a leglényegesebb eltérések: az Achilles és patella reflexek kiesése, a végtagokon típusosan harisnya és kesztyu eloszlású, valamint a sternum középvonalának megfelelo hypaesthesia, illetve érzéskiesés, a lábon trophicus fekélyek elofordulása.

3. Vibráció-érzet vizsgálata kalibrált hangvilla segítségével – a vizsgálat során a hangvillát rezgésbe hozzuk, majd a beteg alsó illetve felso végtagján csontos alapra helyezzük. A leolvasás során a vizsgálónak a hangvilla ágának felso részén elhelyezkedo, 1-8-ig terjedo számsor leolvasására kell koncentrálnia. A betegnek csukott szemmel kell megmondania, hogy milyen hosszú ideig érzi a vibrációt, ekkor olvassa le a vizsgáló a skálán az értéket. Hatos érték sensoros neuropathia gyanújele, 5 vagy az alatti érték pedig biztos jele.

4. A protektív érzés vizsgálata monofilamentum segítségével. A vizsgálat eredményének értékelése egyszeru: a beteg vagy érzi, vagy pedig nem érzi a meghajlott monofilamentum okozta nyomást. A 10 g súlyú eszközt 90 fokos szögben 1,5 másodpercen keresztül kell a vizsgálati helyre helyezni. A leggyakrabban a halluxon végezzük a vizsgálatot.

5. Cardiovascularis autonom reflextesztek – a mély légzést, a felállást és a Valsalva-manover elvégzését kíséro szívfrekvencia-változások vizsgálata a paraszimpatikus, míg a tartós kézizomfeszítést kíséro, valamint a felállást követo vérnyomás változások vizsgálata a szimpatikus károsodás vizsgálatára alkalmas. A leggyorsabb és legérzékenyebb módszer a mély légzéssel összefüggo frekvenciaváltozások vizsgálata. A beteg percenként hatszor mélyet sóhajt (5 sec belégzés, 5 sec kilégzés), közben EKG készül: AN-re utal, ha a belégzés alatti maximális és a kilégzés alatti minimális szívfrekvencia különbsége 10-nél kisebb. Gyakorlati klinikai célra a vizsgálat tovább egyszerusítheto: a rutin EKG közben a beteg mélyet sóhajt (elég lehet egyetlen sóhajtás is); ha a görbén a légzési arrhythmia szabad szemmel is jól látható, akkor számottevo AN biztosan kizárható. Az orthostaticus hypotonia vizsgálata: a systolés vérnyomás álló helyzetben bekövetkezo 30 Hgmm-es csökkenése AN jele, a 11-29 Hgmm-es határérték gyanújelként értékelheto.

A gastrointestinalis AN diagnosztikájában az alapellátásban elsosorban a gyomor röntgen használható fel a késoi szövodményként jelentkezo gastroparesis kimutatására; a nyelési tranzitido vizsgálata, gyomor-scintigraphia, illetve a hidrogén-kilégzési-teszt elvégzése koraibb diagnózist tehet lehetové. Egyéb vizsgálatok – elektroneurográfia, elektromiográfia, biothesiometria, hoérzet- és áramérzet-küszöb meghatározás, valamint az urodynamometria – elvégzésére általában szakambulanciákon, illetve intézeti ellátás keretében kerül sor.

Terápia

Az idegrendszeri károsodás kialakulásának megelozésében, progressziójának lassításában, valamint kezelésében alapveto az anyagcserehelyzet minél optimálisabb beállítása, amint azt a Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) adatai 1-es típusú, a United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) eredményei 2-es típusú diabetesesekben bizonyították. A szénhidrát-anyagcsere enyhefokú zavara súlyos neuropathiás szövodményekkel járhat együtt, leginkább idosebb 2-es típusú diabetesben szenvedo férfiakban. A neuropathia a szervezet egészét érintheti, a cukorbetegek panaszainak jelentos hányada a neuropathia következménye. A betegek 90-95%-a 2-es típusú diabetesben szenved. A diagnózis idopontjában a 2-es típusú cukorbetegség – tünetmentes formában – már évek óta fennáll; ezalatt zavartalanul pusztít a glukóztoxicitás, mely neurotoxicitást is jelent. Frissen felfedezett 2-es típusú diabetesek jelentos hányadában mutatható ki neuropathia, a primer prevenció esetükben eleve elkésett. Fentiek alapján a neuropathia specifikus kezelést is igényel.

Új oki terápiás lehetoség a benfotiamin, mely zsíroldékony tiamin derivátum.5,6 A tiamin gátolja a hyperglycaemiás környezetben létrejövo glikolízist, a tejsavképzodést, valamint a fehérjeglikáció során a végglikációs termékek (AGE = advanced glycation end-products) képzodését. Legújabb adatok szerint11 a szer a neuropathia pathomechanismusában szerepet játszó két további fontos anyagcsere utat, a diacyl-glicerol-PKC, valamint a hexosamin anyagcsere utat is gátolja. A benfotiamin lipidoldékony vegyületként sokkal jobban áthatol a vér-neuron gáton, és ezt követoen intracellulárisan is gyorsabban alakul át tiamin-pirofoszfáttá, mely a különbözo tiaminderivátumok hatékony metabolitja. Emellett a tiamin-pirofoszfát olyan folyamatokban koenzim, melyek az oxidativ foszforiláció keretében elosegítik a glukóznak a szervezet számára energetikailag optimális módon történo lebontását. A benfotiaminnak nincs érdemi mellékhatása, orálisan is hatékony. Önmagában is használatos a neuropathia kezelésére (Benfogamma), más B-vitaminokkal történo együttes adása növeli a hatékonyságot. Benfotiamint, cyanocobalamint és pyridoxint tartalmazó kombinált készítményt (Milgamma N) alkalmaztak a diabeteses neuropathia eredményes kezelésével foglalkozó elso hazai vizsgálatokban is. A fájdalom csökkenése és a vibráció érzet javulása e tanulmányokban, valamint a 141 beteget felölelo hazai multicentrikus tanulmányban már három hét elteltével dokumentálható volt. Hazai empirikus tapasztalatok szerint, a CH-anyagcsere kielégíto állapota esetén a cukorbetegek jelentos részében elegendo három héten keresztül 3x1 kapszula vagy drazsé dózisban folytatott Milgamma kezelés, és ennek 3 havonta történo megismétlése.5,6

Cukorbetegekben a hyperglycaemia következtében elotérbe kerülo alternatív anyagcsere-folyamatok összességében a szabadgyök-képzodés fokozódásához vezetnek, ez a csökkent antioxidáns védekezéssel együtt az oxidatív stressz fokozódását eredményezi. Az antioxidáns alfa-liponsav a nitrogén monoxid szintetáz gátlás megelozésével növeli az endoneurális véráramlást, kivédi az idegszövet ischaemiás károsodását és növeli az idegvezetési sebességet. Az endothel-diszfunkció kivédésével fontos szerepet játszik a diabeteses neuropathia prevenciójában is. Az alfa-liponsav adása az insulin-indukált glukóz felhasználás javulásához, az insulin rezisztencia mérséklodéséhez vezet, továbbá gátolja a májban történo glukóz termelodés. Legújabb experimentális adatok szerint az alpha liponsav az oxidativ stressz mérséklése révén a hyperglicaemia mellett a hypertonia prevenciójára is alkalmas lehet.12

Az ALADIN vizsgálatban (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) az alfa-liponsav perifériás neuropathiára kifejtett hatását bizonyították. Kiderült, hogy a rövid távú (3 hetes) 600 mg alfa-liponsavval végzett intravénás kezelés kedvezoen befolyásolja mind a szubjektiv panaszokat, mind a neuropathia objektív tüneteit.30 Az ALADIN III. vizsgálatban a hosszú távú per os alfa-liponsav kezelés jelentos mértékben csökkentette a neuropathiás deficit mértékét. A DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) vizsgálatban 2-es típusú diabetesben szenvedo betegekben 4 hónapos kezelés során az alfa-liponsav cardiovascularis autonom neuropathia szignifikáns mértéku javulását eredményezte.13

A diabeteses neuropathiás betegek körében a közelmúltban befejezodött 424 beteget felölelo hazai, multicentrikus, nyílt, alfa-liponsav vizsgálat eredményei szerint az egy hónapon keresztül napi 600 mg dózisban alkalmazott alfa-liponsav kezelés hatására csökkent a fájdalomérzet, kisebb lett a neuropathiát feltérképezo tünetskála értéke, csökkent a neuropathiás deficit mértéke és ugyancsak javult a kalibrált hangvillával mért vibrációérzet. A javulás valamennyi vizsgált változó tekintetében szignifikáns mértéku volt. E vizsgálat eredményei igen fontosak a napi klinikai alkalmazás szempontjából. Kedvezo effektus esetén logikusnak tunik a benfotiamin kezelés esetében már jól bevált intervallum terápia alkalmazása (tehát például napi 600 mg alfa-liponsav minden 3. hónapban egy hónapon keresztül történo szedése).5-6

Irodalomjegyzék:

1. Ziegler, D.: Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Prognosis, diagnosis and treatment. Diab. Metab. Rev. 10, 339-383, 1994.

2. Forsblom, C.M., Sane, T., Groop, L.H. és mtsai: Risk factors for mortality in Type II (non-insulin-dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia 1998, 41, 1253-1262. -

3. Jermendy, Gy., Kempler, P., Komoly, S.: Neurológiai szövodmények diabetesben. In: Halmos, T., Jermendy, G. (szerk). Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina, Budapest, 478-511, 2002.

4. Kempler, P.: A diabeteses neuropathia klinikai képe és diagnosztikája. Orv. Hetil 143, 1113-1120, 2002.

5. Kempler, P.: szerk. Neuropathiák. Patomechanizmus, klinikum, diagnosztika, terápia. Springer, Budapest, 2002.

6. Kempler, P.: A diabeteses neuropathia gyógyszeres kezelése. Gyógyszereink 52. 13-17. 2002.

7. Watkins, P.J.: Clinical observations and experiments in diabetic neuropathy. Diabetologia 35, 2-11, 1992.

8. Jermendy Gy.: A diabeteses láb. in: Kempler P.: Neuropathiák. Patomechanizmus, klinikum, diagnosztika, terápia (pp 149-155) Springer tudományos kiadó, Budapest 2002.

9. Palatini P., Julius S.: Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens 15, 13-1, 1997.

10. Kempler, P., Tesfaye, S., Chaturvedi, N., és mtsai. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabet Med 2002; 19: 900-909.

11. Hammes, HP, Du X, Edelstein, D. és mtsai. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and pevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med 2003; 9: 194-299

12. Midaoui AE, Elimadi A, Wu L et al. Lipoic acid prevents hypertension, hyperglycemia, and the increase in heart mitochondrial superoxide production. H Am J Hypertens 2003; 16: 173-179.

13. Jermendy, Gy. és a Thiogamma munkacsoport: Alfa-liponsav kezelés diabeteses neuropathiában. A hazai multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat eredményei. Magy Belorv Arch 54, 199-203, 2001.

Prof. Dr. Kempler Péter

Semmelweis Egyetem, ÁOK

I. Belgyógyászati Klinika

1082 Budapest, Korányi u. 2/b.