Az ACE-gátlókkal kapcsolatban a figyelem újabban az atherosclerosis folyamatát befolyásoló lehetséges kedvezô hatásukra irányul. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) valamennyi komponense megtalálható az érfalban, a szívben, az agyban, a vesékben. Az angiotenzin II-t (AII) kulcsfontosságú az endothel funkcióinak közvetlen szabályozásában. A szöveti ACE gátlása nemcsak az AII indukálta oxidatív stresszt és gyulladásos állapotot csökkenti, hanem fokozza a bradykinin képzôdést, ezáltal növeli a NO és prostacyclin felszabadulást, ami ugyancsak antiinflammatorikus, antithromboticus és vasodilatator hatású. A szöveti RAS szerepet játszhat a szív- és érprotekcióban, a szisztémás vérnyomás szabályozása mellett a vese véráramlásának, valamint só- és vízürítésének szabályozásában, emellett serkentheti a szimpatikus tónust és a vasopressin elválasztást. Számos bizonyíték támasztja alá a szöveti ACE-gátlás közvetlen vascularis hatásait: fokozott cardiovascularis kockázatú betegek endothel diszfunkciójának javítása mellett bizonyított az antiatherosclerotikus hatásuk, valamint a szív- és érrendszeri prevenciós hatásuk is, ezáltal az ACE-gátlók hasonló új alkalmazási területtel gazdagodtak, mint a trombocyta- aggregáció gátlók vagy a statinok.

Az AII az endotheliumban képes szintetizálódni, és kulcsfontosságú szerepet játszik az endothel funkcióinak közvetlen szabályozásában. Ismeretes, hogy az endothel sarkalatos jelentôségű a normális vascularis struktúra és funkciók fenntartásában. Az endothel sejtek parakrin működése, azaz az általuk termelt faktorok (cytokinek, chemokinek) szabályozzák az értónust, a véralvadást, a sejtnövekedést és elhalást, valamint a leukocyta migrációt. Az értónust a vasodilatátorok (fôként a nitrogén monoxid, NO) és a vasoconstrictorok (mint az AII) egyensúlya határozza meg. Az endothel fontos szerepet játszik a vascularis simaizomzat parakrin működését. Az endothel diszfunkció és az atherosclerosis közötti kapcsolat egyértelműen bizonyított. Hatására fokozott vasoconstrictio, érfali gyulladás (cytokinek, chemokinek, adhaesiós molekulák), fokozott trombózis készség (tPA és PAI-1 egyensúlyzavar), valamint a reaktív oxigén gyökök felszaporodása, következményesen az endothel redox potenciáljának eltolódása, ami a NO katabolizmust, azaz az endothel diszfunkciót tovább fokozza.

Az ismert cardiovascularis rizikófaktorok, azaz a hypertonia (endothel vasoconstrictio fokozása), dyslipidaemia (superoxid anion képzés, LDL oxidáció), diabetes (glikációs végtermék képzés okozta oxidatív stressz) és dohányzás (endothel vasodilatatio gátlása) fôként az oxidatív stressz fokozásával indíthatják be, illetve szinergistaként fokozzák az endothel diszfunkciót. Az oxidatív stressz indukálja az endothelben bizonyos chemotaktikus és proinflammatorikus proteinek expresszióját, ami a leukocyták érfali migrációjához, a monocyták speciális makrophagokká történô transzformációjához (habos sejtek), azaz az atherosclerosis folyamatának beindulásához vezet.

Az AII az oxidatív stressz és a NO aktivitás csökkentésének fontos mediátora. Aktiválja a leghatásosabb membrán oxidáz enzimet (NADH/NADPH-oxidáz), ezáltal a reaktív oxigén gyökök képzôdését. Emellett elôsegíti a monocyták akkumulációját és a proinflammatorikus cytokinek felszabadulását. Az endothel diszfunkció elôidézésén túl szerepet játszik a vascularis remodellációban is különbözô autokrin növekedési faktorok képzôdésének és az extracellularis matrix kóros összetételének kialakításával. (1. ábra)¹

Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok 1977-ben történt bevezetésük óta a modern cardiovascularis terápia legfontosabb gyógyszercsaládjainak egyikévé léptek elô.

Az ACE-gátlók ma már nélkülözhetetlenek a hypertonia és a szívelégtelenség bármely klinikai súlyossági formájának kezelésében, de rutinszerűen alkalmazzuk akut miokardiális infarktusban, posztinfarktusos balkamra diszfunkció, valamint a diabeteses nephropathia kezelésében is. Az ACE-gátlókkal kapcsolatban a figyelem újabban az atherosclerosis folyamatát befolyásoló lehetséges kedvezô hatásukra irányul. A szöveti ACE gátlása nemcsak az AII indukálta oxidatív stresszt és gyulladásos állapotot csökkenti, hanem fokozza a bradykinin képzôdést, ezáltal növeli a NO és prostacyclin felszabadulást, ami ugyancsak antiinflammatorikus, antithromboticus és vasodilatator hatású.

A renin-angiotenzin rendszer (RAS) valamennyi komponense megtalálható az érfalban, a szívben, az agyban, a vesékben, a zsírszövetben, a gonadokban és a placentában. A cardiovascularis RAS szerepet játszhat a szív- és érprotekcióban, az intrarenális RAS a szisztémás vérnyomás szabályozása mellett a vese véráramlásának, valamint só- és vízürítésének szabályozásában, az agyi RAS pedig serkentheti a szimpatikus tónust és a vasopressin elválasztást¹¹. A teljes RAS mintegy 90%-a szövetekben található és mindössze 10% a plazmában¹².

A szöveti RAS klinikai jelentôségére elôször a hypertoniás betegekben észlelt bizonyos megfigyelések hívták fel a figyelmet:

1. Az ACE-gátlók antihipertenzív hatása jobban korrelál a szöveti ACE, mint a plazma ACE gátlásával,
2. A normális, vagy alacsony renin szintű hypertoniások jelentôs részének vérnyomása hatékonyan csökkenthetô ACE-gátlókkal

A különbözô ACE-gátlók endothel függô vasodilatatióra gyakorolt hatása farmakokinetikai sajátosságaikkal függ össze, azaz a szöveti ACE-hoz történô affinitással, az enzimrôl történô disszociáció mértékével, valamint a lipofiliával.

1. táblázat Különbözô ACE-gátlók ACE-affinitási konstansa (jelzett ACE-gátlók ACE-hez való közvetlen kötôdése: Ki/Ki capto)⁴

Számos experimentális és klinikai bizonyítékok támasztják alá a szöveti ACE-gátlás közvetlen vascularis hatásait.

A TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) vizsgálat azt találta, hogy a szöveti ACE gátló quinapril 6 hónapos adása normalizálta az igazolt coronaria betegségben szenvedôk arteria coronariáinak endothel diszfunkcióját.

A duplavak placebo kontrollált vizsgálatba olyan 129 egy vagy két koszorúér betegségben szenvedô beteget vontak be, akiknél koronária angioplasztika (PTCA) történt. A vizsgálat kezdetén a betegek endothel funkció vizsgálata során intrakoronáriás acetylcholin infúzió adására bekövetkezô koronária lumen változást kvantitatív koronarográfiával mérték. A vizsgálatba való bevétel feltétele volt, hogy a betegnek 40%-nál nagyobb koronária lumen szűkülete ne legyen és az intrakoronáriás acetylcholin infúzióra vazokonstriktor válasz jöjjön létre, jelezve a kórosan csökkent endothelfüggô NO felszabadulást. A betegek 6 hónapon át randomizáltan napi 40 mg quinaprilt vagy placebot kaptak, majd a kvantitatív koronarográfiát acetylcholin infúzió elôtt és után megismételték. Hat hónap után az acetylcholin indukálta vazokonstrikció a placebo csoportban a kiindulási értékhez képest nem változott, míg a quinapril csoportban a vazokonstrikció szignifikánsan csökkent, jelezve az endothel funkció javulását. A quinapril endothel funkciót javító hatása független volt az antihypertenzív hatástól, valamint a lipidszintek és a balkamra funkció változásától² A TREND tanulmány alvizsgálatában a dohányzás szerepét tanulmányozták a quinapril kezelés hatására bekövetkezô endothel funkció javulásban. Azt találták, hogy a dohányosokban nagyobb fokú az endothel károsodás mértéke, mint a nemdohányzókban és az ACE-gátló kezelés az endothel funkciót szignifikánsan nagyobb mértékben javítja a dohányos betegekben, mint a nem dohányzókban².

Egy másik klinikai vizsgálatban a BANFF (Brachial Artery Normalization of Forearm Function) tanulmányban 4 különbözô vérnyomáscsökkentô (quinapril, enalapril, losartan és amlodipin) endothel funkcióra gyakorolt hatását vizsgálták.

A randomizált keresztezett vizsgálatban 80 koronarográfiával igazolt koszorúérbeteg vett részt. Az endothel funkciót az artéria brachialison az áramlásváltozás okozta lumen átmérôváltozásával (flow mediált dilatatio – FMD) mérték, nagy felbontású ultrahang vizsgálattal. Az alkar kompressziójának megszüntetését követô reaktív hyperaemia gyors vazodilatációt és kifejezett áramlásnövekedést okoz normális endothel funkció mellett, míg endothel károsodás esetén az áramlás indukálta vazodilatáció elmarad. A vizsgálatban a fenti négy különbözô vérnyomáscsökkentô gyógyszer közül egyedül a quinapril eredményezett szignifikáns FMD emelkedést a kiindulási értékhez képest, a 8 hetes kezelési periódus végén⁵.

A SCAT (Simvastatin Coronary Atherosclerosis Trial) vizsgálatba 460 dokumentált koszorúér betegségben szenvedô, megôrzött balkamra funkcióval és normál vagy enyhén emelkedett szérum koleszterin szinttel (4,1-6,2 mmol/l) rendelkezô beteget vontak be. A tanulmány célja a simvastatin és az enalapril kezelés hatásának vizsgálata volt a koszorúér atherosclerosis lefolyására. Az átlagosan 4 évig tartó kezelés során a megismételt koronária angiográfia alapján a simvastatin kezelés az atherosclerosis progressziójának lassulását mutatta, míg az enalapril a progressziót nem befolyásolta. Az enalapril ugyanakkor a kardiovaszkuláris mortalitás, a miokardiális infarktus és a stroke összesített elôfordulását 47%-kal csökkentette a placebo csoporthoz képest (p=0,043).⁶

A SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E) vizsgálat, amely a HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) tanulmány alvizsgálata volt 732 beteg bevonásával igazolta, hogy a ramipril dózisfüggô módon késlelteti az atherosclerosis progresszióját. Az átlagosan 4,5 évig végzett 10 mg napi dózisú ramipril szignifikánsan csökkentette a B-mód ultrahang vizsgálattal mért carotis intima-media falvastagságot a placebo csoporthoz képest, míg a vizsgálatban alkalmazott E vitaminnak nem volt ilyen hatása⁷.

A QUIET (QUinapril Ischemia Event Trial) tanulmányban 1750 normál balkamra funkciójú, normotenzív és normális koleszterinszintű, sikeres PTCA-n vagy CABG-n átesett beteg vett részt. A betegek 3 éven át napi 20 mg quinaprilt vagy placebot kaptak és 477 betegnél történt ismételt kvantitatív koronária angiográfia, mely nem talált különbséget a kezelt és a placebo csoport között. A maior vaszkuláris események rizikója a quinapril csoportban 13%-kal csökkent ugyan, de ez a csökkenés statisztikailag nem volt szignifikáns. A vizsgálatot számos bírálat érte (alacsony ACE-gátló dózis, relatíve rövid követési idô, viszonylag kis cardiovascularis kockázatú csoport), ezért a vizsgálat eredményeit csak kellô fenntartással lehet fogadni⁹.

A QUO VADIS (Effects of QUinapril On Vascular ACE and Determinants of Ischemia) vizsgálatban 149 koszorúér bypass műtéten átesett beteg vett részt. A betegek legalább két héttel a műtét elôtt napi 40 mg quinaprilt vagy placebot kaptak és a kezelést egy éven át folytatták. Az egy éves kezelés után a quinapril csoportban az ischaemiás klinikai események (miokardiális infarktus, ischaemiás stroke, TIA és visszatérô angina pectoris) szignifikáns csökkenését észlelték a placebo csoporthoz képest (p=0,04). A vérnyomás az ACE-gátló és a placebo csoportban azonos volt, ami arra utal, hogy a quinapril a kardioprotektív hatását nem az antihypertenzív hatás útján fejtette ki¹⁰. (A quinapril antiischaemiás hatását több mint 400 beteg bevonásával jelenleg a QUASAR tanulmány vizsgálja).

A HOPE vizsgálat (n=9297) igazolta elôször, hogy a megôrzött balkamra szisztolés funkciójú, fokozott kardiovaszkuláris rizikójú betegekben az átlagosan 4 évig végzett ramipril kezelés a szignifikáns kardiovaszkuláris mortalitás csökkenés (25%) mellett ugyancsak szignifikánsan csökkentette a miokardiális infarktus (20%) és a stroke kockázatát is (32%-kal). Emellett az összmortalitás (16%-kal), a szívelégtelenség (22 %-kal), a revaszkularizáció (20%-kal), valamint az új diabetes kialakulása (32%-kal) mérséklôdött.

Ez a kockázat csökkenés lényegesen magasabb, mint ami a vizsgálatban észlelt átlagos szisztolés vérnyomáscsökkenésbôl (3,3 Hgmm) az epidemiológiai vizsgálatok alapján várható lett volna. A HOPE vizsgálat eredményei, melyek az alcsoport analízisek alapján széles betegkörben konzisztensnek bizonyultak, csak úgy magyarázhatók, hogy a ramiprilnek a vérnyomáscsökkentô hatáson túl közvetlen kardiovaszkuláris protektív hatása is van⁸.

Jelenleg további két nagy tanulmány vizsgálja a hosszú távú, nagy szöveti aktivitású ACE-gátló kezelés hatását a miokardiális ischaemiás eseményekre, megôrzött balkamra funkciójú koszorúérbetegekben. A PEACE (Prevention of Events with ACE inhibitors vizsgálatban 8 ezer beteg vesz részt, a kezelést trandolaprillal végzik, az EUROPA (EUropean trial of Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) vizsgálatba pedig több mint 10 ezer beteget vontak be és az ACE-gátló perindopril preventív és protektív hatását tanulmányozzák. Ezek a nagy tanulmányok további fontos adatokat fognak szolgáltatni az ACE-gátlók antiatherosclerotikus és antiischaemiás hatásáról. Ha a vizsgálatok eredményei tovább erôsítik a jelenlegi hypotézist, akkor az ACE-gátlók (elsôsorban a szöveti hatásúakkal vannak és lesznek adatok) várhatóan a közeljövôben a betegek széles körében válnak a kardiovaszkuláris prevenció nélkülözhetetlen gyógyszerévé, hasonlóan a trombocita-aggregáció gátlókhoz vagy a statinokhoz..

1. Dzau VJ: Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease A Unifying Hypothesis Hypertension. 2001;37:1047-1052.

2. Mancini G.B., Henry G. C., Macaya, C. et al.: Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94(3):258-65.

3. Schlaifer J.D., Mancini G.B., O’Neill B.J. et al.: Influence of smoking status on angiotensin-converting enzyme inhibition-related improvement in coronary endothelial function. TREND Investigators. Trial on Reversing Endothelial Dysfunction. Cardiovasc. Drug. Ther. 1999; 13(3):201-9.

4. Kinoshita A, Urata H, Bumpus FM et al: Measurement of angiotensin I converting enzyme inhibition in the heart. Circ Res, 1993;73:51-60

5. Anderson T.J., Elstein E., Haber H. et al.: Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study). J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35(1): 60-6.

6. Teo KK, Burton JR, Buller CE et al: Long-term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis: The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation. 2000 102(15):1748-54.

7. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, et al: Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E (SECURE) Circulation. 2001;103:919-925.

8. The HOPE Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153.

9 Cashin-Hemphill L., Holmvang G., Chan RC et al.: Angiotensin-corverting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: No answer yet. Am J Cardiol 1999; 83:43-47.

10. Oosterqa M., Voors A, Veeger N.et al.: QUO VADIS (Effects of QUinapril On Vascular ACE and Determinants of ISchemia) Circulation. 1998;98:Suppl I. 1636.

11. Lavoie JL and Sigmund CD: Minireview: Overview of the Renin-Angiotensin System— An Endocrine and Paracrine System, Endocrinology 144(6):2179–2183

12. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Intern Med. 1993:153. (8):937-42.

Semmelweis Egyetem

I. Belgyógyászati Klinika

Budapest,