A statinok 1987 óta vannak forgalomban. Hazánkban 4 készítmény, a lovastatin (Mevacor), a simvastatin (Zocor), a fluvastatin (Lescol) és az atorvastatin (Sortis) áll rendelkezésre. A gyógyszerek alapvetôen hasonlóak, de különböznek is egymástól. Utóbbi alapján vannak kezdeményezések, melyek valamelyik statint „szuper statin"-ként akarják megkülönböztetni a többiektôl. A szerzôk áttekintik a statinokkal történt vizsgálatokat, hatékonyságukat, non lipid, pleiotrop hatásaikat, biztonságosságukat és megállapítják, hogy egyik statin sem emelhetô ki „szuperstatin"-ként a többiek közül. Ugyanakkor a nagyszerű eredmények inkább azt sugallják, hogy a statinok szuperek, sikeres antilipaemiás, antiatherogén, cardiovascularis gyógyszerek.

Vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a koleszterin (Ch) szint pozitív korrelációban van a coronaria betegség gyakoriságával, és azt is, hogy csökkentése mérsékli a coronaria rizikót, csökkenti az atherosclerosis progresszióját, sôt az atherosclerosis regressziója is bekövetkezhet. A koleszterin szint csökkentése diétával azonban erôsen korlátozott, maximum mintegy 10%-ra tehetô, ugyanis a koleszterin szint nemcsak a táplálkozástól, hanem nagyobb részben a koleszterin endogén szintézisétôl is függ. A magyar lakosság koleszterin szintjének átlaga 5,7 mmol/l körül van, ennek 10%-os csökkentése elég lenne a normális 5,2 mmol/l-es értékhatár eléréséhez, de a lakosság 25%-ának 6,5 mmol/l feletti a koleszterin szintje, a szívbetegek nagy részének is 5,7 mmol/l felett van. Ebbôl az értéktartományból már nem lehet elérni egy 5 mmol/l alatti célértéket, gyógyszerre van szükség.

A statinok felfedezése óta ez a lehetôség adva van, 25-35%-os koleszterin szint csökkentô hatásuk alapvetôen változtatta meg a szívinfarktus megelôzéséért folytatott harc lehetôségeit. A Nobel díjakkal fémjelezett koleszterin kutatás megteremtette az alapját a statinok kifejlesztésének. Nem csoda, hogy a statinok a tudományban, de a laikus közvéleményben is hatalmas érdeklôdést keltettek.

Az elsô hatékony statin a lovastatin óta már más statinok, a pravastatin, a simvastatin, a fluvastatin, az atorvastatin sôt a rosuvastatin is forgalomban van. Hatásukban sok a közös vonás, de bizonyos verseny is kialakult közöttük, hatékonysági, biztonsági és pleiotrop hatás tekintetében próbálják egymást megkülönböztetni. Nemcsak gyógyszergyárak, hanem szakemberek is próbálnak megfogalmazni olyan kifejezéseket, mint a „szuperstatinok", a „mikrostatinok", „a gorilla statin", melyek bizonyos kiemeléseknek akarnak teret adni. Amikor a Szerkesztôség felkérésére vállalkozunk a „szuperstatinok" témakör elemzésére, azt kellett áttekinteni, hogy indokolt e kiemelni a statinok közül valamelyiket.

Ilyen szempont lehetne:

1.  Van-e olyan statin, mely sokkal erôsebb hatású és biztonságosabb, mint a többi?

2.  Van-e olyan statin, mely sokkal több lipid és non lipid paramétert befolyásol egyszerre, mint a többi?

3.  Ha egyik se igazolható, mondhatjuk-e a statinok egészére, hogy „szuperstatinok", kiemelkedô hatékonyságú és biztonságú gyógyszerek?

A kérdés megválaszolására két lépcsôben lehet vállalkozni.

Elôször a gyógyszerek szerint kiemelni a legfontosabb tulajdonságokat, elsôsorban a vizsgálatok eredményei alapján.

Másodszor megpróbálni bizonyos összehasonlítást tenni köztük, így jutva el a „szuperstatin" kérdés megválaszolásához.

Az elsô statint, a Mevastatint (compaktin) penicilium citrinicum-ból izolálták, de sohasem került a klinikai praxisba. Mint „fungal derivátum" a lovastatin jelent meg (Mevacor), az FDA 1987-ben engedélyezte. Az MSD forgalmazza. Azóta nagy karriert futott be, de a simvastatin 1991-es megjelenése óta fokozatosan háttérbe szorul, mert az ugyancsak az MSD által forgalmazott simvastatinnal (Zocor) szemben nem maradtak azt felülmúló jó tulajdonságai.

Mindenesetre jelentôs vizsgálatok bizonyították hatékonyságát. A 90-es évek közepén coronaria – angiographias vizsgálatokban nagy dózisú (80 mg) lovastatin hatására a MARS vizsgálatban a lipid paraméterek csökkenése mellett az 50% feletti coronaria stenosisok 4,1%-kal csökkentek, 23%-ukban regressziót mutattak. Hasonló eredményeket igazoltak a CCAIT vizsgálatban. Az ACAPS vizsgálatban pedig a carotis intima média vastagság progressziója volt lelassítható.

A két szélesebb körben is ismert vizsgálat lovastatinnal az AfCAPS/TexCAPS és PostCABG vizsgálat.

Az AFCAPS/TexCAPS1 vizsgálatot a lipid vizsgálatok mérföldkövei közé sorolják. 6605, nem coronaria beteg, normál vagy enyhén emelkedett koleszterin szintű (átlag 5,7 mmol/l) beteget kezeltek napi 20-40 mg lovastatinnal. Ennek hatására 25%-os LDL-koleszterin szint csökkenés (3,89 – 2,96 mmol/l-re, 6a%-os HDL-koleszterin szint emelkedés) mellett a vizsgált 5,2 év alatt az acut nagy coronaria események 37%-kal szignfikánsan csökkentek. A kitűnô eredmények hatására a vizsgálatot 97-ben leállították, hogy ne fosszák meg a placebot kapókat a hatásos statin terápiától. A vizsgálat jelentôsége, hogy jórészt normocholesterinaemiások között és primér prevencióban zajlott, itt is bizonyította a statin terápia cardiovascularis kockázatot csökkentô hatását.

A PostCABG Studyban 1351 coronaria bypasson átesett coronaria beteget kezeltek egy agresszív (40-80 mg-os) és mérsékelt (2,5-8 mg-os) lovastatin terápiával. Lovastatin hatására 37%-os LDL-koleszterin szint csökkenés és 7,5%-os HDL-koleszterin szint emelkedés mellett a coronaria atherosclerosis progressziója 31%-kal volt alacsonyabb az agresszíven kezelt csoportban. Ez a vizsgálat a célértékre törekvô agresszív terápia hasznát bizonyította secunder prevencióban.

A pravastatin (Pravachol) 1991 óta van forgalomban. Hazánkban is törzskönyvezték, de árkijelölés hiányában Magyarországon nem forgalmazzák. A 90-es évek közepén 3 coronaria angiográphiás regressziós vizsgálatban (PLAC-I, KAPS és REGRESS) és egy carotis atherosclerosisra vonatkozó vizsgálatban (PLAC-II) bizonyították, hogy szignifikánsan csökkenti az atherosclerosis progresszióját. A pravastatin 3 nagy lipid vizsgálattal írta be a nevét a lipidológia történetébe.

A LIPID2 vizsgálat nagy számú (9014) résztvevôje coronariabeteg volt, átlag 5,63 mmol/l-es koleszterin szinttel. 40 mg pravastin 6 éven át történô adására a coronaria mortalitás 24, az összmortalitás 22%-kal szignifikánsan csökkent. A CARE3 vizsgálatban infarktuson átesett 4159 beteg vett részt, 6,2 mmol/l alatti, átlag 5,4 mmol/l-es kiindulási koleszterin szinttel (LDL-Ch: 3,6 mmol/l). Pravastatin 40 mg kezelés hatására a szívinfarktus rizikója 24%-kal, a stroke incidencia 31%-kal szignifikánsan csökkent, az összhalálozás 9%-os nem szignifikáns csökkenése mellett. A vizsgálat elemzése azt mutatja, hogy a kockázat csökkenés csak 3,2 mmol/l-es LDL-Ch szintig következett be, ennél lejjebb csökkenve már nem volt különbség a placebo csoporttal szemben.

A WOSCOP4 vizsgálatba 6595 jelentôs hypercholesterinaemiás (átlag 7,06 mmol/l, LDL= 4,9 mmol/l) coronaria betegség jeleitôl mentes férfit vontak be. A vizsgálat 5 éve alatt az infarktusok és a coronaria halálozás száma 35%-kal kevesebb volt a 40 mg pravastatint szedô csoportban és 22%-kal kevesebb volt az összes halálozás (p< 0,051).

A három pravastatin vizsgálatban a LIPID-bôl az összmortalitás sikeres csökkentését, a CARE-bôl a mérsékelt hypercholesterinaemiában – egy határig észlelt – hatékonyságot lehet kiemelni, a WOSCOP-ból pedig, hogy primer prevencióban is bizonyították a cardiovascularis és összmortalitásra vonatkozó kockázatcsökkentô hatást.

A simvastatin (Zocor) döntô bizonyítékokat hozott a lipid teória történetébe, elsôsorban a 4S és a HPS vizsgálat révén. 1991 óta forgalmazzák. 1995-ben fejezték be vele a MARS vizsgálatot, melyben 20 mg simvastatinnal 31%-kal csökkentve az LDL-Ch szintet, 4 év alatt szignifikánsan kevesebb coronaria, illetve totál occlusio keletkezett. A világszerte elterjedt, hazánkban legelterjedtebben használt antilipaemiás szer, a Zocor fôleg a 4S vizsgálat5 kapcsán került a homloktérbe. 4444 angina pectorisos, illetve infarktuson átesett (79%) beteg került a skandináv országokból a vizsgálatba. Kiindulási koleszterin szintjük átlaga 6,75 mmol/l (LDL-Ch: 4,87 mmol/l), triglycerid szintjük 2,5 mmol/l alatt volt. A 4 éves vizsgálat eredményét 1994-ben közölték, miszerint a 20-40 mg simvastatin adása mellett a primer végpontként kitűzött összmortalitás 30%-kal, a coronaria mortalitás 42%-kal szignifikánsan csökkent. Hasonló kedvezô eredmények születtek a revascularizációs eljárások és a coronaria események vonatkozásában, valamint pl. a diabetes subgroupban is. Az LDL-Ch szint csökkenése 35, a koleszteriné 25, a triglyceridé 10%-os volt, a HDL-Ch 8%-kal emelkedett. + 2 éves követés alatt a túlélési elôny továbbra is fennmaradt és a daganatos kockázat csökkenése is kimutatható volt.

2002-ben fejezôdött be legnagyobb létszámú lipid vizsgálat, az oxfordi HPS6 tanulmány, melyben 20 536 high risk beteg, coronaria és egyéb érbetegek, cukorbetegek vettek részt. Az LDL-Ch szintjének átlagosan 1 mmol/l-rel történô csökkenése mellett az összhalálozás szignifikánsan 12%-kal csökkent 40 mg simvastatin adására. Az infarktus, a stroke rizikója Ľ -ével csökkent. Mindez független volt a kiindulási koleszterin értéktôl, normocholesterinaemiás egyénekben is bekövetkezett, ugyanolyan kockázat csökkenés volt kimutatható, amikor 4 mmol/l-rôl 3 mmol/l-re, illetve amikor 3-ról 2 mmol/l-re (3,5 mmol/l koleszterin szintre) csökkentették az LDL-Ch szintet. A szignifikáns kockázat csökkenés férfiakban, nôkben, idôsekben, cukorbetegekben is ugyanúgy bekövetkezett.

A nagy lipid vizsgálatok közül a 4S Study volt az elsô az egyenlôk között, különösen az összmortalitás csökkentésének bizonyításával került a csúcsra. A HPS Study pedig leginkább azzal, hogy 3500, a célérték alatt levô kiindulási koleszterin szintű egyénnél bizonyította szignifikánsan a kockázat csökkenését. Utóbbi a statinok pleiotrop hatásának is lehet egyik indirekt bizonyítéka.

Az elsô szintetikus statin, a fluvastatin (Lescol, Lochol) 1993-ban került forgalomba. 1997-ben közölték az angiographias LCAS vizsgálat eredményeit. A vizsgálatba beválasztott betegek kiindulási LDL-Ch értéke 3,28 mmol/l volt (ez 5,2 mmol/l alatti koleszterin értéknek felel meg). Napi 40 mg fluvastatin hatására 2,5 év alatt az LDL-Ch szint 22,7%-kal csökkent. Az új léziók kifejlôdése 40,5%-kal csökkent, különösen az alacsony HDL-Ch szintűek között. A klinikai események is 24%-kal csökkentek. Az esetek egy részében regresszió is mutatkozott, egy a mellékelt ábrán jól látható (1. ábra). A LISA vizsgálatban szívkoszorúér-betegeknek adott 40-80 mg fluvastatin 71%-kal csökkentette a cardiovascularis eseményeket már 1 év után. A FLARE vizsgálatban a PTCA-hoz adott fluvastatin a bekövetkezô infarktus gyakoriságot mérsékelte szignifikánsan. A fluvastatinnal a legjelentôsebb vizsgálat a LIPS volt, melyrôl 2002-ben számoltak be. A 4 éves követési idô alatt 1677 percután coronaria intervención átesett betegeknek adott napi 80 mg fluvastatin hatására a nagy cardialis események gyakorisága 22%-kal csökkent, mely a diabetes csoportban 47%-os, több érbetegségben szenvedôkben 34%-os volt.

A fluvastatinnal történô vizsgálatokból az atherosclerosis visszafejleszthetôségére utaló, regressziót bizonyító LCAS-t és az eddigi legnagyobb esetszámú, coronaria intervencióhoz csatlakozó LIPS-et lehet kiemelni. A legújabb (ALERT) vizsgálatban 2102 vesetranszplantált betegben a fluvastatin 5 év alatt a cardiális halálozást 38, a non-fatalis infarktus elôfordulását 32%-kal szignifikánsan csökkentette.

Az atorvastatin (Sortis, Lipitor) még csak 1997 óta van forgalomban, ezért a folyamatban levô számos vizsgálat közül még csak kevés fejezôdött be. Mindenesetre külön kiemelést érdemel a MIRACL vizsgálat, ahol az infarktus után az elsô 4 napon belül indított 80 mg atorvastatinnal a primer kombinált végpontok csökkenését mutatták ki 16 hét után. Az AVERT vizsgálatban pedig PTCA-ra szoruló betegek felét atorvastatinnal kezelték és ez 36%-kal eredményesebb volt a kockázat kivédésében, mint a coronaria intervenciós eljárás. 2002-ben közölték egy 3200 görög koszorúérbeteggel végzett, 3 éves vizsgálat eredményeit (GREECE). A klinikán-kórházban végzett, célértékre titrált kezelés 43%-kal csökkentette az összhalálozást és 47%-kal a cardiovascularis mortalitást, a háziorvosi „usual care"-ben ellátottakkal szemben.

Napjaink eseménye, hogy befejezôdött az elsô nagy multicentrikus angliai és skandináviai atorvastatin vizsgálat, az ASCOT8 Lipid Lowering Arm-ja (a jó eredmények miatt etikai okból elôbb abbahagyták). Kétféle vérnyomáscsökkentô terápián levô, nagyrészt primer prevencióba tartozó nagyszámú hypertoniás, legalább 3 másik rizikófaktorral terhelt betegen (n=10 305) 10 mg atorvastatint illetve placebot alkalmaztak. A koleszterin szint 24%-kal, az LDL-Ch 35%-kal csökkent. A primer végpont a nem halálos infarktus és a coronaria halálozás volt, mely 3,3 év alatt 36%-kal csökkent. A stroke 27%-kal, a coronaria események 29%-kal csökkentek. Az összmortalitás csökkenése (secunder végpont) nem volt szignifikáns mértékű. A kiindulási koleszterin szintek átlaga 5,2, az LDL-Ch-é 3,4 mmol//l volt.

Az atorvastatinnal folyamatban levô vizsgálatok, (pl. SEARCH, TNT, IDEAL) még sok kérdésre választ adhatnak. Az eddigiekbôl az ASCOT eredményeit kell kiemelni, különösen azt, hogy lényegében primer prevencióban, legalacsonyabb koleszterin tartományban, high risk kategóriában bizonyította kockázatcsökkentô hatását.

A rosuvastatin a legújabb statin (Crestor), mely már tengerentúl és Európában, Hollandiában forgalomban van, miután vizsgálatok igazolták igen erélyes, többek közt 50%-ot meghaladó LDL-Ch szint csökkentô hatását. Gorilla statinként emlegetik. Ugyanakkor a morbiditás és mortalitásra vonatkozó vizsgálatok csak nemrég indultak, cardiovascularis (JUPITER), carotis (METEOR), intravascularis ultrahang kontroll (ASTEROID) vonatkozásában.

Áttekintve a statinokkal végzett vizsgálatok eredményeit, tudjuk, hogy azokban a statinok – itt nem részletezett – non-lipid–pleitrop hatásai is meghatározó szerepet játszottak. Mindegyik statinnal igazoltak az endothel funkcióra, a gyulladásos folyamatokra, a véralvadásra, a plakk stabilitásra kifejtett kedvezô hatásokat.10 Ezek a hatások a statinokat a cardiovascularis sikergyógyszerek közé emelték.

Jelenleg hazánkban mintegy 200 000-en szednek statint, de a különbözô kezelési irányelvek alapján legalább 5x, ideálisan 10x annyinak kellene szednie.

A fentiek alapján látható, hogy a forgalomban levô statinok képesek nemcsak a koleszterin szint jelentôs csökkentésére, antiatherogen hatásokra, hanem mindennek eredôjeként a cardiovascularis, esetenként az összmortalitás, a kemény végpontok befolyásolására is. Ezek az eredmények tehát nem tesznek alapvetô különbségeket a statinok között. Ezeket az eredményeket különbözô statinokkal és milligrammban kifejezett különbözô dózisokkal érték el, az viszont egyértelmű, hogy a statinok azonos mg-nyi dózisban hatáserôsségben különböznek egymástól. Folyamatos viták ellenére kialakulóban van egy vélemény, miszerint a koleszterin szint csökkentésben 10 mg Sortisnak, 20 mg Zocor illetve 40 mg Lescol felel meg. A statinok másodlagos lipid hatásai közül a triglycerid szintre kifejtett hatásban nincs lényeges különbség, a dózis emelésével a Sortis mutatkozhat a legeredményesebbnek. A HDL-Ch vonatkozásban azonban a dózis emelésével a Sortis hatása inkább csökken, így a Lescol is és a Zocor is felülmúlja. A legnagyobb HDL-Ch szint emelést hypertrigyceridaemia jelenlétében a fluvastatin új extended release formájában a Lescol XL 80 mg-os készítménye produkálta 21%-kal.

A fenti összehasonlításból következik, hogy csak a hatáserôsség alapján egyik statin sem emelhetô ki szuperstatinként a többiek rovására, mert mindegyikkel – csak dózis kérdése – elérhetôk a célértékek. Ugyanakkor tudni kell, hogy a hatás maximum 70%-a már a kezdô dózissal elérhetô és a dózis duplázása csak 6-7%-kal növeli a teljesítményt. Ilyen kezdô dózisnak tekinthetô a Sortisból 10 mg, a Zocorból 10 illetve szívbetegekben 20 mg, a Lescolból 40 mg (a 20 mg-osat most ki is vonták a forgalomból), vagy akár a Lescol XL.

Utaltunk rá már a bevezetô kérdésfeltevésben, hogy a kiemelés csak a hatékonyság és biztonság együttes értékelése alapján lehetséges. Az értékelés második fele tehát a biztonság, a mellékhatások értékelése.

2001 augusztusában a cerivastatin tartalmú, nálunk még forgalomban nem levô Lipobay-t kivonták a forgalomból, mert kiderült, hogy bár tized milligrammnyi dózisban is igen hatásos – mikrostatinnak, szuperstatinnak is elnevezték – 32 esetben fatális rhabdomyolysist írtak le, monoterápiája, illetve 12 esetben gemfibrozillal történô kombinációja során, elsôsorban 0,8 ill. 0,4 mg-os adagokkal. A nagy port felvert ügy kivizsgálása kapcsán kiderült, hogy mintegy 1 millió cerivastatin szedôre esett 10 fatális rhabdomyolysis. Közben az is elôkerült, hogy mintegy 80 fatális rhabdomyolysisrôl tudnak már statinokkal kapcsolatban, melyekben a lovastatin, a simvastatin, atorvastatin mintegy a forgalmuk arányában szerepelt, de az 50-80 millió statint szedô beteg közül itt csak nagyságrenddel kevesebb, nem 10, hanem 1:1 millióhoz arányban. A nem halálos rhabdomyolysisek száma pedig 20-40-szer volt kevesebb, mint a cerivastatinnál. Egy statin, a fluvastatin kissé kilógott a sorból. Eddig egyedül vele nem volt fatális rhabdomyolysis (egy esetben gyanúba került, de az FDA szerint perifériás occlusio okozta izomnekrosis volt a valódi ok). A fluvastatin fibráttal kombinálva sem okozott 17 vizsgálatban rhabdomyolysist. Egyáltalán, nem halálos rhabdomyolysis is csak elenyészô számban fordult vele elô. Egyébként ez a többi statinnal sem gyakori, az ellenôrzött vizsgálatok során ritkán, 1-2-szer észlelték (pl: 4S, RSCOT, rosuvastatin vizsgálat), fluvastatin vizsgálatban pedig egy sem volt. Ennek valószínű oka, hogy a fluvastatin biotranszformálása döntôen a többi statintól eltérô cytochrom P450 úton történik (CYP2C9), melynél kevesebb interakcióra számíthatunk, pl. erythromycin, ciclosporin együttadása esetén. Ráadásul az idén forgalomba került extended release Lescol XL egyenletesen és gyorsan adagolja a hatóanyagot a májba, elkerülve a plazma csúcs koncentrációkat, így az izomzat esetleges károsítását. Fentiek alapján kimondhatjuk, hogy a fluvastatin nagyobb dózisban is a legbiztonságosabb statin. Ugyanakkor a simvastatin és az atorvastatin is számos vizsgálatban biztonságosnak bizonyult, a betegek felvilágosításával a myopathia felismerésében a kezelés kezdetén bevezett CPK, májenzim kontrollok mellett nyugodtan adhatók. A rosuvastatinról biztonsági szempontból még nem lehet sokat mondani, kevesen szedik, a fatális rhabdomyolysisek pedig milliók szedése után derültek ki, még csak nem is a bevezetô vizsgálatok alatt. Ugyancsak várakozás indokolt a különbözô generikus – simvastatin – készítményekkel kapcsolatban, melyek hatóanyaga ugyan adott, de különbözô ingredientsek eltérnek, mely a hatást, a biohasznosulást esetleg befolyásolhatja.

A statinok 1987 óta vannak forgalomban. Hazánkban 4 készítmény, a lovastatin (Mevacor), a simvastatin (Zocor), a fluvastatin (Lescol) és az atorvastatin (Sortis) áll rendelkezésre. A gyógyszerek alapvetôen hasonlóak, de különböznek is egymástól. Utóbbi alapján vannak kezdeményezések, melyek valamelyik statint „szuper statin"-ként akarják megkülönböztetni a többiektôl. A szerzôk áttekintik a statinokkal történt vizsgálatokat, hatékonyságukat, non lipid, pleiotrop hatásaikat, biztonságosságukat és megállapítják, hogy egyik statin sem emelhetô ki „szuperstatin"-ként a többiek közül. Ugyanakkor a nagyszerű eredmények inkább azt sugallják, hogy a statinok szuperek, sikeres antilipaemiás, antiatherogén, cardiovascularis gyógyszerek.

Vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a koleszterin (Ch) szint pozitív korrelációban van a coronaria betegség gyakoriságával, és azt is, hogy csökkentése mérsékli a coronaria rizikót, csökkenti az atherosclerosis progresszióját, sôt az atherosclerosis regressziója is bekövetkezhet. A koleszterin szint csökkentése diétával azonban erôsen korlátozott, maximum mintegy 10%-ra tehetô, ugyanis a koleszterin szint nemcsak a táplálkozástól, hanem nagyobb részben a koleszterin endogén szintézisétôl is függ. A magyar lakosság koleszterin szintjének átlaga 5,7 mmol/l körül van, ennek 10%-os csökkentése elég lenne a normális 5,2 mmol/l-es értékhatár eléréséhez, de a lakosság 25%-ának 6,5 mmol/l feletti a koleszterin szintje, a szívbetegek nagy részének is 5,7 mmol/l felett van. Ebbôl az értéktartományból már nem lehet elérni egy 5 mmol/l alatti célértéket, gyógyszerre van szükség.

A statinok felfedezése óta ez a lehetôség adva van, 25-35%-os koleszterin szint csökkentô hatásuk alapvetôen változtatta meg a szívinfarktus megelôzéséért folytatott harc lehetôségeit. A Nobel díjakkal fémjelezett koleszterin kutatás megteremtette az alapját a statinok kifejlesztésének. Nem csoda, hogy a statinok a tudományban, de a laikus közvéleményben is hatalmas érdeklôdést keltettek.

Az elsô hatékony statin a lovastatin óta már más statinok, a pravastatin, a simvastatin, a fluvastatin, az atorvastatin sôt a rosuvastatin is forgalomban van. Hatásukban sok a közös vonás, de bizonyos verseny is kialakult közöttük, hatékonysági, biztonsági és pleiotrop hatás tekintetében próbálják egymást megkülönböztetni. Nemcsak gyógyszergyárak, hanem szakemberek is próbálnak megfogalmazni olyan kifejezéseket, mint a „szuperstatinok", a „mikrostatinok", „a gorilla statin", melyek bizonyos kiemeléseknek akarnak teret adni. Amikor a Szerkesztôség felkérésére vállalkozunk a „szuperstatinok" témakör elemzésére, azt kellett áttekinteni, hogy indokolt e kiemelni a statinok közül valamelyiket.

Ilyen szempont lehetne:

A kérdés megválaszolására két lépcsôben lehet vállalkozni.

Elôször a gyógyszerek szerint kiemelni a legfontosabb tulajdonságokat, elsôsorban a vizsgálatok eredményei alapján.

Másodszor megpróbálni bizonyos összehasonlítást tenni köztük, így jutva el a „szuperstatin" kérdés megválaszolásához.

Az elsô statint, a Mevastatint (compaktin) penicilium citrinicum-ból izolálták, de sohasem került a klinikai praxisba. Mint „fungal derivátum" a lovastatin jelent meg (Mevacor), az FDA 1987-ben engedélyezte. Az MSD forgalmazza. Azóta nagy karriert futott be, de a simvastatin 1991-es megjelenése óta fokozatosan háttérbe szorul, mert az ugyancsak az MSD által forgalmazott simvastatinnal (Zocor) szemben nem maradtak azt felülmúló jó tulajdonságai.

Mindenesetre jelentôs vizsgálatok bizonyították hatékonyságát. A 90-es évek közepén coronaria – angiographias vizsgálatokban nagy dózisú (80 mg) lovastatin hatására a MARS vizsgálatban a lipid paraméterek csökkenése mellett az 50% feletti coronaria stenosisok 4,1%-kal csökkentek, 23%-ukban regressziót mutattak. Hasonló eredményeket igazoltak a CCAIT vizsgálatban. Az ACAPS vizsgálatban pedig a carotis intima média vastagság progressziója volt lelassítható.

A két szélesebb körben is ismert vizsgálat lovastatinnal az AfCAPS/TexCAPS és PostCABG vizsgálat.

Az AFCAPS/TexCAPS1 vizsgálatot a lipid vizsgálatok mérföldkövei közé sorolják. 6605, nem coronaria beteg, normál vagy enyhén emelkedett koleszterin szintű (átlag 5,7 mmol/l) beteget kezeltek napi 20-40 mg lovastatinnal. Ennek hatására 25%-os LDL-koleszterin szint csökkenés (3,89 – 2,96 mmol/l-re, 6a%-os HDL-koleszterin szint emelkedés) mellett a vizsgált 5,2 év alatt az acut nagy coronaria események 37%-kal szignfikánsan csökkentek. A kitűnô eredmények hatására a vizsgálatot 97-ben leállították, hogy ne fosszák meg a placebot kapókat a hatásos statin terápiától. A vizsgálat jelentôsége, hogy jórészt normocholesterinaemiások között és primér prevencióban zajlott, itt is bizonyította a statin terápia cardiovascularis kockázatot csökkentô hatását.

A PostCABG Studyban 1351 coronaria bypasson átesett coronaria beteget kezeltek egy agresszív (40-80 mg-os) és mérsékelt (2,5-8 mg-os) lovastatin terápiával. Lovastatin hatására 37%-os LDL-koleszterin szint csökkenés és 7,5%-os HDL-koleszterin szint emelkedés mellett a coronaria atherosclerosis progressziója 31%-kal volt alacsonyabb az agresszíven kezelt csoportban. Ez a vizsgálat a célértékre törekvô agresszív terápia hasznát bizonyította secunder prevencióban.

A pravastatin (Pravachol) 1991 óta van forgalomban. Hazánkban is törzskönyvezték, de árkijelölés hiányában Magyarországon nem forgalmazzák. A 90-es évek közepén 3 coronaria angiográphiás regressziós vizsgálatban (PLAC-I, KAPS és REGRESS) és egy carotis atherosclerosisra vonatkozó vizsgálatban (PLAC-II) bizonyították, hogy szignifikánsan csökkenti az atherosclerosis progresszióját. A pravastatin 3 nagy lipid vizsgálattal írta be a nevét a lipidológia történetébe.

A LIPID2 vizsgálat nagy számú (9014) résztvevôje coronariabeteg volt, átlag 5,63 mmol/l-es koleszterin szinttel. 40 mg pravastin 6 éven át történô adására a coronaria mortalitás 24, az összmortalitás 22%-kal szignifikánsan csökkent. A CARE3 vizsgálatban infarktuson átesett 4159 beteg vett részt, 6,2 mmol/l alatti, átlag 5,4 mmol/l-es kiindulási koleszterin szinttel (LDL-Ch: 3,6 mmol/l). Pravastatin 40 mg kezelés hatására a szívinfarktus rizikója 24%-kal, a stroke incidencia 31%-kal szignifikánsan csökkent, az összhalálozás 9%-os nem szignifikáns csökkenése mellett. A vizsgálat elemzése azt mutatja, hogy a kockázat csökkenés csak 3,2 mmol/l-es LDL-Ch szintig következett be, ennél lejjebb csökkenve már nem volt különbség a placebo csoporttal szemben.

A WOSCOP4 vizsgálatba 6595 jelentôs hypercholesterinaemiás (átlag 7,06 mmol/l, LDL= 4,9 mmol/l) coronaria betegség jeleitôl mentes férfit vontak be. A vizsgálat 5 éve alatt az infarktusok és a coronaria halálozás száma 35%-kal kevesebb volt a 40 mg pravastatint szedô csoportban és 22%-kal kevesebb volt az összes halálozás (p< 0,051).

A három pravastatin vizsgálatban a LIPID-bôl az összmortalitás sikeres csökkentését, a CARE-bôl a mérsékelt hypercholesterinaemiában – egy határig észlelt – hatékonyságot lehet kiemelni, a WOSCOP-ból pedig, hogy primer prevencióban is bizonyították a cardiovascularis és összmortalitásra vonatkozó kockázatcsökkentô hatást.

A simvastatin (Zocor) döntô bizonyítékokat hozott a lipid teória történetébe, elsôsorban a 4S és a HPS vizsgálat révén. 1991 óta forgalmazzák. 1995-ben fejezték be vele a MARS vizsgálatot, melyben 20 mg simvastatinnal 31%-kal csökkentve az LDL-Ch szintet, 4 év alatt szignifikánsan kevesebb coronaria, illetve totál occlusio keletkezett. A világszerte elterjedt, hazánkban legelterjedtebben használt antilipaemiás szer, a Zocor fôleg a 4S vizsgálat5 kapcsán került a homloktérbe. 4444 angina pectorisos, illetve infarktuson átesett (79%) beteg került a skandináv országokból a vizsgálatba. Kiindulási koleszterin szintjük átlaga 6,75 mmol/l (LDL-Ch: 4,87 mmol/l), triglycerid szintjük 2,5 mmol/l alatt volt. A 4 éves vizsgálat eredményét 1994-ben közölték, miszerint a 20-40 mg simvastatin adása mellett a primer végpontként kitűzött összmortalitás 30%-kal, a coronaria mortalitás 42%-kal szignifikánsan csökkent. Hasonló kedvezô eredmények születtek a revascularizációs eljárások és a coronaria események vonatkozásában, valamint pl. a diabetes subgroupban is. Az LDL-Ch szint csökkenése 35, a koleszteriné 25, a triglyceridé 10%-os volt, a HDL-Ch 8%-kal emelkedett. + 2 éves követés alatt a túlélési elôny továbbra is fennmaradt és a daganatos kockázat csökkenése is kimutatható volt.

2002-ben fejezôdött be legnagyobb létszámú lipid vizsgálat, az oxfordi HPS6 tanulmány, melyben 20 536 high risk beteg, coronaria és egyéb érbetegek, cukorbetegek vettek részt. Az LDL-Ch szintjének átlagosan 1 mmol/l-rel történô csökkenése mellett az összhalálozás szignifikánsan 12%-kal csökkent 40 mg simvastatin adására. Az infarktus, a stroke rizikója Ľ -ével csökkent. Mindez független volt a kiindulási koleszterin értéktôl, normocholesterinaemiás egyénekben is bekövetkezett, ugyanolyan kockázat csökkenés volt kimutatható, amikor 4 mmol/l-rôl 3 mmol/l-re, illetve amikor 3-ról 2 mmol/l-re (3,5 mmol/l koleszterin szintre) csökkentették az LDL-Ch szintet. A szignifikáns kockázat csökkenés férfiakban, nôkben, idôsekben, cukorbetegekben is ugyanúgy bekövetkezett.

A nagy lipid vizsgálatok közül a 4S Study volt az elsô az egyenlôk között, különösen az összmortalitás csökkentésének bizonyításával került a csúcsra. A HPS Study pedig leginkább azzal, hogy 3500, a célérték alatt levô kiindulási koleszterin szintű egyénnél bizonyította szignifikánsan a kockázat csökkenését. Utóbbi a statinok pleiotrop hatásának is lehet egyik indirekt bizonyítéka.

Az elsô szintetikus statin, a fluvastatin (Lescol, Lochol) 1993-ban került forgalomba. 1997-ben közölték az angiographias LCAS vizsgálat eredményeit. A vizsgálatba beválasztott betegek kiindulási LDL-Ch értéke 3,28 mmol/l volt (ez 5,2 mmol/l alatti koleszterin értéknek felel meg). Napi 40 mg fluvastatin hatására 2,5 év alatt az LDL-Ch szint 22,7%-kal csökkent. Az új léziók kifejlôdése 40,5%-kal csökkent, különösen az alacsony HDL-Ch szintűek között. A klinikai események is 24%-kal csökkentek. Az esetek egy részében regresszió is mutatkozott, egy a mellékelt ábrán jól látható (1. ábra). A LISA vizsgálatban szívkoszorúér-betegeknek adott 40-80 mg fluvastatin 71%-kal csökkentette a cardiovascularis eseményeket már 1 év után. A FLARE vizsgálatban a PTCA-hoz adott fluvastatin a bekövetkezô infarktus gyakoriságot mérsékelte szignifikánsan. A fluvastatinnal a legjelentôsebb vizsgálat a LIPS volt, melyrôl 2002-ben számoltak be. A 4 éves követési idô alatt 1677 percután coronaria intervención átesett betegeknek adott napi 80 mg fluvastatin hatására a nagy cardialis események gyakorisága 22%-kal csökkent, mely a diabetes csoportban 47%-os, több érbetegségben szenvedôkben 34%-os volt.

A fluvastatinnal történô vizsgálatokból az atherosclerosis visszafejleszthetôségére utaló, regressziót bizonyító LCAS-t és az eddigi legnagyobb esetszámú, coronaria intervencióhoz csatlakozó LIPS-et lehet kiemelni. A legújabb (ALERT) vizsgálatban 2102 vesetranszplantált betegben a fluvastatin 5 év alatt a cardiális halálozást 38, a non-fatalis infarktus elôfordulását 32%-kal szignifikánsan csökkentette.

Az atorvastatin (Sortis, Lipitor) még csak 1997 óta van forgalomban, ezért a folyamatban levô számos vizsgálat közül még csak kevés fejezôdött be. Mindenesetre külön kiemelést érdemel a MIRACL vizsgálat, ahol az infarktus után az elsô 4 napon belül indított 80 mg atorvastatinnal a primer kombinált végpontok csökkenését mutatták ki 16 hét után. Az AVERT vizsgálatban pedig PTCA-ra szoruló betegek felét atorvastatinnal kezelték és ez 36%-kal eredményesebb volt a kockázat kivédésében, mint a coronaria intervenciós eljárás. 2002-ben közölték egy 3200 görög koszorúérbeteggel végzett, 3 éves vizsgálat eredményeit (GREECE). A klinikán-kórházban végzett, célértékre titrált kezelés 43%-kal csökkentette az összhalálozást és 47%-kal a cardiovascularis mortalitást, a háziorvosi „usual care"-ben ellátottakkal szemben.

Napjaink eseménye, hogy befejezôdött az elsô nagy multicentrikus angliai és skandináviai atorvastatin vizsgálat, az ASCOT8 Lipid Lowering Arm-ja (a jó eredmények miatt etikai okból elôbb abbahagyták). Kétféle vérnyomáscsökkentô terápián levô, nagyrészt primer prevencióba tartozó nagyszámú hypertoniás, legalább 3 másik rizikófaktorral terhelt betegen (n=10 305) 10 mg atorvastatint illetve placebot alkalmaztak. A koleszterin szint 24%-kal, az LDL-Ch 35%-kal csökkent. A primer végpont a nem halálos infarktus és a coronaria halálozás volt, mely 3,3 év alatt 36%-kal csökkent. A stroke 27%-kal, a coronaria események 29%-kal csökkentek. Az összmortalitás csökkenése (secunder végpont) nem volt szignifikáns mértékű. A kiindulási koleszterin szintek átlaga 5,2, az LDL-Ch-é 3,4 mmol//l volt.

Az atorvastatinnal folyamatban levô vizsgálatok, (pl. SEARCH, TNT, IDEAL) még sok kérdésre választ adhatnak. Az eddigiekbôl az ASCOT eredményeit kell kiemelni, különösen azt, hogy lényegében primer prevencióban, legalacsonyabb koleszterin tartományban, high risk kategóriában bizonyította kockázatcsökkentô hatását.

A rosuvastatin a legújabb statin (Crestor), mely már tengerentúl és Európában, Hollandiában forgalomban van, miután vizsgálatok igazolták igen erélyes, többek közt 50%-ot meghaladó LDL-Ch szint csökkentô hatását. Gorilla statinként emlegetik. Ugyanakkor a morbiditás és mortalitásra vonatkozó vizsgálatok csak nemrég indultak, cardiovascularis (JUPITER), carotis (METEOR), intravascularis ultrahang kontroll (ASTEROID) vonatkozásában.

Áttekintve a statinokkal végzett vizsgálatok eredményeit, tudjuk, hogy azokban a statinok – itt nem részletezett – non-lipid–pleitrop hatásai is meghatározó szerepet játszottak. Mindegyik statinnal igazoltak az endothel funkcióra, a gyulladásos folyamatokra, a véralvadásra, a plakk stabilitásra kifejtett kedvezô hatásokat.10 Ezek a hatások a statinokat a cardiovascularis sikergyógyszerek közé emelték.

Jelenleg hazánkban mintegy 200 000-en szednek statint, de a különbözô kezelési irányelvek alapján legalább 5x, ideálisan 10x annyinak kellene szednie.

A fentiek alapján látható, hogy a forgalomban levô statinok képesek nemcsak a koleszterin szint jelentôs csökkentésére, antiatherogen hatásokra, hanem mindennek eredôjeként a cardiovascularis, esetenként az összmortalitás, a kemény végpontok befolyásolására is. Ezek az eredmények tehát nem tesznek alapvetô különbségeket a statinok között. Ezeket az eredményeket különbözô statinokkal és milligrammban kifejezett különbözô dózisokkal érték el, az viszont egyértelmű, hogy a statinok azonos mg-nyi dózisban hatáserôsségben különböznek egymástól. Folyamatos viták ellenére kialakulóban van egy vélemény, miszerint a koleszterin szint csökkentésben 10 mg Sortisnak, 20 mg Zocor illetve 40 mg Lescol felel meg. A statinok másodlagos lipid hatásai közül a triglycerid szintre kifejtett hatásban nincs lényeges különbség, a dózis emelésével a Sortis mutatkozhat a legeredményesebbnek. A HDL-Ch vonatkozásban azonban a dózis emelésével a Sortis hatása inkább csökken, így a Lescol is és a Zocor is felülmúlja. A legnagyobb HDL-Ch szint emelést hypertrigyceridaemia jelenlétében a fluvastatin új extended release formájában a Lescol XL 80 mg-os készítménye produkálta 21%-kal.

A fenti összehasonlításból következik, hogy csak a hatáserôsség alapján egyik statin sem emelhetô ki szuperstatinként a többiek rovására, mert mindegyikkel – csak dózis kérdése – elérhetôk a célértékek. Ugyanakkor tudni kell, hogy a hatás maximum 70%-a már a kezdô dózissal elérhetô és a dózis duplázása csak 6-7%-kal növeli a teljesítményt. Ilyen kezdô dózisnak tekinthetô a Sortisból 10 mg, a Zocorból 10 illetve szívbetegekben 20 mg, a Lescolból 40 mg (a 20 mg-osat most ki is vonták a forgalomból), vagy akár a Lescol XL.

Utaltunk rá már a bevezetô kérdésfeltevésben, hogy a kiemelés csak a hatékonyság és biztonság együttes értékelése alapján lehetséges. Az értékelés második fele tehát a biztonság, a mellékhatások értékelése.

2001 augusztusában a cerivastatin tartalmú, nálunk még forgalomban nem levô Lipobay-t kivonták a forgalomból, mert kiderült, hogy bár tized milligrammnyi dózisban is igen hatásos – mikrostatinnak, szuperstatinnak is elnevezték – 32 esetben fatális rhabdomyolysist írtak le, monoterápiája, illetve 12 esetben gemfibrozillal történô kombinációja során, elsôsorban 0,8 ill. 0,4 mg-os adagokkal. A nagy port felvert ügy kivizsgálása kapcsán kiderült, hogy mintegy 1 millió cerivastatin szedôre esett 10 fatális rhabdomyolysis. Közben az is elôkerült, hogy mintegy 80 fatális rhabdomyolysisrôl tudnak már statinokkal kapcsolatban, melyekben a lovastatin, a simvastatin, atorvastatin mintegy a forgalmuk arányában szerepelt, de az 50-80 millió statint szedô beteg közül itt csak nagyságrenddel kevesebb, nem 10, hanem 1:1 millióhoz arányban. A nem halálos rhabdomyolysisek száma pedig 20-40-szer volt kevesebb, mint a cerivastatinnál. Egy statin, a fluvastatin kissé kilógott a sorból. Eddig egyedül vele nem volt fatális rhabdomyolysis (egy esetben gyanúba került, de az FDA szerint perifériás occlusio okozta izomnekrosis volt a valódi ok). A fluvastatin fibráttal kombinálva sem okozott 17 vizsgálatban rhabdomyolysist. Egyáltalán, nem halálos rhabdomyolysis is csak elenyészô számban fordult vele elô. Egyébként ez a többi statinnal sem gyakori, az ellenôrzött vizsgálatok során ritkán, 1-2-szer észlelték (pl: 4S, RSCOT, rosuvastatin vizsgálat), fluvastatin vizsgálatban pedig egy sem volt. Ennek valószínű oka, hogy a fluvastatin biotranszformálása döntôen a többi statintól eltérô cytochrom P450 úton történik (CYP2C9), melynél kevesebb interakcióra számíthatunk, pl. erythromycin, ciclosporin együttadása esetén. Ráadásul az idén forgalomba került extended release Lescol XL egyenletesen és gyorsan adagolja a hatóanyagot a májba, elkerülve a plazma csúcs koncentrációkat, így az izomzat esetleges károsítását. Fentiek alapján kimondhatjuk, hogy a fluvastatin nagyobb dózisban is a legbiztonságosabb statin. Ugyanakkor a simvastatin és az atorvastatin is számos vizsgálatban biztonságosnak bizonyult, a betegek felvilágosításával a myopathia felismerésében a kezelés kezdetén bevezett CPK, májenzim kontrollok mellett nyugodtan adhatók. A rosuvastatinról biztonsági szempontból még nem lehet sokat mondani, kevesen szedik, a fatális rhabdomyolysisek pedig milliók szedése után derültek ki, még csak nem is a bevezetô vizsgálatok alatt. Ugyancsak várakozás indokolt a különbözô generikus – simvastatin – készítményekkel kapcsolatban, melyek hatóanyaga ugyan adott, de különbözô ingredientsek eltérnek, mely a hatást, a biohasznosulást esetleg befolyásolhatja.

Következtetések

Áttekintettük tehát a statinok hatékonyságát, non lipid hatásait, biztonságosságát, a klasszikus lipid vizsgálatokat. Csábító lehetne a vizsgálatok eredményeit is valamilyen módon a végpontok alapján összehasonlítani, pl. azzal a logikusnak látszó megközelítéssel, hogy a legfontosabb eredmény a beteg szempontjából a túlélés meghosszabbítása, tehát az összmortalitás szignifikáns csökkentése. Ilyen alapon a simvastatin a 4S és HPS vizsgálatok alapján elôtérbe kerülhetne. Ugyanakkor azonban tudni kell, hogy az összhalálozás szignifikáns változásához kell a legtöbb idô, a leghosszabb vizsgálat, hiszen elôbb összejön bizonyos számú cardiovascularis esemény, mint haláleset. Így ha a vizsgálat tervezésekor nem az összmortalitás volt a primer végpont, ráadásul, ha etikai okból elôbb is leállították (pl. ASCOT, AFCAPS/TEXCAPS), akkor nehezebb elérni az összmortalitás szignifikáns csökkenését. Ez nem csökkenti persze azon vizsgálatok kiemelt értékét, ahol az összmortalitás is javult. La Rosa metaanalízisében viszont, ahol az 5 klasszikus lipid vizsgálat adatait összegezték, már nemcsak a cardiovascularis, hanem az összmortalitás csökkenése is szignifikánssá vált (31 illetve 21%).

A jelenleg folyó vizsgálatok még nehezen lesznek összehasonlíthatók a korábbiakkal, mert a placebo kontroll etikai okból kimegy a divatból. Ezért a hatékony szereket más terápiás gyógyszerekkel hasonlítják össze, ennek minden elônyével, de buktatóival is.

A nemzetközi ajánlások és a Magyar Atherosclerosis Társaság kezelési irányelvei9 szerint is lehetôség szerint célértékre kell törekedni. Ennek elérésére alkalmasak a statinok, de szükségességét biztonsági oldalról a gyakorlati nehézségek miatt idônként megkérdôjelezik. A diétás és gyógyszeres kezelés következetes, fokozatos, biztonságos és hosszú gyakran életre szóló vezetése eljuttathatja a beteget a célérték közelébe vagy a célértékig, miközben menetközben minden 1%-os koleszterin csökkenés 2%-kal csökkenti a coronaria rizikót.

A Szuper statinok

Végül is a fejtegetések végén nem mondhatjuk azt, hogy meg tudnánk nevezni olyan statint, melyek a többi statintól megkülönböztetôen a hatékonyság, a dózistartomány, a biztonságosság, a pleiotrop hatások, komplex lipid hatások figyelembe vételével szuperstatinként kiemelhetnénk. Ilyen statin nincs. Viszont a szóhasználatnál maradva: a statinok szuperek.

Az áttekintés igazolja, hogy a statinok története egy sikertörténet. Nemcsak egy koleszterin szint csökkentô, hanem egy cardiovascularis, antiatherogén gyógyszercsalád született. Az orvostudomány egyik olyan sikere, mely hasonlítható, pl. az ACE gátlókhoz (pl. ramipril – HOPE statinokra emlékeztetô antiatherogén hatásához), az újra felfedezett metforminhoz és aspirinhez, a glitazonokhoz, az anticoagulánsokhoz, a megrendíthetetlen ß-blokkolókhoz, vagy a sildenafilhoz, a COX 2 gátlókhoz és szerencsére még folytathatnánk a sort.

Az amerikai kardiológusok kongresszusán majdnem átment egy olyan javaslat, hogy minden infarktuson átesett betegnek a koleszterin szinttôl függetlenül, sôt annak ismerete nélkül is az aspirinhoz hasonlóan statint kellene adni. Lassan ez – kissé tudományosabb köntösben – megvalósulni látszik. Ugyanakkor a primer prevencióban az életmód változtatás mellett szintén számítani kell a statinokra.

Áttekintettük tehát a statinok hatékonyságát, non lipid hatásait, biztonságosságát, a klasszikus lipid vizsgálatokat. Csábító lehetne a vizsgálatok eredményeit is valamilyen módon a végpontok alapján összehasonlítani, pl. azzal a logikusnak látszó megközelítéssel, hogy a legfontosabb eredmény a beteg szempontjából a túlélés meghosszabbítása, tehát az összmortalitás szignifikáns csökkentése. Ilyen alapon a simvastatin a 4S és HPS vizsgálatok alapján elôtérbe kerülhetne. Ugyanakkor azonban tudni kell, hogy az összhalálozás szignifikáns változásához kell a legtöbb idô, a leghosszabb vizsgálat, hiszen elôbb összejön bizonyos számú cardiovascularis esemény, mint haláleset. Így ha a vizsgálat tervezésekor nem az összmortalitás volt a primer végpont, ráadásul, ha etikai okból elôbb is leállították (pl. ASCOT, AFCAPS/TEXCAPS), akkor nehezebb elérni az összmortalitás szignifikáns csökkenését. Ez nem csökkenti persze azon vizsgálatok kiemelt értékét, ahol az összmortalitás is javult. La Rosa metaanalízisében viszont, ahol az 5 klasszikus lipid vizsgálat adatait összegezték, már nemcsak a cardiovascularis, hanem az összmortalitás csökkenése is szignifikánssá vált (31 illetve 21%).

A jelenleg folyó vizsgálatok még nehezen lesznek összehasonlíthatók a korábbiakkal, mert a placebo kontroll etikai okból kimegy a divatból. Ezért a hatékony szereket más terápiás gyógyszerekkel hasonlítják össze, ennek minden elônyével, de buktatóival is.

A nemzetközi ajánlások és a Magyar Atherosclerosis Társaság kezelési irányelvei9 szerint is lehetôség szerint célértékre kell törekedni. Ennek elérésére alkalmasak a statinok, de szükségességét biztonsági oldalról a gyakorlati nehézségek miatt idônként megkérdôjelezik. A diétás és gyógyszeres kezelés következetes, fokozatos, biztonságos és hosszú gyakran életre szóló vezetése eljuttathatja a beteget a célérték közelébe vagy a célértékig, miközben menetközben minden 1%-os koleszterin csökkenés 2%-kal csökkenti a coronaria rizikót.

Végül is a fejtegetések végén nem mondhatjuk azt, hogy meg tudnánk nevezni olyan statint, melyek a többi statintól megkülönböztetôen a hatékonyság, a dózistartomány, a biztonságosság, a pleiotrop hatások, komplex lipid hatások figyelembe vételével szuperstatinként kiemelhetnénk. Ilyen statin nincs. Viszont a szóhasználatnál maradva: a statinok szuperek.

Az áttekintés igazolja, hogy a statinok története egy sikertörténet. Nemcsak egy koleszterin szint csökkentô, hanem egy cardiovascularis, antiatherogén gyógyszercsalád született. Az orvostudomány egyik olyan sikere, mely hasonlítható, pl. az ACE gátlókhoz (pl. ramipril – HOPE statinokra emlékeztetô antiatherogén hatásához), az újra felfedezett metforminhoz és aspirinhez, a glitazonokhoz, az anticoagulánsokhoz, a megrendíthetetlen ß-blokkolókhoz, vagy a sildenafilhoz, a COX 2 gátlókhoz és szerencsére még folytathatnánk a sort.

Az amerikai kardiológusok kongresszusán majdnem átment egy olyan javaslat, hogy minden infarktuson átesett betegnek a koleszterin szinttôl függetlenül, sôt annak ismerete nélkül is az aspirinhoz hasonlóan statint kellene adni. Lassan ez – kissé tudományosabb köntösben – megvalósulni látszik. Ugyanakkor a primer prevencióban az életmód változtatás mellett szintén számítani kell a statinokra.