Az eufória állapotának az elôidézésében a dopamin rendszer játszik fontos szerepet.

A mezolimbicus dopaminerg pályának alapvetô szerepe van az addiktív szerek megerôsítô és jutalmazó hatásának a kialakulásában. A vágycsökkentô szerek (mirtazepin, venlafaxin, bupropion, SSRI szerek) befolyásolják a mesolimbicus pályarendszer területén a dopamin felszabadulását. Az alkohol okozta károsodások nagy részéért az acetaldehid felelôs, megváltoztatja a neurotranszmitterek anyagcseréjét, fontos szerepet játszik az addikció és a tolerancia kialakulásában. Az új készítmények eredményesebbek a delirium tremens és egyéb alkoholos szervi károsodások, Wernicke – Korsakov szindróma kezelésében.

Dopamine receptor system can mediate euphoria. The dopaminerg pathways of the mesolimbic cortex plays a crucial role in the mechanism of reinforcing and rewarding induced by addiktive drugs. The anticraving drugs(mirtazepine venlafaxin bupropion, SSRI,s) modulate the dopamine release in the mesolimbic region.

Most of alcohol induced disorders are mediated via aceticaldehyde, which markedly alters the metabolism of neurotransmitters and plays significant role in the development of addiction and tolerance. The new drugs make the succesful result in the treatment of the delirium tremens and other alcohol-related somatic demages or Wernicke- Korsakov syndrome

Az alkohol mentális következményei széles spektrumot ölelnek fel a magzati alkohol szindrómától a Korsakov demenciáig. Az alkoholfogyasztás fô motiváló tényezôje az eufória elérése. Az eufória nem az egyetlen oka az alkohol fogyasztásának, hanem az egyén pszichiátriai nehézségeinek a leküzdésére, mint a szorongás, félelemérzések vagy a megvonási tünetek mérséklésére is szolgálhat.

Az alkohol a mesolimbicus és a mesocorticalis pályarendszerekben dopamin release fokozó, ez a hatás az örömszerzés centrumának nevezett nucleus accumbensben (NA) kifejezett.

A mezolimbicus dopaminerg pályának alapvetô szerepe van az addiktív szerek megerôsítô és jutalmazó hatásának kialakulásában. A dopamin antagonisták nem csak az alkohol okozta eufóriát képesek gátolni, hanem fontos terápiás szerepük van az alkoholos pszichózisok, az alkoholos hallucinózis, paranoia valamint a megvonási tünetek és a delírium kezelésében.

Az alkohol más pszichoaktív anyagokkal szemben nem rendelkezik specifikus receptorral, de ennek ellenére hat a GABA-A, a legfontosabb glutamát receptorra (n-metil-D- aszpartát NMDA), befolyásolja a szerotonin, a dopamin és a noradrenalin anyagcserét.

Az abuzus potenciállal szorosan összefügg a tolerancia kialakulása, melynek során az alkohol hatása csökken az ismételt alkalmazás során, az addikt egyénnek nagyobb adagokra van szüksége. A tolerancianövekedés alkoholnál kétszeres dózis növekedést jelent a normál ivókhoz képest, mivel a metabolikus tolerancia elôidézte gyorsabb alkoholbontás és kiürülés miatt a hatás helyén az alacsonyabb koncentráció 3-4 szeres hatáscsökkenéshez vezet. Az alkoholdózis és idôfüggô károsodásai hamar jelentkeznek a kifejezetten nagy ivóknál. A 120-180 g/die alkohol bevitel mellett kognitív károsodások jelennek meg. Hátterében diffúz, részben frontalis, subkortikalis, hyppocampus, amygdala atrófia indul el jobb féltekei dominanciával, mintegy gyorsított öregedésként, ezt MRI vizsgálatok igazolták. A folyamat 40 éves kor alatt reverzibilis lehet, amely függ a premorbid IQ-tól, a testi állapottól az alkoholbontásban szereplô enzimek genetikailag meghatározott funkcióváltozásától. A legújabb idegélettani vizsgálatok arra mutatnak, hogy késôbbi életkorban is képes az agy újabb idegsejtek képzésére. A poszttraumás stresszbetegségben, major depresszióban MRI-vel kimutatható a corticalis, subcorticalis állományvesztés. Az antidepresszáns, anxiolyticus és pszichoterápiás kezelések beindítják a neurogenezist és ez az állományvesztés minimumra csökken. A legfrissebb kutatások kimutatták, hogy a csontvelô-átültetésen átesetteknél a csontvelô ôssejtjei bejutva a keringésbe, a szervezet bármely helyén, így az agyban is képesek a hiányzó sejttípussá alakulni. Ez az agyi állománykárosodásokkal járó betegségek kezelésben új távlatokat nyithat. Az alkoholos eredetű személyiségzavarok, kognitív károsodások, késôbbi dementálódások korai, preventív szűrôtechnikával valamint vágycsökkentô kezelések, célzott megvonási delírium stratégiákkal mérsékelhetôk lennének.

Az alkohol okozta károsodások nagy részéért az acetaldehid felelôs⁸. Az italfogyasztás után kialakuló magas acetaldehid szint fokozza a szabadgyök képzésen keresztül a szervkárosodások rizikóját, megváltoztatja a neurotranszmitterek anyagcseréjét, fontos szerepet játszik az addikció, a tolerancia és a mentális károsodások kialakulásában¹⁰.

Az aldehidizmus mértékének az elôjelzésére, a Yamada által kifejlesztett Tokyo-University ALDH-2 Phenotype Sreening Test (TAST) széles körben ambulánsan alkalmazható hazánkban is minôsítetten használható papír-ceruza teszt, amely képes kimutatni az ALDH-2 izoenzim deficitjét. A teszt az enzim működésének mértékét és az aldehidizmus három fokozatát el tudja különíteni, amely a prevenció szempontjából igen fontos^3,9.

Az acetaldehid-dehidrogenáz enzim /ALDH/ 3 fô típusa közül az epidemiológiai kutatások az ALDH-2 izoenzim deficitjének tulajdonítanak fontos szerepet a toxikus károsodások létrejöttében.

Az ALDH-2 izoenzim aktivitásának megfelelôen 3 típusra oszthatók az alkoholbetegek:

1./ akut aldehidizmus (kezdeti igen magas plazma acetaldehid szint)

2./ szubakut aldehidizmus (magas, de kevésbé elhúzódó acetaldehid plazma szint)

3./ krónikus aldehidizmus (alacsonyabb, de elhúzódó aldehid szint)

A tartósan magas acetaldehid szint fokozott veszélyt jelent alkoholos hepatitis, cirrhosis, pankreatitis, neuropsychiatriai betegségek, alkoholos demencia kifejlôdésére. A magyar populáció egyharmada a veszélyeztetett csoportba tartozik, akiknél korai életmód tanácsadás és kezelésbe vétel fontos, mivel az alkoholizálás évei alatt kialakuló dependens személyiségzavar miatt a legkülönbözôbb gyógyító eljárások által felépített új motivációs struktúrák gyakran az elsô lerészegedésnél porrá omlanak. Miközben az alkoholfogyasztást ösztönzô motiváció spontán alakul ki és a betegség kifejlôdése hatalmába keríti az egyént, addig az absztinenciális, illetve a gyógyulási motiváció majdnem teljesen hiányzik vagy csak nagy belsô és külsô stimulációra hozható létre. A beteg ragaszkodik az alkoholista szerepéhez, amely biztosítja számára a stabil, személyes identitásérzést és lehetôvé teszi számára a szociális környezet manipulálását, valamint bizonyos szociálpszichológiai elônyöket nyújt. A betegek tagadják a kóros alkoholéhséget különösen akkor, ha az abúzusokat száraz periódusok is váltogatják. Azon tünetek jelentôségét csökkentik, mint emlékezetkiesések, alvászavarok, anorexia, idegesség, ingerlékenység. A beteg képtelen a fenyegetô pszichotikus tünetei okának az alkoholfogyasztás fölötti kontroll elvesztését elfogadnia, mivel ez komoly pszichés traumát eredményezne nála. A szenvedélybetegek leggyakrabban a súlyos alkohol megvonási tünetek megjelenése, pszichoszomatikus panaszok, az alkoholos hallucinózis, paranoia, kezdôdô dementálódás és a szociális státus megváltozása miatt keresi fel az orvost. Nem szabad összetéveszteni az alkoholisták vélt és valódi absztinencia terveit. Elsô esetben a döntés, hogy nem inni csak korlátozott idôre szól, konkrét célok érdekében „rendbe hozni az idegeket", a „szervezetet kitisztítani", a családi vagy más konfliktusok elkerülésére vagy a gyógyszerhatások elmúlásának a kivárására.

Az alkohol dependencia kialakulásában és az elvonási tünetek megjelenésében az excitatorikus N-metyl-D-aszapartát(NMDA) receptoroknak döntô szerepük van. Akut alkoholfogyasztáskor és a függôség alakulásakor az alkohol szedatív hatásának az ellensúlyozására az NMDA receptorok up-regulációs folyamata megy végbe, amely az idegsejtek ingerelhetôségének a fokozását eredményezi. Ez a glutamát receptor szám növekedés felelôs az alkoholmegvonáskor jelentkezô hiperingerlékenység kialakulásáért, a megvonás görcsrohamok jelentkezéséért. Megvonási tünetek kezelésére NMDA receptor aktivitását csökkentô készítmények a legalkalmasabbak. Az alkoholmegvonási tünetek enyhe formái ambulánsan is kezelhetôk, de amennyiben terápiásan nem tartható kézben, akkor a fenyegetô delírium kialakulása elôtt célszerű kórházi subintensív körülmények között ellátni. Az egész test tremor, hyperhydrosis, insomnia, anxietas, vizuális hallucinációk, megvonásos görcsrohamok, desorientáció, psychomotoros nyugtalanság indokolja az agresszív farmakoterápiás beavatkozást¹. A kezelés alappillére, hogy kezdetben nagydózisú thiamin készítmény (cocarboxylase) adása után célszerű a glukóz tartalmú infúziók indítása folyadékpótlásra, amelyet leggyakrabban káliummal és magnéziummal egészítünk ki az elektrolit eredményektôl függôen, valamint a máj metabolizmusát kímélô tiapridal vagy nagydózisú benzodiazepin (temazepam), hepatoprotektív készítmény (metadoxil) adásával. Ezzel a glutaminerg rendszer túlműködése miatti agykárosodások és a Wernicke encephalopathia, valamint az alkoholos hallucinosis kialakulása kivédhetô.

Az alkohol dependenseken kialakuló májcirrhózis egyik legfontosabb mentális változást jelentô következménye a subklinikus hepaticus encephalopathia (SHE), majd a valódi hepaticus encephalopathia. SHE kezdeti tünetei a reakcióidô, az IQ, pszichomotoros teljesítmény csökkenése, viselkedés- és személyiségzavar. Az SHE igen nagy baleseti rizikóval jár. A nem ittasan balesetet okozó német autóvezetôk szimulátoros szűrésénél kiderült, hogy 60%-nál alkoholos májcirrhosis talaján kialakult SHE állt a háttérben, és az egyének 51%-a alkalmatlan, 24% idôszakosan alkalmas és mindössze 25% alkalmas a vezetésre. Ez azt jelenti, hogy a magyar utakon is mintegy ötvenezer idôzített bomba száguld.

A diéta hiba, éhezés, gasztrointesztinális vérzés, akut infekciók, diureticum túladagolás, lezajlott delirium tremens hatására hepatocellularis decompensatio talaján kialakulhat a hepaticus encephalopathia. A klinikai képet a tudatkárosodás, viselkedés- és személyiségzavar, izomtónus változás, lassú tevékenység az EEG-én, valamint gyakran emelkedett plazma ammóniumszint jellemzi. A folyamat súlyosabb esetben májcomához vezethet, ezért a kezdeti tünetek esetén, amennyiben a differenciál diagnosztikailag subduralis haematoma, Wernicke encephalopathia, egyéb nem hepaticus encephalopathia kizárható, intenzív belgyógyászati kezelést igényel. A lactulóz, arginin tartalmú készítmények, vérzéscsillapítás, akut infekciók kezelése, elektrolitok rendezése, diéta beállítása az állapot javulását biztosítja.

Az alkohol dependensek nagy száma miatt a hazai lakosságnál a vascularis és Alzheimer típusú demenciák után 10% alkoholos eredetű demencia. Ezen belül a 3-5% Wernicke–Korsakov típusú. A magas kockázatú alkoholfogyasztás, a fehérje- és vitaminhiányos, fôleg szénhidrát dús táplálkozás (gyakran a kalória 50%-át az alkohol adja) az ismétlôdô súlyos delíriumok talaján korábbi életkorban jelentkezik a Wernicke–Korsakov encephalopathia. Az alkoholizálás mellett az olcsó, folyamatos szénhidrát dús táplálék kimeríti a thiamin tartalékokat a formatio reticularis és a thalamus területén. Pathogenetikus tényezô lehet az italok fajtája, trauma, májkárosodások, vasculáris elváltozások, thiamin hiányra vonatkozó érzékenység, a transzketoláz enzim hiánya vagy csökkent működése. Ez heveny károsodásokhoz vezet a thalamus dorsalis és medialis magvaiban, a corpus mamillaréban, az agytörzs szürkeállományának az oculomotorius és vestibularis magcsoportjaiban. A heveny tünetek is ennek megfelelôek nystagmus, szemizombénulás, ataxia, zavartság, aluszékonyság, stupor. A tudat és gondolkodászavar alapján több változatot különböztethetünk meg, leggyakoribb az akut globális konfúziós állapot, térben, idôben tájékozatlan, somnolens, a célzott kezelésekre azonban 20%-nak a mentális állapota visszatér az eredeti szintre. A súlyos delíriumok zajlása során a konfúziós állapot fokozatosan rendezôdhet, de a folyamat egyharmadában Korsakov szindróma irányába halad, amelyet az ismételt abuzusok és megvonásos delíriumok provokálnak. Ritkábban a folyamat Wernicke encephalopathia kialakulásához vezet, amely a beteg életminôségét súlyosan veszélyezteti. Amennyiben a Korsakov szindróma alakul ki az anterográd amnézia mellett, retrográd amnézia miatt az aktuális ismeretanyag és a közelmúltra vonatkozó emlékezetanyag hiányát a beteg konfabulációkkal tölti ki, míg a régebbi emléknyomokra mozaikszerű emlékezés megmaradhat. A szelektív memóriazavart az alkoholos személyiségvonások és az alap intellektus is befolyásolja. Az esetek kétharmadában a kifejezett memóriazavar mellett az intellektuális teljesítménye alig romlik, míg az esetek egyharmadában irreverzibilis amnesticus szindróma bontakozik ki. A diagnózishoz a klinikai tüneteken kívül a CT, MR képek adnak támpontot. A képek gyakran periventriculáris atrófiára és mesencephalis és corpus mamilliare laesiókra utalnak. SPECT vizsgálatok a frontomedialis kéreg, a limbicus rendszerhez tartozó gyrus cinguli vérátáramlás csökkenését mutatják ki. A nagy dózisú thiamin és B komplex vitaminok adása, cink, szelén, magnézium pótlása, hepatoprotektív, nootrop, antidepresszáns kezelések memória és kognitív tréningek sokat javíthatnak a beteg állapotán.

A kialakult alkoholos dependecia esetén, biológiai és genetikai jellegű prognózist biztosító TAST teszt mellett a beteg motiváltságától függôen csak vágycsökkentô kezelésekkel mérsékelhetjük a további abuzusok elkerülését és az ebbôl adódó mentális és szomatikus károsodások mértékét. A vágycsökkentô (anticraving) szerek biológiai alapja, hogy befolyásolják az alkohol hatására a mezolimbicus dopaminerg pályarendszer területén a dopamin felszabadulást, amely felelôs az alkohol jutalmazó, megerôsítô hatásáért. Az antidopaminerg szerek közül a limbicus szelektivitással rendelkezô D-2 és D-3 antagonista tiapridal kezelésnél, a nucleus accumbens és a striatum területén nem csökken, hanem jelentôsen fokozódik a dopamin felszabadulás, ez csökkenti a megvonási tüneteket, fokozza a vágycsökkentô hatást⁵. Tiapridal napi 200-400 mg-os dózisban 6 hónapos kezelés során mintegy 30-50%-os fogyasztásmérséklés, az ivási magatartás megváltozása és a reszocializáció, a megvonás utáni szorongás mérséklôdése észlelhetô. Korszerű vágycsökkentô a GABA mimeticumok csoportjába tartozó gammahidroxivajsav, valamint a Ca-acetylhomotaurin, amelyek a relapszus prevencióban, vágycsökkentôként, a nyugtató és anxiolyticus hatásuk miatt a megvonási szindróma kezelésében hatékonyak, májkárosító hatás nélkül. A krónikus alkoholbevitel csökkenti a GABA transzmissziót és fokozódik a glutaminerg aktivitás. A GABA mimetikumok vissza tudják állítani a normális GABA/NMDA egyensúlyt. Ismert, hogy a Ca-acetylhomotaurin dózisfüggôen csökkenti az alkoholfelvételt, az absztinencia fennmaradását jelentôsen elôsegíti, mérsékli a relapszusok számát. Nem májkárosító, mert a vesén keresztül ürül, nem okoz interakciót addiktológiai szerekkel⁴. Az NMDA receptor antagonistáknak fontos szerepük lenne a megvonási tünetek során kialakuló agykárosodások kivédésében, valamint meggátolnák a megvonás során kialakuló dopamin szint csökkenést a mezolimbicus dopamin rendszerben⁶. Ezen szerek preklinikai fázisban vannak. A tartós alkoholbevitel szerotonin deficitet okoz a mesolimbicus és hypocampalis szerotoninerg rendszerben. A szerotonin reuptake gátlók (SSRI) szerek mérsékelten csökkentik az alkoholfogyasztást, az ivás gyakoriságát, növelik az absztinencia idejét. Tartós, hat hónapot meghaladó kezelésnél csökken az alkoholfogyasztási vágy, a dependens személyiségi jegyek halványodnak, javul a beteg kooperációja, reszocializációja, valamint javul a gyakori depresszív és szorongásos tünetek mértéke. Feltételezhetô, hogy a genetikusan alacsony szerotonin szint hajlamosít az alkoholfüggôségre. Az 5-HT-3 receptor antagonisták (granisetron, androsetron) valamint az új generációs antidepresszánsok közül a szintén 5-HT-3 antagonista tulajdonságú mirtazepin eredményes a drog és az alkohol addikció és a megvonási tünetek csökkentésében, mert növelik a nucleus accumbensben a dopamin felszabadulást, ezzel tartós vágycsökkentôk. A carbamazepin az alkoholmegvonás csökkentésében az ún. antikindling hatás mellett² a noradrenerg hiperaktivitás csökkentô, a dopaminerg transzmisszió gátló és a perifériás benzodiazepin receptorok aktivitás fokozásán keresztül anticraving és kifejezett alkoholmegvonási tüneteket csökkentô hatású⁷. A dopamin visszavétel gátlásával hat vágycsökkentôként a két új generációs antidepresszáns, a venlafaxin és burpropion. A jelenlegi terápiás paletta széles hátteret biztosít az eredményes preventív, vágycsökkentô kezelésekhez és a szomatikus és mentális károsodások csökkentéséhez.

1. Chick J. Delirium tremens. Brit Med J 1989,298 3-4
2. Ballenger.J, Post.R: Carbamazepine in manic depressiv illness- new treatment

Am.J.Psychiatry 1980. 137:782-790.

3. Fodor, M. et al: Az acetaldehyd szerepe az alkoholizmusban.

Szenvedélybetegségek.Addictologia Hungarica. 1993.1:204-206.

4. Podrugo. F: Acamprosate treatment in a long-term community-based alcohol

   rehabilitation programme. Addiction 1997. 92:1537-1546.

5. Scatton.B, Cohen.C, Perrault.G,Oblin.A, Claustre.Y, Schoemaker. H:

   The preclinical pharmacologic profile of tiapride. Eur.Psychiatry 2001. Suppl

   1:29-34.

6. Szabó.Gy: Neurokémiai tényezôk szerepe az alkohol idegrendszeri hatásában. Szenvedélybetegségek 2000. 1:4-17.
7. Waldmeir.P: Is there a common denominator for the antimanic effect of lithium and anticonvulsants? Pharmacosychiatry 1987.20:37-47.

8. Wartburg J.,Büchler R.: Alcoholism or aldehidism.

Laboratory Invetstigation 8. 5-15. 1984

9. Yamada K., Asaka A., Noroika T:

Elsevier Publischers. Biomedical and Social Aspects of Alchol and Alcoholism

481-484 1988.

10. Yoshida,A : Genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes

related to alcohol sensitivity and alcoholic diseases. Alc. Alcohol. 1994. 29:693-696.

Jahn Ferenc Dél-Pesti Kórház

II. Pszichiátriai Osztály

1204 Budapest, Köves u. 1.