Az utóbbi 100 évben a gyógyító tevékenység legfontosabb elemévé a gyógyszeres kezelés vált; egy régi mondás szerint az orvostudomány csôdje a sebészet. Valóban, a traumatológián kívül egyre inkább a gyógyszeres kezelések, noninvasiv vagy microinvasiv beavatkozások (kôzúzás, katéteres beavatkozások) veszik át a műtétek helyét. Ritkaság számba megy, ha valakit manapság fekélybetegség, vesekövesség vagy tuberkulózis miatt műteni kellene. Gyógyszert adunk, tükrözünk, zúzunk és ismét gyógyszert adunk; de hányszor gondolunk bele, hogy mi történik a beadott gyógyszerekkel?

Számos gyógyszermolekula beadásának idején még inaktív (prodrug), rendszerint májbeli metabolizációjuk elsô lépéseként vállnak aktívvá. Más hatóanyagok vizsgálatában az elsô, sôt esetlegesen a második lebontó vegyület is ugyanolyan aktív, mint elôdjük. Az aktív metabolitok a vérben a máj által készített szállító fehérjékhez kötôdnek. Csak a szabadon (kötetlenül) maradó hányaduk fejt ki biológiai aktivitást. Mindezekhez „csupán" a gyógyszerkölcsönhatások témakörét kell áttekintenünk, ha egy májbeteg gyógyszerelésének elvi és sokszor gyakorlati problémájával találkozunk.

Furcsa módon vannak gyógyszercsoportok, melyek jellegzetesen gyógyszerként kiszerelve még inaktív állapotban vannak és ép májműködés szükséges ahhoz, hogy aktív vegyület váljék belôlük. Ilyen vegyületcsoport az angiotensin-convertase enzimgátlók (ACE-gátlók csoportja), melyek mindegyike prodrug, a lisinopril és captopril kivételével. Értelemszerűen súlyos májbetegségben csak ez utóbbi vegyülettôl várható, hogy kifejtse teljes hatását.

A nonsteroid gyulladásgátlók szájon át bejutatva fekélybetegséget okoznak. Logikus volt azon törekvés, miszerint e prodrug kifejlesztése mentes ezen mellékhatásoktól. A nabumeton ilyen vegyület: tabletta formájában inaktív és a májban válik aktív vegyületté. Sajnos a keringésben lévô hatóanyag is tud fekélybetegséget okozni, ugyanakkor súlyos májbetegségben várhatóan hatástalan lesz a gyógyszer.

Az antiviralis szerek csoportjában az acyclovir, illetve a penciclovir elôanyagai külön gyógyszerkészítmények formájában is rendelkezésre állnak (valaciclovir és famciclovir formájában). Ez utóbbi gyógyszerek – a pharmacokinetikai különbségeket figyelmen kívül hagyva – hatásai megegyeznek az aktív metabolit hatásaival.

A progesteron származékokat tartalmazó készítmények nagy része is inaktív, pl. a fogamzásgátlókban. Májbetegség esetén így a fogamzásgátlónak nem csupán mellékhatásaik, illetve májkárosító hatásaik fokozódnak, hanem hatásaik csökkenésével is számolni kell.

A szervezetbe jutó gyógyszermolekulák többsége átalakul, lebomlik, s így inaktív formában ürül ki a szervezetbôl. Az átalakulásnak klasszikusan két lépését szokták elkülöníteni (I. és II. fázisú reakciók). Az I. fázisú reakciók az oxidatiót, reductiót, hydrolysist és metabolizmust foglalják magukba. A II. fázisú reakciók során a szervezet oldalláncokat köt a vegyületekre (conjugatio), s ily módon teszi inaktívvá a hatóanyagokat. Az I. fázisú reakciókban keletkezô vegyületek egy része még hatékony: hasonló vagy kissé eltérô hatásokkal és mellékhatásokkal rendelkezhet, mint az eredeti molekula. Természetesen ez klinikailag a hatástartam meghosszabbodását eredményezi. Klasszikus példája a fluoxetin, melynek aktív metabolitja a norfluoxetin, míg a carbamazepiné a carbamazepin-10, 11-epoxid.

A gyógyszermolekulák többsége a vérben az albuminhoz kötôdik; kisebb részük specifikus szállítófehérjékhez kötôdve kering, mint például a hormonok nagy része. A gyógyszermolekulákban csupán a szállítófehérjékhez nem kötôdô hányada aktív. A fehérjékhez kötôdô rész mint egy puffer avagy raktározási területként szolgál: a lekötôdô vagy lebontó mennyiségét pótolja folyamosan. A klinikumban mindez elhúzódó hatástartamot eredményez.

Májbetegségben mind az albumin, mind a szállítófehérjék vérszintje csökken. A gyógyszerek szempontjából vizsgálva ennek több következménye adódik: a) ugyanazon hatóanyag mennyiséget beadva az albumin vagy szállítófehérjék alacsonyabb vérszintje miatt magasabb aktív gyógyszer-vérszint keletkezik, ennek minden következményével; b) a szabadrész ürülése a vesén át viszonylag gyorsul; c) mindezek eredôjeként a hatástartam viszonylag megrövidül.

A klinikailag jelentôs gyógyszerkölcsönhatások nagy része metabolikus kölcsönhatás, azaz a két egy idôben vagy közel egy idôben adott gyógyszermolekula ugyanazon enzimért „versengnek" lebomlásuk során, egyikük gátolhatja vagy serkentheti a lebontó enzimet. Ezen gyógyszerkölcsönhatások többsége a máj cytochrom p450 enzimrendszerén következik be.

Amennyiben figyelemmel kísértük az utóbbi évek gyógyszerkivonásait („botrányait") felfedezhetjük, hogy olyan vegyületek kerültek az érdeklôdés középpontjába melyek jelentôs kölcsönhatásokkal rendelkeznek, pl.: cerivastatin (Lipobay), cisaprid (Coordinax).

Számos készítmény esetében gyakran számíthatunk együttadásukra, mint például: erythromycin és theophyllin esetében. A kölcsönhatások jó része változatlanul kevéssé közismert, bár mechanizmusuk régóta tisztázott. A különbözô tanulmányok szerint egészségügyi és gazdasági következményei jelentôsek: a belgyógyászati osztályokon ápolt betegek 5-10%-a fekszik gyógyszerkölcsönhatások miatt a kórházakban.

Az alábbi táblázatban néhány fontosabb példát tüntettünk fel a p450 kölcsönhatásokra.