Összefoglalás

Az alkoholos májbetegség diagnosztikájában a laboratóriumi és képalkotó eljárások mellett elengedhetetlen a máj szövettani vizsgálata. A biopszia megerosítheti a beteg által elhallgatott, de a klinikai adatok alapján feltételezett alkoholizmust, megnyitva elotte a gyógyulás lehetoségét. Emellett ez az egyedüli alkalmas módszer az alkoholos májbetegség stádiumának megállapítására.

A májszövet nyerésére kidolgozott módszerek közül diffúz májbetegség esetén a vastagtu biopszia adhat fontos információt. Megfelelo méretu májhengerbol megállapítható a kötoszövetes átépülés mértéke, a cirrhosis kialakulása, mely dönto a beteg állapotának felmérésében, és a kezelési stratégia kialakításában. UH vezérelt vékonytu biopszia gócos elváltozások esetén, a góc természetének tisztázására alkalmazható.

Az alkoholos májbetegség patogenezisében az alkohol direkt hepatotoxikus hatása mellett genetikai, immunológiai és környezeti tényezok egyaránt szerepet játszanak.

Az alkoholos májkárosodás szövettani stádiumai a steatosis, az akut alkoholos hepatitis és a cirrhosis. Szerzo bemutatja az egyes stádiumok szövettani jellemzoit, strukturális hátterét és felvázolja azokat a szövodményeket, melyek a cirrhosisos beteg halálához vezethetnek.

Technikai problémák

Májszövet perkután vastagtu (core) biopsziával, vékonytu (aspirációs) biopsziával, vagy ezek kontraindikációja esetén sebészi (laparotomia vagy laparoszkópia) úton nyerheto. A klasszikus, Menghini tuvel végzett perkután biopszia optimális esetben 3-4 cm hosszú, 2-3 mm széles májhengert eredményez, mely tartalmazza azt a megfelelo számú portalis teret (minimum 4-5), mely a strukturális változások pontos értékeléséhez szükséges. Ez a vizsgálati forma elsosorban diffúz májbetegségek esetén javasolt. A májhenger nagysága különösen jelentos krónikus hepatitisekben, ahol a fokozat és stádium számszeru meghatározásának, a hisztológiai aktivitási index (HAI) megállapításának alapfeltétele a megfelelo méretu anyag. Alkoholos májbetegségben dönto jelentoségu a kötoszövetes átépülés megjelenése, mert ebben a stádiumban a betegség már irreverzibilis. A vizsgálat nem megterhelo, ellenjavallata a vérzékenység.

Gócos májbetegségekben egyre elterjedtebb az UH vagy CT vezérelte aspirációs biopszia¹. Az elozetesen feltérképezett és lokalizált gócból – akár 1 cm-es, mély elváltozásokból is – nyert májsejtek, szövet fragmentumok vizsgálatával megállapítható az elváltozás jellege (hepatoma, fokális noduláris hyperplasia, regenerációs göb, hepatocelluláris carcinoma, metastasis, stb.), a góc benignus vagy malignus természete. A beavatkozás szövodménye minimális, de nagy gyakorlatot, valamint a radiológus és cytopatológus szoros együttmuködését igényli.

 

Patogenezis

Az alkoholos májbetegség kialakulásának legfobb oka az alkohol direkt hepatotoxikus hatása². Az etanol többféle módon is károsítja a májsejteket: befolyásolja a sejtmembránokba épült enzimek aktivitását, hypermetabolikus állapotot idéz elo, és érzékenyebbé teszi a sejteket az oxidatív károsodásokkal szemben. Az alkoholos májkárosodás patogenezisében egyre nagyobb szerepet tulajdonítanak az alkohol lebontása során keletkezo acetaldehidnek is. Az acetaldehid kötodik a sejtmembrán makromolekuláihoz, enzimekhez, mikrotubulusokhoz, károsítva azok muködését. Az így képzodött acetaldehid termékek új antigénként immunválaszt válthatnak ki. Az immunológiai mechanizmusok muködésére utal az a tény is, hogy a májkárosodás az alkohol absztinencia kezdete után még hetekig folytatódik³.

A májbetegség kialakulásában a fehérje- és kalória hiányos táplálkozás, az alkohol okozta idült gyomor-bél hurut, valamint az egyideju pancreatitis által kiváltott felszívódási zavar is szerepet játszik. Emellett a beteg neme, az alkohol mennyisége és fogyasztásának dinamikája, valamint az egyéni tolerancia mind-mind befolyásoló tényezo lehet⁴. Napi 80-160 g alkohol potenciális ártalmat, 160 g-nál nagyobb mennyiség már kifejezett veszélyeztetettséget jelent. Nokben kevesebb alkohol elfogyasztása is májkárosodást okozhat, melynek egyik oka feltehetoen az, hogy a gyomor nyálkahártyájukban található alkoholdehidrogenáz enzim szintje viszonylag alacsonyabb, másrészt viszont szervezetük zsírtartalma nagyobb, ez pedig csökkenti az alkohol megoszlási terét⁵. Az elmúlt években megnott az érdeklodés az alkohol toxikus hatásai és az egyideju vírus infekció közti kölcsönhatás iránt. Kimutatták, hogy hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV) fertozés fokozza a hajlamot alkoholos májkárosodás kialakulására, súlyosabbá teszi a májbetegséget és közrejátszik a hepatocelluláris carcinoma kialakulásában^5,6. Alkoholos cirrhotikus betegek 5-10%-ában egyideju vírusfertozés nélkül is kialakulhat primer hepatocelluláris carcinoma, így feltételezheto, hogy az alkohol specifikus szerepet játszik a májrák carcinogenezisében⁷.

 

Szövettani kritériumok, stádiumok

Az alkoholos májbetegség legfontosabb állomásai a steatosis, az akut alkohol hepatitis és a cirrhosis. A három szövettani típus önálló entitásként is elofordul, de gyakran egymás mellett, kombinálódva látjuk az akut és krónikus alkoholos májkárosodás morfológiai jellemzoit.

1. Alkoholos májelzsírosodás (steatosis)

Steatosisról a májsejtek 50%-át meghaladó mértéku elzsírosodáskor beszélünk. Morfológiailag a steatosisnak két formáját különíthetjük el: micro- és macrovesicularis. Mikrovesicularis steatosis (alcoholic foamy degeneration) esetén a sejtben centrálisan elhelyezkedo mag körül számos apró cseppecske látható, a sejtnek szivacsos jelleget kölcsönözve. A folyamatot néha cholestasis és sejtnecrosis kíséri, de gyulladás nem alakul ki. E steatosis forma rövid idon belüli nagy dózis bevitelére utal, 3-4 nap alatt reverzibilis. Macrovesicularis elzsírosodás esetén a zsírcseppeket az endoplazmatikus retikulum membránja övezi, majd ezek összefolyásából nagyobb vakuolák alakulnak ki, melyek a sejtmagot oldalra nyomva a cytoplasma egészét kitöltik. Néha a sejt rupturál, a kiömlo zsír a parenchimában lobos reakciót, lipogranuloma kialakulását eredményezi. A nagycseppes elzsírosodás hátterében rendszeres alkoholfogyasztás állhat, a folyamat az alkohol bevitel megszunése után 3-4 hét alatt tunik el. A steatosis mindkét formája egyéb állapotokban is elofordulhat: obesitas, diabetes, Wilson kór esetén a makrovesicularis forma gyakoribb, míg Reye szindrómában, terhességi toxikózis esetén a kiscseppes elzsírosodás jellemzo.

Az alkohol toxikus hatása elsoként az oxigén szempontjából legrosszabbul ellátott területet, a centrilobularis régiót érinti, majd fokozatosan a teljes lobulusra kiterjed. Zsírmájban a vena centralis körüli májsejtek pusztulását perivenularis fibrosis/sclerosis követi, mely az elso lépcsoje annak az átépülési folyamatnak, melynek eredményeként a zsírmájból közvetlenül is kialakulhat cirrhosis⁸.

2. Akut alkohol hepatitis

Az elnevezés Beckett és mtsai 1961-ben megjelent közleménye⁹ óta használatos, felismerését a májbiopsziás vizsgálat rutinszeru elterjedése tette lehetové. Idült alkoholistákban aktuálisan nagy mennyiségu alkoholbevitel hatására, az esetek 20-40%-ában alakul ki ez a progresszív gyulladásos betegség. Az állapot potenciálisan reverzibilisnek tekintheto, de elofordul, hogy a súlyos gyulladás és metabolikus zavar a beteg halálához vezet.

Az akut alkoholos hepatitis szöveti képét változó mértéku steatosis, a hepatocyták ballon sejtes degenerációja, óriás mitochondriumok megjelenése, valamint neutrophil granulocytákból, késobb idült gyulladásos sejtekbol álló lobos reakció jellemzi¹⁰. A hepatocyták ballon sejtes degeneratioját mikrotubularis károsodás okozza, a májsejtek méretének növekedése szerepet játszhat a precirrhotikus portalis hypertensio kialakulásában. Hasonlóan megnagyobbodnak a sejtek oxidációs folyamatait szabályozó mitochondriumok is. A 3-10 mikrométer átméroju ún. óriás mitochondriumok más májbetegségekben is elofordulhatnak, de nagy számuk a májkárosodás alkoholos etiológiájára utal. A cytoskeleton egyik komponensét alkotó mikrofilamentumok összecsapzódása során kialakuló Mallory testek (alkoholos hyalin) a májsejtekben a mag körül homogen, eosinophil felhok formájában identifikálhatók. Kialakulásuk pontos mechanizmusa még nem tisztázott, megjelenésük a károsodott sejt immunfenotípus változásának részjelensége lehet. A Mallory testeket tartalmazó májsejtek körül látható gyulladásos gyuru (satellitosis) is a májszövetben lezajló immunmechanizmusok szerepét támasztja alá.

Az említett elváltozások más betegségekben is elofordulhatnak (pl. Mallory testek Wilson kór, primer biliaris cirrhosis kapcsán), így önállóan azok egyike sem specifikus. Együttes fennállásuk esetén azonban a diagnózis nem okoz gondot. Alkoholos károsodás minden formájában elofordulhat enyhe fokú siderosis, részben az alkohol tartalmú italok fokozott vastartalma, részben a fokozott pigment-felvétel miatt. Esetenként cholestasis is látható, elsosorban intracelluláris, ritkábban intracanaliculáris lokalizációban.

Akut alkoholos hepatitishez hasonló szöveti képet láthatunk gyulladással kísért zsírmáj, obesitas, diabetes, dyslipidaemia esetén alkoholfogyasztás nélkül is, e kórképet nem-alkoholos steatohepatitisnek nevezik. E krónikus májbetegséget az ún. cryptogen cirrhosis megelozo állapotának tartják¹¹.

3. Cirrhosis

Ismétlodo alkoholos hepatitisek során a pusztuló májparenchima helyét kötoszövet foglalja el. A kollagén rost szaporulat kezdetben perivenuláris, pericelluláris elrendezésu, a göbös átépülés nem szembetuno. A fibrosis e formája általában nokre jellemzo, és korán okoz portalis hypertensios tüneteket.

A klasszikus májcirrhosis, a májszövet krónikus progresszív kötoszövet felszaporodással és sajátos átépülésével járó elváltozása, melyben a máj parenchima pusztulásával párhuzamosan göbös regeneráció is megfigyelheto. Az alkoholos cirrhosis általában apró göbös, az átépült májban közel egyforma, 3 mm-nél kisebb átméroju regeneratív nodulusok találhatók. A regenerálódó májszövet vérellátása és epeelvezetése tökéletlen, a sejtekben elzsírosodás és epe pigment felszaporodás jön létre. A folyamat aktivitásától függoen a regenerációs göbök és a kötoszövet határán epeút proliferáció és változó intenzitású gyulladás látható. A gyulladás jellege eltér a vírus eredetu krónikus hepatitisben látottaktól. A progresszív fibrosis során a sinusoidok mentén az extracelluláris matrix basalis membránszeru tömörülése, a sinusoidok capillarisatioja alakul ki, az eredeti vena centralisok eltunnek. Az újdonképzodött érstruktúrák egyre több portohepaticus shunt kialakulását idézik elo, melyek a portalis rendszer vérét közvetlenül a vena hepaticakba, illetve a vena cavaba vezetik, azaz megkerülik a májparenchimát. A májszövet fokozatos megkevesbedése és a portalis keringés akadályozottsága a cirrhosis parenchimás és vascularis dekompenzációját idézik elo, mely a betegek halálához vezet. A cirrhosissal kapcsolatos halálozásban a vérzéses szövodményeken kívül (leggyakrabban oesophagus varix ruptura és diffúz gyomornyálkahártya-vérzés), az ascites fertozodése (spontán bakteriális peritonitis), hepatorenális szindróma és hepaticus encephalopathia is szerepet játszanak. Cirrhotikus betegek fulmináns májelégtelensége mögött gyakran hepatocelluláris carcinoma kialakulása áll, mely gyakran multicentrikus, és ultrahang vizsgálattal a regenerációs göböktol nehezen különítheto el.

A májkárosodáson kívül a krónikus alkoholizmussal összefüggésbe hozható kardiális, vérképzoszervi, izom- és csontrendszeri, valamint idegrendszeri megbetegedések rendkívül sokrétuek és nagy terhet jelentenek az egészségügy és az egész társadalom Irodalomjegyzék:

 

Irodalomjegyzék

1. Wee A, Nilsson B, Tan LK. at al.: Fine-needle aspiration biopsy of hepatocellular carcinoma. Diagnostic dilemma at the ends of the spectrum. Acta cytol 1994; 38. (3) 347-354
2. Lieber CS: Metabolism of ethanol and associated hepatotoxicity. Drug Alcohol Rev 1991; 10. 175-202
3. Zetterman RK, Sorrell MF: Immunologic aspects of alcoholic liver disease. Gastroenterology 1981; 81. 616-624
4. Hall P de la M: Genetic and acquired factors that influence individual susceptibility to alcohol-associated liver disease. J Gastroenterol Hepatol 1992; (7) 417-426
5. Frezza M, di Padova C, Pozzato G, et al: High blood alcohol levels in women: the role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activity and first-pass metabolism. N Engl J Med 1990; 322. (2) 95-99
6. Halimi C, Deny P, Gotheil C, et al: Pathogenesis of liver cirrhosis in alcoholic patients:

histological evidence for hepatitis C virus responsibility. Liver 1991; 11. (6) 329-33

7. Nalpas B,Driss F,Pol S at.: Association between HCV and HBV infection in hepatocellular

carcinoma and alcoholic liver disease. J hepatol 1991; 12. 70-74

8. Van Waes L, Lieber ChS: Early perivenular sclerosis in alcoholic fatty liver: an index of

progressive liver injury. Gastroenterology 1977; 73. (4) 646-651

9. Beckett AG, Livingstone AV, Hill KR: Acut alcoholic hepatitis. Br.Med.J. 1961; ii: 1113-1119
10. Hall, P. de la M: Alcoholic liver disease in: MacSween RNM. Anthony PP, Scheuer PJ, et

al.: Pathology of the liver (pp 317-348) Churchill Livingstone, New York 1994

11. Brunt EM.: Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology. Semin in Liver Dis

2001; 21.(1) 3-16

Ábrák

1. ábra: Zsírmáj

2/A és 2/B ábra: Apró göbös májcirrhosis makroszkópos és mikroszkópos képe.

2. ábra: Centrilobularis és septalis fibrosis, steatosis (van Gieson festés).

4.ábra: Akut alkohol hepatitis. Zsírvacuolák és granulocytákkal övezett Mallory test a kép centrumában (HE.festés).