 Elôzô
cikk |
|
Dr. Tóth Károly Jahn Ferenc Dél-Pesti Kórház |
|
Az életminôség javítása a betegségek
terápiájában egyre inkább fontos szemponttá válik. Az
életminôség („quality of life") azonban nemcsak a terápia során
kívánatos orvosi kategória. Az más értelemben is. A fejlett
országokban bekövetkezett jelentôs életszínvonal emelkedés és a
fejlôdô országok felzárkózása következtében a szélesebb
(társadalmi és szociológiai) értelemben vett életminôség javítás
(tudatos életvitel) ugyancsak elôtérbe került. Így lett a
társadalmi lét jelentôs eleme a kiegyensúlyozott, kellôképp
örömszerzô és veszélytelen szexuális élet is.
Köztudomású, hogy a cardiovascularis betegségek (coronaria betegség, hypertonia, obliteratív perifériás érbetegség), valamint a diabetes mellitus a populáció jelentôs hányadát érintik. Egy, az utóbbi évekig szemérmes homályban maradó másik betegség ugyancsak magas incidenciával bír. Ez a betegség az erectilis dysfunctio (ED). Az ED gyakorisága az életkorral nô (a Massachusetts Male Aging Study szerint 40 éves korban a gyakoriság 39%, míg 70 évesen már 67%). E két betegségcsoport jelentôs átfedést mutat. Az EPOS (European Research in Practice of Sexual Problems of Man) vizsgálat magyarországi ágának tanúsága szerint hypertoniás férfiak 44,3%-a, diaebeteses férfiak 59,4%-a szenved ED-ban. Az ED-t leggyakrabban „kísérô" betegségeket az 1. táblázat mutatja. Coronariabetegséggel összefüggésben nincs adat, ám ismeretes, hogy myocardialis infarctus után az ED elôfordulás gyakori. Az is ismert, hogy a coronariabetegség az életkor elôrehaladtával gyakoribbá válik. Amióta a sildenafil (VIAGRA/Pfizer) forgalomba került, sok olyan beteg határozta el magát a szexuális élet újrakezdésére, aki korábban arról lemondott, és az ED-t betegsége velejárójának könyvelte el. A megfelelô életminôség iránti igény elôtérbe kerülésével az orvosnak számítania kell a sildenafil iránti igény fokozódására is. Tekintetbe véve a cardiovascularis betegek életkorát, terhelhetôségét, gyógyszeres kezelését, számos, a napi gyakorlatban elénk táruló kérdéssel kerülünk szembe.
Ezek:
1. A szexuális élet fiziológiája A nemi izgalom, coitus és orgazmus okozta keringési paramétereket laboratóriumi körülmények között mérték. A közösülés során elért szívfrekvencia férfiakban átlagosan 110-127/perc, a szexuális testhelyzettôl függôen. A magasabb érték a „men on top" pozícióban van. Hasonlóképp változik az oxigénfogyasztás, azaz ugyancsak testhelyzettôl függôen átlagosan 2,5-3,3 MET-el jellemezhetô. Az orgazmus során az értékek emelkednek. A szakirodalomnak az az anekdotikus megállapítása, mely szerint a közösülés során tapasztalható kardiális, vagy metabolikus terhelés megfelel „1-2 lépcsôforduló" megtétele során fellépô terhelésnek, alighanem alábecsüli az individuális terhelés nagyságát. A keringési igénybevétel értékei fiatalokban és idôsekben valamelyest különbözôk; fiatalokon az oxigénfogyasztás átlag 3,3 MET-el, idôseken 4,7-5,5 MET-el egyenlô. A szisztolés vérnyomás maximuma fiatalokon átlag 190, idôsebbeken átlag 170 Hgmm.1
2. Kitehetô-e a cardiovascularis beteg a szexuális élet keringési terhelésének? A szexuális aktivitás a keringés változásával jár. További kérdés, milyen hatással van a keringésre a sildenafil, illetve kérdés, e két hatás miként adódik össze? (Utóbbit a 4. pont alatt tárgyaljuk). Drory és munkatársai a szexuális aktivitás során fölvett EKG-t hasonlították össze a szubmaximális terhelés /treadmill/ eredményeivel.2 A betegek zöme korábban myocardialis infarctust szenvedett el és a NyHA I. vagy II. stádiumba tartozott. A betegek 1/3-án mutatkoztak az EKG-n ischaemia jelek (jobbára silent formában). Ugyanezen betegeken ischaemia igazolódott a treadmill terhelés során is. Más vizsgálatok alkalmával coronaria betegeken közösülés közben kamrai extrasystoliát észleltek.3 Az arra hajlamos egyéneken észlelhetô kamrai ritmuszavar, illetve tachycardia a nemi izgalom fokozott szimpatikus aktivitásával magyarázható. A coitus során bekövetkezô hirtelen halál rendkívül ritka (hozzávetôleg az összes hirtelen halál 0,6 %-a). Noha a közösülés „triggerelhet" szívinfarktust, az infarktusok kevesebb mint 1%-a támad közösülés alatt. A coitus alatt és után 2 órán belül fellépô infarktus relatív rizikója 2,5-szeres, míg a korábban infarktuson átesettek között 3-szoros. Az abszolút rizikó igen alacsony. Bebizonyosodott, hogy a rendszeres testmozgás e szempontból (is) kedvezô hatású. A haemodynamikai változások jelentôsebbek, ha a partner nem a megszokott, ha a coitus excessiv étkezést, vagy italfogyasztást követ. Rizikónak számít a házasságon kívüli kapcsolat csakúgy, mint a közép-(élet)kor. A késôbbiekben (7. pont) utalunk azokra a vizsgálatokra, amelyekkel a cardiovascularis betegek a szexuális terhelhetôség szempontjából 3 csoportba sorolhatók. (Általában növeli a kockázatot az ismert cardiovascularis rizikófaktorok közül 3-nak, vagy többnek a megléte). Bizonyos gyógyszerek a szexuális aktivitás szempontjából nem a sildenafillal való kölcsönhatásban (lsd. a 4. és 5. pontban foglaltakat) érdemelnek figyelmet, vagy nem csak úgy. Az antihypertenzív szerek közül a béta-blokkolókról, illetve a diuretikumokról közismert, hogy mellékhatásként ED-t okozhatnak. A magas vérnyomásos betegek közötti gyakori ED oka az esetek egy részében az antihypertenzív gyógyszerekben keresendô.
3. A sildenafil hatásmechanizmusa A sildenafilt eredetileg angina pectoris kezelésére szánták, ám abban nem volt megfelelô hatású. Ugyanakkor a kísérleti személyek azt tapasztalták, hogy a vegyület a merevedést javítja, hosszantartóvá teszi, stb. A simaizom relaxacióban (legyen akár a coronaria erekben, akár a barlangos testben) a NO-nak (nitrogénoxid) van kitüntetett szerepe. NO az arteriális endothelben, illetve a nonadrenerg, noncholinerg idegvégzôdéseken szabadul fel. A NO fiziológiás körülmények között is az arteriolák (azaz a rezisztencia erek) simaizom relaxációját hozza létre, azonos az EDRF-el (endothelium derived relaxing factor), és az arteriolák simaizomzatának contractioját okozó, a szervezetben ép körülmények között is jelenlevô vegyületekkel együtt az értónus egyensúlyáért felelôs. A penis barlangos testjeinek merevedést okozó elváltozását (a corpus cavernosum simaizom sejtjeinek relaxációját) ugyancsak a NO (itt a nonadrenerg, noncholinerg idegvégzôdéseken felszabaduló NO) okozza úgy, hogy a simaizom sejtben (a guanlicikláz enzim hatására) a ciklikus guanozin monofoszfát (cGMP) mennyisége megnô. (Mindez a nonadrenerg, noncholinerg idegvégzôdéseken át megvalósuló szexuális izgalmi hatás következménye.) A cGMP-t azután a foszfodieszteráz (PDE) enzim bontja le. E foszfodieszteráz enzim többféle izoenzimet takar. A barlangos testben a PDE-5 izoenzim található, míg a szívben a PDE-3. A sildenafil különleges tulajdonsága, hogy az 5-ös izoenzimhez több mint 4000-szeres szelektivitással kötôdik, mint a szívben termelôdô 3-as izoenzimhez. Ha sildenafil kötôdik a foszfodieszterázhoz, a relaxáló hatású cGMP nem bomlik el, és hatása meghosszabbodik, azaz bekövetkezik, illetve meghosszabbodik az erekció. Ez a szelektív kötôdés a sildenafil hatás alapmechanizmusa. Így válik érthetôvé, miért nem hatásos a szer a coronaria keringésre. (Az utóbbi idôben megjelent közlemények amellett szólnak, hogy a sildenafilnak van valamelyes hatása az epicardiális coronaria arteriákra, kedvezôen befolyásolják az endothel dysfunctioját és gátolják a thrombocyta aktivációt coronaria betegségben).4 A sildenafil hatásmechanizmusát demonstrálja az 1. ábra.
4. A sildenafil hatása a keringési paraméterekre egészségeseken és cardiovascularis betegeken Számos adat van a sildenafilnak a keringésre kifejtett hatásáról. Ismeretes, hogy az említett PDE-3 szerepet játszik a myocardium kocontractilitásának szabályozásában. A szelektív PDE-3 inhibitorok (pld. milrinone, vesnarinone), amelyek kedvezô eredménnyel kecsegtettek a szívelégtelenség kezelésében, számos mellékhatással és arhythmogen hatással bírnak. A sildenafilnak nincs ilyen hatása, noha ugyancsak foszfodieszteráz bénító (PDE-5 azonban nincs a szív myocytáiban).5 Sildenafil bevétele után kb. 1 órával mintegy 3 órán át mind a szisztolés nyomás, mind a diasztolés nyomás csökken (a szisztolés 8-10, a diasztolés 5-6 Hgmm-rel). E hatás nem dózisdependens és az életkortól sem függ.6 A sildenafilnak nincs számottevô hatása a szívfrekvenciára. A perifériás keringésre a sildenafil vasodilatatív hatást fejt ki (arteria- és véna dilatator hatás). Több vizsgálat szól amellett, hogy a sildenafil nem befolyásolja a terhelés által kiváltott cardialis ischaemia megjelenését, kiterjedését, illetve a terhelés idôtartamát.7
5. A sildenafil és a cardiovascularis gyógyszerek kölcsönhatásai Klinikai szempontból jelentôs kölcsönhatás csak a nitrát készítményekkel bizonyítható. A nitrátot szedôk száma rendkívül nagy, hiszen a coronariabetegek legnagyobb része szedi, illetve alkalmazza transzdermális tapasz formájában. A nitrátoknak nemcsak antianginás effektus tulajdonítható, de az arteriolák és kapacitás vénák dilatációja útján csökkentik a bal kamra elô-és utóterhelését. A sildenafil a nitrátok (és minden NO donor) vasodilatator effektusát potenciálja. A hatás súlyos haemodynamikai következményekkel jár és a vérnyomás jelentôs esésében nyilvánul meg. Nitrát és sildenafil együttes adása kontraindikált. Az eddigi tapasztalatok alapján a nitrát szedés elhagyása után legalább 24 órát kell várni és csak akkor szabad sildenafilt alkalmazni. Ez a rövid hatású (nitroglycerin aerosol) készítményekre is vonatkozik, majd a sildenafil után a nitrát kezelés folytatásáig (újrakezdéséig) ismételten ajánlatos a 24 órás várakozás. Különös gonddal kell eljárni, ha valaki rövid hatású nitrátra szorult, mert annak valószínűsége, hogy a sildenafil szedés alatt is szüksége lesz rá, igen nagy. Fontos, hogy NO donor típusú szer a hazánkban is gyakran adott molsidomin is. A sildenafilnak más foszfodieszteráz bénítókkal való együtt adása és annak a rizikója kérdéses. Ez a nem specifikus foszfodieszteráz-bénítókra is vonatkozik, mint amilyen a teophyllin, dipyridamol, papaverin és pentoxifyllin. Az antihypertenzív szerekkel való kölcsönhatás mérlegelése azért fontos, mert sildenafil mellett vérnyomáscsökkentô gyógyszer együttes adása nélkül is bekövetkezik a szisztolés és diasztolés nyomás (ugyan csekély) csökkenése. Diuretikummal illetve ACE-gátlóval együtt adva sildenafil nem hoz létre további vérnyomáscsökkenést. Alfa-, vagy beta-receptor blokkolók mellet 2-6 Hgmm-es nyomáscsökkenés következik be. Noha a dihydropyridin típusú calcium csatorna blokkoló antihypertenzív szerek a késôbb említendô CYP3A4 enzimrendszeren metabolizálódnak, a hypotenzív effektus nem fokozódik.
6. A sildenafil és más gyógyszerek kölcsönhatásai A sildenafil metabolizmusa a cytochrom P450 enzimek útján zajlik (CYP3A4 és CYP2C29 enzimek). Ha a sildenafilt együtt adjuk olyan szerekkel, amelyek a cytochrom P450-t gátolják, a sildenafil plazma-koncentrációja növekszik. Ez a mellékhatások fokozódásában nyilvánulhat meg (pl. hypotenzió, vagy a _ retinális PDE-6 gátlása útján megnyilvánuló _ kék, zöld színtévesztés, -látás). Említésre méltó, hogy az antifungális ketoconazol, illetve az erythromycin ugyancsak CYP3A4 enzim gátló.8 7. A sildenafil kezelés gyakorlati szempontjai (a Princeton Consensus Panel ajánlásai) A Princeton Consensus Konferencia megállapodásait 2000-ben tették közzé.9 A közlemény a fokozatos cardiovascularis rizikón alapul, és ennek megfelelôen 3 rizikócsoportot állít fel (alacsony, köztes és magas rizikó). Egyszersmind ajánlásokat tesz e rizikócsoportok szerinti kezelésre, illetve a szexuális aktivitással és az ED kezeléssel kapcsolatos teendôkre. A rizikóelemzésnek csak egyik részeleme a cardiovascularis rizikófaktorok és rizikóbetegségek felmérése. A „szexuális rizikóprofil" az ajánlásban a terhelhetôségbôl, az anamnesztikus adatokból, a szívelégtelenség NyHA stádiumának felmérésébôl, stb. áll. Cardiovascularis betegeken a sildenafil szedés indikációja, illetve a cardiovascularis rizikóprofil, és a Princeton Consensus Panel szerinti besorolás, ezen belül pedig a szexualitás okozta várható terhelés becslése, a sildenafil és a cardiovascularis gyógyszerek kölcsönhatásának felmérése kardiológiai szakfeladat. Számos vizsgálat bizonyította, hogy a sildenafil biztonságos gyógyszer és alkalmazása során voltaképpen csak akkor kell nem várt cardiovascularis eseménytôl tartanunk, ha a betegen maga a nemi tevékenység jár potenciális veszéllyel. Ez azonban megfelelô vizsgálatokkal felderíthetô.
1. A szexuális élet fiziológiája A szexuális aktivitás keringésre gyakorolt hatását laboratóriumi körülmények között mérték és megállapították a szívfrekvencia, a vérnyomás illetve az oxigénfogyasztás változásait. E paraméterek erôs egyedi különbséget mutatnak, és életkortól függôk. A vizsgálati adatok képezik az alapját annak, hogy adott cardiovascularis betegségben vállalható-e a szexuális aktivitás.
2. Kitehetô-e a cardiovascularis beteg a szexuális élet keringési terhelésének? Cardiovascularis betegeken végzett vizsgálatok szerint ischaemiás szívbetegségben a coitus során fellépô EKG-n látható ischaemia ugyanazokon jön létre, akiken azt a terheléses vizsgálat is provokálja. Az ischaemia jobbára silent típusú. A coit us myocardium infarctust „triggerelô" hatása csekély mértékű.
3. A sildenafil hatásmechanizmusa A sildenafil hatásmechanizmusában a nitrogénoxidnak (NO) illetve a NO mediálta ciklikus guanozin monofoszfátnak (cGMP) úgy van szerepe, hogy utóbbi, mivel a bontását végzô foszfodieszteráz-5-t a sildenafil blokkolja, nem bomlik el, a cGMP simaizomrelaxáló hatása a corpus cavernosumban kifejezetté válik.
4. A sildenafil hatása a keringési paraméterekre egészségeseken és cardiovascularis betegeken. Sildenafil hatására mind a szisztolés, mind a diasztolés nyomás csekély mértékben csökken. A szívfrekvenciára nem változik. A sildenafil nem változtatja meg a terhelésre bekövetkezô ischaemiát.
5. A sildenafil és a cardiovascularis gyógyszerek kölcsönhatásai. Sildenafil és nitrátok (vagy más NO donor, mint pl. molsidomin) együttes adása szigorúan kontraindikált. Az antihypertenzív szerekkel (ACE-gátló, diuretikum) való együtt adás nem jár számottevô veszéllyel, alfa-, és béta-blokkolókkal együtt alkalmazva 5-6 Hgmm-es vérnyomáscsökkenés várható.
6. A sildenafil és más gyógyszerek kölcsönhatásai. Az antifungalis cetokonazol, vagy erythromycin egyidejű adásakor a sildenafil mellékhatásai (hypotenzio, kék-zöld színtévesztés) fokozódhatnak, mivel egyazon enzimrendszeren metabolizálódnak.
7. A sildenafil kezelés gyakorlati szempontjai (a Princeton Consensus Panel ajánlásai) Az említett consensus konferencián a betegeket alacsony, köztes és magas rizikójú csoportba sorolták, az anamnesztikus adatok, illetve más paraméterek alapján. Cardiovascularis betegek silednafil kezelésének indikációja elôtt, noha annak felírására mindenki jogosult, ajánlatos a kardiológus szakvéleményét kikérni. Terveink szerint a Jahn Ferenc Dél-Pesti Kórházban a Pfizer Kft. támogatásával a közeljövôben a VIAGRA ambulancia kezdi meg működését cardiovasculáris betegek számára. Irodalomjegyzék:
1. Bohlen JG, Held JP, Sanders MO, Patterson RP.: Heart rate, rate-pressure product, and oxygen uptake during four sexual activities. Arch Intern Med 1984; 144. 1745-48. 2. Drory Y. Shapira I. Fisman EZ. Pines A.: Myocardial ischaemia during sexual activity in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 75. 835-37. 3. Johnston BL. Fletcher GF.: 4. Julian P. et al.: The effect of sildenafil on human vascular function, platelet activation, and myocardial ischaemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40. 1232-40. 5. Melvin D. Cheitlin et al. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. ACC/AHA Expert Consensus Document. J Am Coll Cardiol 1999; 33. 273-82. 6. Naylor AM. 7. Arruda.Olson AM et al. 8. Simonsen U.: 9. DeBusk R. et al.: Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommandationts of the Princeton Consensus Panel. Am J. Card. 2000; 86(2). 175-81. Az ED-t kísérô betegségek (okok)
A sildenafil hatásmechanizmusa
NANC = nonadrenerg, noncholinerg idegvégződés NO = nitrogenoxid PDE5 = foszfodieszteráz 5
Dr. Tóth Károly Jahn Ferenc Dél-Pesti Kórház II. Belgyógyászati Osztály 1204 Budapest, Köves út 2-4. Kardiológia
|
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 2000 2003 Created by Spinerette Information Systems 2003. |
