Szempontok a H₁ receptor antagonisták klinikai alkalmazásához
 

Következô  
  cikk

A hisztamin az egyik legrégebben ismert gyulladásos mediátor, számos kívánatos, vagy kevésbé elônyös hatása ez ideig három megismert receptorához való kötôdés révén alakul ki. A receptorok aktiválásának/gátlásá nak egyensúlya fiziológiás körülmények között érzékeny szabályozó mechanizmusok eredménye, amely bizonyos endogén vagy exogén tényezôk következtében megbomlik és elsôsorban a receptorok aktiválásának látványos klinikai tünetei jelennek meg. A farmakológiai-gyógyszeres receptorgátlás ezen klinikai jelenségek megszüntetésére irányul. A H_l receptor antagonistákat több mint 60 éve alkalmazzák a klinikai gyakorlatban bôr és légzôszervi allergiás betegségekben, valamint a hisztamin indukálta viszketés csillapítására. Az újabb készítmények általában jobban tolerálhatók, kevesebb nem kívánatos tünetet idéznek elô, de a leggondosabb klinikai farmakológiai vizsgálatok ellenére is, a széleskörű alkalmazás során elôre nem látható, nem kívánatos hatások is felléphetnek. Alkalmazásuk ezért mindig csak megfelelô kontrollok mellett lehetséges.

Hisztamin és hisztamin receptorok

A hisztamint 1907-ben von Windaus és Vogh szintetizálta. Farmakológiai hatásáról 1910-ben elsôként Dale és Laidlaw számolt be. Cannon 1919-ben írta le azt, hogy a hisztamin shock és traumás shock között hasonlóság van. Még egy évtizeddel késôbb Dale megállapította, hogy az anaphylaxiás shock és a hisztamin hatás között rendkívül szoros az összefüggés¹. Közel 100 éve ismerjük tehát ezt az endogén anyagot, számos tulajdonságát, hatását sikerült már tisztázni, de ma sem mondhatjuk, hogy a hisztamin fiziológiai szerepe már tökéletesen feltárt. Magyar kutatók közül Rusznyák és Karády, Jancsó, Kesztyűs és munkatársai, napjainkban pedig Falus András^2,3 nevéhez fűzôdnek a hisztamin vizsgálatára vonatkozó jelentôs eredmények.

A hisztamin a hisztidin dekarboxilációja révén keletkezik a szervezetben és a mastocyták, valamint a basophil leukocyták granulumaiban tárolódik. Koncentrációja kb. 5 mikrogramm/10⁶ sejt.

Már röviddel felfedezését követôen gondoltak arra, hogy a hisztamin hatását többféle receptor aktiválása révén fejti ki. Eddig háromféle hisztamin receptort sikerült egyértelműen azonosítani. A H_l receptorokat 1966-ban Ash és Schild fedezte fel, 1972-ben Black és munkatársai írták le a H₂ receptorokat és végül a H₃ receptorok létezését 1983-ban Arrang és munkatársai igazolták⁴.

A H_l receptor blokkolók, a klasszikus antihisztaminok az 1940-es években kerültek be a klinikai gyakorlatba. A H₂ receptor antagonisták az 1970-es évek elejétôl használatosak, mint a gyomor sósav-termelésének gátlói. A H₂ receptorok felfedezése és antagonistáik kutatása irányította újra a figyelmet a hisztamin biológiai hatásainak vizsgálatára. A H₃ receptorokat felfedezésükkor a hisztamin tartamú neuronokban, mint presynapticus autoreceptorokat írták le, amelyek feed-back gátlás révén a hisztamin szintézisét és felszabadulását szabályozzák. Jelenleg a H₃ agonisták és antagonisták kifejlesztésével és kísérletekben való alkalmazásával lényegesen gyarapodtak az ismeretek a H₃ receptorok szerepérôl, de ezek klinikailag egyelôre még nem hasznosíthatók. A hisztamin receptorok az alfa és béta adrenerg receptorokhoz hasonlóan a G-protein kapcsolt receptorok nagycsaládjába tartoznak⁵.

Az endogén hisztamin hatásai

1. A hisztamin szerepe az allergiás válaszban

Az azonnali típusú allergiás válaszban a hízósejtek és a basophil granulocyták központi jelentôségűek. A basophil granulocyták és a hízósejtek felszínén elhelyezkedô Fce-receptorokhoz kötôdik a reagin, az IgE típusú ellenanyag, amelynek hatására a granulumokból exocytosissal felszabadul a hisztamin. Az exocytosis létrejöttében feltétlenül szerepet játszik a sejtek Ca²⁺ tartalmának a csökkenése és a cytosol szabad Ca²⁺ tartalmának az emelkedése. Ennek következtében nem teljesen ismert módon a secretoros granulumok a plazmamembránnal fuzionálnak. E folyamatban szerepet kap a Ca²⁺ dependens kalmodulin proteinkinaz és a proteinkinaz C is.

Az allergiás válaszreakció során, mint ez már régóta ismert, nem egyetlen gyulladásos mediátor, a hisztamin szabadul fel. Azok a terápiás próbálkozások, amelyek egyetlen mediátor antagonizálására irányulnak, emiatt lehetnek eredménytelenek. A muscarin típusú cholinerg receptor, illetôleg az alfa adrenerg receptorok stimulálása ugyan kísérletileg igazolható mediátor felszabadulást eredményez, azonban ennek klinikai jelentôsége nincs. A ß₂ receptorok aktiválása azonban már jelentôséggel bír, mivel ezek a hörgôk sima-izomzatának relaxációját, így az asztmás görcs oldását eredményezik.

2. Direkt hisztamin felszabadítás

Számos vegyület, közöttük sok gyógyszer immunológia reakció nélkül is képes hisztamint felszabadítani a hízósejtekbôl. Ilyen vegyületek az amidok, kvaterner ammonium vegyületek, piperidin alkaloidok, közelebbrôl a tubocurarin, succinilcholin, morfin és származékai, valamint a röntgen kontrasztanyagok többsége, és a dextran típusú plazma expanderek. A jelenség anaphylactoid reakció formájában zajlik. A vancomycin által okozott „vörös ember" (red man) szindróma hasonlóképpen direkt hisztamin felszabadítás eredménye.

A kísérleti munkákban már régóta alkalmazott ún. 48/80 anyag ugyancsak direkt hisztamin felszabadító; ez lényegében a para-metoxi-N-metilfenetil-amin alacsony molekula tömegű polimerje. A hisztamint leírták már úgyis, mint élelmiszer toxint, amelynek az lehet az oka, hogy tengeri halak fogyasztását követôen anaphylactoid reakció alakul ki bizonyos személyeknél. A jelenség magyarázata a következô: a halakban élô baktériumok magas hisztamin tartalmúak, a hallal együtt ezeket elfogyasztva belôlük a gasztrointesztinális rendszerben hisztamin szabadul fel, amely hányingert, hányást, fejfájást, értágulatot, rendkívüli mértékű kipirulást okoz. Hasonló jelenségnek lehetünk tanúi vörösbor, olajos magvak fogyasztását követôen is azoknál a személyeknél, akik lassan bontják le a hisztamint.

Fôbb farmakológiai hatások

A H_l és H₂ receptorok ingerlése egyaránt értágulatot, vasodilatatiót vált ki, de a H_l receptorok aktivációja révén ez a jelenség erôteljesebb és gyorsabban zajlik le.

Klasszikusan ismert hatás a kapillárisok permeabilitásának fokozódása, átjárhatóságának növelése, amelynek hatására plazma áramlik ki az extravasalis térbe, a szövetek közötti résbe, és ödéma képzôdik. A fentiek eredménye a bôrön látható, Lewis által már 1927-ben leírt ún. hármas válasz. A hisztamin beadás, esetleg rovarcsípés helyén kialakuló vörös folt, majd az ezt körül vevô reflex erythema, végül az ödémás jelenség, az urtica.

További ismert hatás a H_l és H₂ receptorok stimulációjára egyaránt bekövetkezô simaizom-kontrakció _ uterus, bronchus _ következményes bronchialis oedema és secretio-fokozódás. A H₂ receptorok stimulálásának legismertebb eredménye a gyomor sósavelválasztásának fokozódása. A H₃ receptorok a hisztamin keletkezését és felszabadulását szabályozzák a centrális és perifériás idegszövetben, de nagy valószínűséggel a tüdôben és a bôrben is.

A hisztamin fenti jól ismert hatásain kívül az utóbbi években bebizonyosodott jelentôsége a normál és daganatos szövetek proliferációjában, valamint apoptosisának szabályozásában^6,7. A gyulladásos folyamatokban betöltött szerepének még jobb megismerése a cytokinekkel való jelentôs interakcióinak vizsgálata alapján lehetséges⁸.

Antihisztamin hatású gyógyszerek

Négy jelentôs állomás figyelhetô meg a hisztamin hatás gátlására irányuló terápia történetében:

a) Az 1940-es években jelentek meg az elsô antihisztamin készítmények, mai terminológia szerint az I. generációs H_l receptor antagonisták. Receptor-szelektivitásuk, specificitásuk lényegesen alacsonyabb volt, mint a késôbbiekben kifejlesztett készítményeké.

b) A következô mérföldkô az 1970-es évekre tehetô, amikor a H₂ antagonisták az ulcus ventriculi et duodeni kezelésének bázis szereivé váltak.

c) A következô jelentôs lépés, az 1980-as években annak a felismerése volt, hogy a triciklusos antidepresszánsok kifejezett H_l receptor angatonisták is.

d) Ezt követôen, a 1990-es években kerültek be a terápiába a fokozott szelektivitású és potenciálú, II. generációs H_l receptor antagonisták.

A legújabban forgalomba került gyógyszer, a II. generációs (és forgalomból kivont) terfenadin aktív metabolitja, a fexofenadin egyes szerzôk osztályozása szerint már a III. generációt képviseli.

Az I. generációs antihisztaminok a hisztamin szerkezeti elemeinek figyelembevételével kerültek kifejlesztésre, valódi kompetitív antagonisták. Az imidazol gyűrűhöz csatlakozó csoportok szerint beszélünk etil-amin, etilén-diamin és alkilamin típusú vegyületekrôl. Ezek hatásos gyógyszerek lettek, amelyek alkalmazhatók jellegzetes allergiás kórképek urticaria, angiooedema és rhinitis kezelésére és viszketéscsillapításra.

Kifejezett központi idegrendszeri, sedativ, valamint anticholinerg hatásuk nagymértékben zavarja eredeti indikációban való klinikai alkalmazásukat, bizonyos esetekben azonban fôhatásként kihasználható (diphenhydramin, hydroxizin enyhe nyugtatók, szorongás, feszültség oldásra is törzskönyvezettek).

A H₂ antagonisták az etiléndiamin típusú vegyületek módosításával születtek meg. Igaz, hogy vasoconstrictorok is, de fô indikációjuk elsôsorban a már említett gasztroenteorológiai, azaz gyomor- és nyombélfekély kezelésére használatosak. Dermatológiai, allergológiai indikációjuk nem elsôdleges. Központi idegrendszeri hatásuk nincs, nem hatolnak át a vér-agy gáton. Ennek felismerése vezetett a H_l receptor antagonisták II. generációjának kifejlesztéséhez.

A triciklusos antidepresszánsok 30-szor, sôt idônként 100-szor erôteljesebb H_l antagonisták, mint a klaszszikus képviselôk, de az anticholinerg és antiserotoninerg hatásuk miatt bekövetkezô mellékhatásaik korlátozzák allergiás betegségekben való széles körű alkalmazásukat.

A II. generációs antihisztaminok legnagyobb jelentôsége, hogy a vegyületek fokozott hidrofilitása (vízoldékonysága) következtében nem kerülnek be a központi idegrendszerbe, így a sedativ mellékhatásoktól mentesek. Nevezzük ôket potencírozott antihisztaminoknak is, mivel receptoriális kötôdés mellett ismert a mastocyta-membrán stabilizáló hatásuk is. Ennek következtében ún. kettôs támadásponttal rendelkeznek.

A loratadin, az azatadin, a terfenadin mérsékli a hisztamin, prosztaglandin-D₂ és a kinin, az azelastin és a cetirizin a leukotriének felszabadulását.

A terfenadin, a loratadin és a cetirizin és az újabb vizsgálatok szerint a fexofenadin is csökkenti az intracelluláris adhéziós molekula (ICAM-l) expresszióját, a cetirizin pedig az eosinophil kemotaxist a bôrben. A cetirizin, a loratadin és a terfenadin mérsékli az allergénnel indukált nem specifikus bronchialis hiperreaktivitást. Fenti hatások klinikai relevanciája azonban még nem egyértelműen igazolt¹⁰.

A fexofenadinnal végzett vizsgálatok azt is igazolták, hogy ez a vegyület mérsékli az orrnyálkahártya epithel sejtjeinek eosinophilek által indukált permeabilitás fokozódását és a számos cytokin _ IL 1B, IL8, GM-CSF, TNF-alfa, Rantes, (Regulated upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted) kiválasztását¹², egérmodellben pedig az allergén indukálta légúti gyulladást és hyperreactivitást az antigén prezentáló sejt és T lymphocyta funkciók befolyásolása révén¹³.

Pharmakokinetikai jellemzôk:

Valamennyi antihisztamin gyógyszerrôl elmondható, hogy orális alkalmazást követôen általában jól felszívódnak, maximális plazma koncentrációjukat fél-három órán belül elérik és ez a szint 4-20 órán keresztül marad fenn. A II. generációs készítmények többségükben nyújtott hatásúak, ezért elegendô a napi egyszeri adagolás (1. táblázat).

Albuminhoz való kötôdésük magas, általában >90%. Szöveti megoszlásuk jó_kiváló. Mint már említettük, az I. generációs készítmények a központi idegrendszerbe is bejutnak, azonban a II. generációs antihisztaminok _ mint már említettük _ nem jutnak át a vér-agy gáton, tehát ennek következtében központi idegrendszeri hatással-mellékhatással nem, vagy lényegesen kevésbé rendelkeznek.

Kérdéses és kevés kísérleti adat áll arra vonatkozóan rendelkezésre, milyen arányban jelennek meg a bôrben és a nyálkahártyákban. Arra, hogy ezekre a helyekre is eljutnak, közvetett bizonyítékunk az, hogy az antihisztamin kezelés alatt az allergiás bôrpróbák negatív eredményűek. Ebbôl egyértelműen következik az a gyakorlati szabály, hogy antihisztamin kezelés ideje alatt, és azt követôen még 36 óráig allergiás próbák nem végezhetôk.

A gyógyszerek többsége a májban metabolizálódik és ezt követôen többnyire a vizelettel választódik ki. Azonban a cetirizine 60%-ban, a fexofenadin gyakorlatilag 100%-ban metabolizáció nélkül, elôbbi a vizelettel, utóbbi döntôen a fecessel ürül. Szükségszerű megjegyezni, hogy a gyermekek esetében a kiválasztódás gyorsabb, mint a felnôtteknél. Jelentôs tény az is, hogy a máj mikroszomális enzimrendszere metabolizálja a H_l receptor antagonisták többségét. A metabolikus enzimek működését maguk a vegyületek serkentik, ennek következtében a saját metabolizmusukat is gyorsítják, indukálják. Amennyiben az antihisztaminokkal egyidejűleg a beteg enzim-gátló készítményt szed, úgy az antihisztaminok metabolizációja lelassul, a hatásuk elhúzódóvá válik, plasma koncentrációjuk a terápiás szintet meghaladhatja.

Helyileg fôleg az I. generációs antihisztaminok kerülnek alkalmazásra. Ezek a capillaris-permeabilitas csökkentése révén az ödéma mérséklésében játszanak szerepet a nyálkahártyákon (orr, szem) és a bôrön egyaránt.

Klinikai alkalmazás

Klinikai alkalmazásuk sokrétű, de lényegében kétirányú; oki terápiaként allergiás aethiológiájú kórképek kezelésében alkalmazhatók, míg tüneti kezelésként, mint viszketéscsillapítók, ödémagátlók szélesebb körben kerülhetnek felhasználásra^11,12.

Az allergiás kórképek esetében, így az urticaria _ acut és chronicus _, rhinitis allergica, rhinoconjunctivitis, allergias asthma kezelésére alkalmazásuk kúraszerűen tanácsolható. Napjainkban ezekben az indikációkban a sedativ mellékhatás hiánya miatt a II. (III.) generációs készítmények az elsôdlegesen választandók¹³. Klinikai hatékonyságban közöttük lényeges különbség nincs, individuális különbségek azonban elôfordulnak, sôt jelentôsek lehetnek, tehát ezért van szükség a relatíve széles készítményválasztékra (1. táblázat).

A viszketéscsillapítás esetében figyelembe kell venni azt, hogy a viszketésben számos szubjektív tényezô is szerepet játszik, a betegek között jelentôs a placebora történô pozitív válasz („placebo-responser" arány magas), ezért ezekben az esetekben _ különösen az éjszakai nyugalom biztosítására _ ma is jelentôsek az I. generációs, sedativ antihisztaminok. Bôrgyógyászati szempontból ebben a tekintetben elsôsorban az atopias dermatitis említendô. Az egyéb viszketô dermatosisokban, különösen nappali használatra, a nem sedativ készítmények indikálhatók. A loratadinnal és cetirizinnel nagy számú klinikai vizsgálatot végeztek Magyarországon is, szignifikáns hatásukat egyértelműen igazolni lehetett.

A dimetinden gel, az egyetlen (Magyarországon forgalmazott) bôrre alkalmazható helyi készítmény csak akut gyulladásban ödéma mérséklésére, viszketéscsillapításra _ pl. erythema solare, urticaria acuta, morsus insecti _ javasolható, azonban krónikus gyulladásban, száraz bôr talaján kialakuló viszketés csillapítására alkalmazása ellenjavallt.

Egyéb indikációs területek: utazási betegségben, egyéb szédüléssel járó kórképekben (Meničre-szindróma) megelôzésre fôleg a diphenhydramin javasolt. Hányáscsillapítóként, nem súlyos esetekben a fenothiazin származékok a prometazin és a thietylperazin használatosak még napjainkban is. A cyproheptadin kifejezett antiserotonin hatása miatt, mint étvágyjavító, vagy mint adjuváns fejfájáscsillapító alkalmazható.

Nem kívánatos hatások, az alkalmazással kapcsolatos óvatossági szabályok

Az I. generációs antihisztaminok esetében a leglényegesebb nem kívánatos hatás a központi idegrendszeri sedativ tulajdonság. Amint fentebb említettük, ez pozitíven is értelmezhetô, kiaknázható; például a viszketés éjszakai csillapítására vagy enyhe altatóként (l. Atarax indikációit). Azonban azoknál a betegeknél, akik sedativ hatású antihisztamint szednek este, gondolni kell arra, hogy az elimináció nem tökéletes a reggeli ébredéskor, tehát a nyugtató hatás a reggeli órákban még fennállhat annak minden nem kívánatos következményével. A központi idegrendszerbe való bejutásból és az ott kifejtett aktivitásból következik még számos egyéb, feltétlenül említésre méltó nem kívánatos hatás, illetôleg óvatossági szabály. Különösen hangsúlyozandó ezeknek a készítményeknek az alkohollal történô interakciója, azaz a klasszikus antihisztamint szedô betegek esetében az egyidejű alkoholfogyasztás megtiltandó. A központi idegrendszeri sedativ tulajdonságból következik az is, hogy ezen készítmények alkalmazása a reflexidô megnyúlásához vezet, amely lehetetlenné teszi a biztonságos autóvezetést, vagy bármilyen más ún. veszélyes munkakörben való munkavégzést (ez alatt a mozgó alkatrészekkel történô gépkezelést, illetôleg magasban történô munkavégzést értjük). A központi idegrendszeri hatásból következik az étvágynövelô tulajdonság, azaz a nem kívánatos testsúlynövekedés is.

A nem specifikus antihisztamin hatás eredményeként számolnunk kell anticholinerg hatással is, amelynek eredménye általában a szájszárazság, esetleg székrekedés. Az egyéb szokásos gasztrointesztinális mellékhatások, így hányinger, hányás bármelyik készítmény alkalmazása esetén elôfordul.

Feltétlenül megemlítendô, amelyre már a kinetikai tulajdonságok között utaltunk, az antihisztamin készítményeknek a mikroszomális enzimrendszerre, a cytochrom P450 rendszerre való hatása. Ezen tulajdonságok valamennyi antihisztaminra érvényesek, de különösen jellemzôek a terfenadin és az astemisol készítményekre. Ennek tulajdonságnak az eredménye ezen említett két vegyületnek a különösen veszélyes kardiális mellékhatása.

Amennyiben ezeket a készítményeket enzim-gátlóval együtt alkalmazzák _ ilyen lehet pl. a ketoconazol, erythromycin _, ezek a gyógyszerek lelassítják az antihisztaminoknak, így a terfenadinnak, illetôleg az astemisolnak a metabolizációját, ennek eredményeként az „anya"-vegyületek toxikus koncentrációt érnek el. Az in vitro kísérletek, majd az ezt követô egészséges önkénteseken történô kísérletek igazolták, hogy a megnövekedett koncentrációjuk gátolja a szív kálium-csatornáinak a működését, ennek eredményeként a reporalizációt, így a QT hullám megnyúlása, illetôleg legsúlyosabb esetben polymorph ventricularis arrythmia _ torsades de pointes _, halált okozó vezetési zavar alakulhat ki. Ezen nem kívánatos hatás miatt ezt a két készítményt a legtöbb országban, így hazánkban is törölték a törzskönyvbôl, kivonták a piacról. A terfenadin aktív metabolitja, a fexofenadin nem rendelkezik ezzel a hatással, mint aktív metabolit nem szükséges további, a májon történô metabolikus átalakulása, azaz ez a készítmény már biztonságosan alkalmazható. Jóllehet az egyéb II. generációs antihisztaminok is a májban alakulnak át, azonban a fentihez hasonló tulajdonságú toxikus koncentrációjuk illetôleg metabolitjuk nincs. Az eddigi klinikai gyakorlatban nem fordult elô súlyos arrythmiás epizód^14,15. Ennek ellenére olyan betegek esetében, akiknél cardialis vezetési rendellenesség áll fenn, valamennyi II. generációs antihisztamin alkalmazása elôtt kívánatos ECG kontroll elvégzése.

Paradoxonnak tűnhet, hogy az allergiás betegségekben használatos készítmények maguk is kiválthatnak túlérzékenységi tüneteket. Ilyen jellegű nem kívánatos hatások szisztémás adagolás mellet is elôfordulhatnak, de lényegesen gyakoribb a helyi alkalmazást követô kontakt, foto-kontakt dermatitis. Dimetinden gél alkalmazása esetén tehát a fény expozíció kerülendô.

Terheseknek, szoptatós anyáknak való alkalmazásukkal kapcsolatosan, csak a klasszikus sedativ antihisztaminokra vonatkozóan rendelkezünk megfelelô mennyiségű adattal, azaz ezek az elsôként választandó szerek. A II. generációs antihisztaminok esetében mindig mérlegelni kell a kockázat/haszon arányt, jóllehet negatív bizonyító adatokkal sem rendelkezünk a magzati károsítást illetôen.

Gyermekeken történô alkalmazás: az I. generációs készítmények már csecsemôknek, szükség esetén 2 hónapos kortól alkalmazhatók a megfelelô, alkalmazási elôiratokban pontosan megadott dózisokban. A II. generációs gyógyszerek általában 12 éves koron túl használhatók, de loratadinnal és cetirizinnel végzett számos vizsgálat igazolta, hogy ezek a készítmények már 2 éves kortól biztonsággal adagolhatók.

Összegzés

Gyógyszerforgalmi statisztikák adatai szerint az antihisztaminok a legnagyobb forgalmú készítmények közé tartoznak, amely nem meglepô ismerve az allergiás megbetegedések prevalenciájának világméretű emelkedését. A kitűnô hatású és a klinikai vizsgálatok adatai szerint biztonságosan alkalmazott készítmények az allergiás betegek életminôségét jelentôsen javítják, optimális esetben a betegség progresszióját lassíthatják. Az ismert nem kívánatos hatások és a még teljességgel fel nem tárt endogén hatások hosszú távú gátlása azonban nem lehet kívánatos, tehát az indokolatlanul hosszan tartó kezelés mindenképpen kerülendô.

Irodalomjegyzék:

1. Issekutz B: Dei Geschichte der Arzneimittelforschung
Akadémiai Kiadó Bp.
1971. pp: 239-46

2. Novak I, Falus A: Molecular biology and role of histamine in physiological and pathological reactions. A review . Acta Biol Hung 1997.48(4).385-94

3. Gaal A, Bocsi J , Falus A, Szende B, Csaba G: Increased apoptosis of adult rat lymphocytes after single dose of vitamin A treatment (hormonal imprinting). A flow cytometric analysis. Life Sci 1997.61(23): PL339-42

4. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics in: Brown N.J., Roberts L.J: Histamine, Bradykinin and Their Antagonists (pp 645-69) McGraw-Hill. 2001.

5. Fürst Zs: Farmakológia in Rónai András: A farmakodinámia alapjai (pp 45- 57.) Medicina Bp. 2001.

6. Igaz P , Novak I, Lazaar E, Horváth B, Heninger E, Falus A: Bidirectional communication between histamine and cytokines Inflamm. Res 200 1 Mar; 50(3) .123-8

7. Haak-Frendscho M, Darvás Z, Hegyesi H, Karpati S, Hoffman RL V , Bencsath M, Szalai C, Furesz J, Timar J, Bata-Csorgo Z, Szabad Pivarcsi A, Pallinger E, Kemeny L, Horvath A, Dobozy A, Falus A: Histidine decarboxylase expression in human melanoma. J Invest Dermato12000. Sep; 115(3). 345-52

8. Falus A, Hegyesi H,
Lazar-Molnar E, Pos Z, Laszlo V, Darvas Z: Paracrine and autocrine interactions in melanoma: histamin a relevant player in local regulation. Trends Immunol 2001. Dec; 22(12).648-52

9. Wasserman S.I: Histamine and the preclinical pharmacology of cetirizine
Annals of Allergy 59(6) II. 1-3. 1987.

10. Petrányi Gy: Klinikai Immunológia in: Herjavecz J: Rhinitis pp. 230-240. Medicina Bp. 2000.

11. Paulieri F., Battifora M, Riccio AM et al: Terfenadine and fexofenadine reduce in vitro ICAM-1 expression on human continuous cell lines Ann. Allergy Asthma Immunol 1998 Dec;81(6):601-607

12. Abdelaziz MM, Devalia JL, Khair OA., et al: Effect of fexofenadine on eosinophil _ included changes in epithelial permeability and cytokine release from nasal epithelial cells of patients with allergic rhinitis J. Allergy Clin Immunol 1998 Mar; 101(3): 410-420

13. Gelfand E.W., Zhi-Hua Cui, Takeda K. Kanehirop A., Joetham A: Fexofenadine modulates T-cell function, preventing allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness J. Allergy Clin Immunol 2002 Jul 110 (1) 85-95

14. DuBuske LM: Mediator antagonists in the treatment of allergic disease. Allergy Asthma Proc 2001. Sep-Oct. 22(5):261-75

15. Lawrence M: Korszerű orvosi diagnosztika és terápia in: Kishiyama J.L, Adelman D.C: Allergiás és Immunológiai Betegségek pp. 783-88 Melania Bp. 200 1.

16. L. Guerra, C. Vincenzi, E. Marchesi, A. Tosti, E. Pretto, R. Bassi, P. Ruetta Fabbian and F. De Costanza: Loratadine and cetirizine in the treatment of chronic urticaria. J EurAcad.Derm.&Vener. 3(1994)148-152

17. Shamsi Z., Hindermarch I.: A review of inter-drug differences using proportional impairment rations Hum. Psychopharmakology Clin. Exp. 15,SI 2000 3-30

18. Rodrignes A.D: Drug-Drug Inactions in: Nelson S.D: Toxicological Perspectives pp. 588. Marcel Dekker New York 2002.

19. Nault MA, Milne B, Parlow JL: Effects of the selective H₁ and H₂ Histamine Receptor Antagonists Loratadine and Ranitidine on Autonomic Control of the Heart. Anesthesiology 2002. Feb.96(2).336-341

1. táblázat

Magyarországon forgalomban lévô H₁ receptor antagonisták

Dr. Soós Gyöngyvér

Környezet-egészségügy

„Fenntartható fejlôdés"

„Az ÁNTSZ feladata a fenntartható fejlôdésben" címmel 2002. december l8-án Prof. Dr. Ungváry György országos tiszti fôorvos és munkatársai környezet-egészségügyi sajtótájékoztatót tartottak. Elhangzott, hogy a Világbank 2003. évi jelentése szerint az elkövetkezendô félévszázadban a világ népessége 50 százalékkal, 9 milliárdra nô, ilyen fejlôdési ütem mellett csak a jelenleginél jobb politikával, stabilabb intézményekkel lehet a fejlesztési erôfeszítések meghiúsításával fenyegetô társadalmi és környezeti feszültségeket elkerülni. 2050-re a világban több mint háromszorosára emelkedik a széndioxid kibocsátás, a Föld másfélszeresére növekvô népessége erôteljesen igénybe veszi a természetes vizek erôforrásait. A népességmozgások hullámai feszültségeket gerjeszthetnek, s ezek újabb társadalmi problémákat idézhetnek elô, még inkább kiélezhetik a már ma is szűkös erôforrásokért folytatott harcot.

Magyarország kapcsolódott azokhoz az akciókhoz, amik a környezetvédelmi és az egészséges életmódhoz való jogot a cselekvés szintjére emelik. Az egészséges élethez való joghoz egyebek között a környezettudatosság és azoknak az intézkedéseknek a bevezetése tartozik, amikkel a szegénység felszámolásához hozzájárulhatunk. A környezet és a szegénység kérdését együtt kell kezelni...

Lapunk 2003. folyamán környezet-egészségügyi cikkeket közöl Dr. Farkas Ildikó, Dr. Kádár Mihály, Dr. Melles Márta, Dr. Nagy Imre, Dr. Páldy Anna és Dr. Zajkás Gábor tollából.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 2000 2003
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 2003.