Dr. Ablonczy Mária, Prof. Dr. Fekete György, Dr. Somi Ildikó,
Prof. Dr. Dávid Ágoston

Semmelweis Egyetem II. Gyermekgyógyászati Klinika

Súlyosbítja a kórfolyamatot, hogy a lenyelt váladék gastritist, gastroenteritist is okozhat. Természetesen a folyamatot, illetve már egyes szakaszait is rossz közérzet, hôemelkedés, láz kísérheti. A kórokozó vírus vagy baktérium a légúti nyálkahártya duzzanatát, kóros váladék felszaporodását idézi elô¹.

Klinikánkon Miriszlai Ernô professzor úr és munkatársai évtizedeken át foglalkoztak az orrváladék eliminációjának elméletével és gyakorlatával. Ennek eredményeként alakultak ki a gyermekkori orrhigiéné megoldásának alábbi lehetôségei. Az elsô és legfontosabb a fertôzött orrváladék alapos és gyakori leszívása. Ezáltal az orrjáratok szabaddá válnak és a fertôzés tovaterjedésének lehetôsége csökken, jórészt megszűnik. A megfelelôen végzett orrszívás nem okoz kárt az orrnyálkahártyán. Hosszú évtizedes tapasztalataink azt bizonyítják, hogy akár óránként megismételve is csak segíthetünk vele, megelôzhetjük a szövôdményeket, az orrjáratok szabaddá válnak. Intézetben igen hatékony a Proetz-kezelés³. Ez fekvô helyzetben történik hátralógatott fej mellett. Az egyik oldali orrfélbe steril fiziológiás oldatot csepegtetünk, s ezt a másik oldali orrfélbôl kiszívjuk. Azon fizikai elvnek megfelelôen, miszerint egy csô felett elfújva vagy folyadékot áramoltatva, a csôbôl folyadékot lehet eltávolítani, a melléküregekbôl is a gennyes folyadékot eliminálni tudjuk. Így invazív eljárásoktól, arcüreg-felszúrástól kíméljük meg a gyermekeket. További teendô az orrnyálkahártya-duzzanat csökkentése^4,5,6.

A gyermekgyógyászatban alkalmazott orrba juttatott gyógyszernek több elvárásnak kell eleget tenni:

1. Legyen könnyen adagolható, jól terüljön el az orrnyálkahártyán, ne okozzon csípô érzést;

2. Tartalmazzon depletáló (nyálkahártya-lohasztó) szert;

3. Az orrban lévô (nem ürült, le nem szívott) váladékot oldja;

4. A nyálkahártyát és annak védekezô apparátusát minél kevésbé károsítsa.

Az orrnyálkahártya vasoconstrikcióját legjobban az a-adrenerg receptorokon keresztül lehet befolyásolni. Ezen orrcseppeknek sympathomimetikus, vasoconstrictiv és a nyálkahártya-duzzanatot csökkentô hatásuk van⁸. Hátrányaik:

_ átmeneti égô, csípô érzés az orrnyálkahártyán

_ reaktív hyperaemia

_ szisztémás hatások, pl. palpitatio, tachycardia, vérnyomás-emelkedés

_ kisgyermekek esetében ritkán nyugtalanság, álmatlanság, izgalmi állapot

_ hosszú idôn keresztül használva rhinitis medicamentosa alakulhat ki.

A váladékoldó hatással rendelkezô orrspray _ bromhexin _ elônye az, hogy a seromucinosus mirigyek működését aktiválva fokozza a nyáktermelést. Secretomotoros, secretolyticus és mucociliaris aktivitást fokozó hatása révén megakadályozza a nyálkahártya kiszáradását, a száraz nyálkahártya mirigysejtjeit produktivitásra készteti. A tapadó, mucinosus, viszkózus nyákot oldja, annak a kiürülését elôsegíti. Hátrányai ezzel szemben a következôk:

_ átmeneti émelygés

_ csípô érzés

_ kellemetlen ízérzet

_ tüsszögés

Ezért egy olyan orrpermetet készítettünk, mely nyálkahártya depletáló (oxymetazolin) és váladékoldószert (bromhexin) is tartalmaz⁸. Ezt a kombinációt kb. 10 éve magisztrálisan készítettük el, míg a Meditop kutatói felajánlották a készítmény további fejlesztéséhez szükséges segítségüket. Közös munkánk végeredménye Nasopax néven most forgalomba hozott gyermek és felnôtt orrspray.

A vizsgálat célja: az új, oxymetazolin és bromhexin keverékébôl álló orrspray biztonságosságát és tűrhetôségét közepes vagy súlyos megfázásban (rhinitis acuta), rhinitis allergicában, sinusitis acutában, otitis media serosában, vagy nasopharyngitisben szenvedô gyerekekben, valamint az új oxymetazolinból és bromhexinbôl álló orrspray kombináció hatásosságát kívántuk értékelni orrdugulásban szenvedô gyerekekben az oxymetazolint és bromhexint külön tartalmazó formulákkal szemben.

Betegek és módszerek

A vizsgálat jellege: multicentrikus, randomizált, kettôs vak, kontrollált. A tanulmányba bevont gyermekek száma 61 volt, 3-16 éves korig. A vizsgálatban résztvevôk nemek szerinti megoszlása: 27 fiú, 34 leány. Az összes beteg 8,2%-a (5 gyermek) rhinitis allergicában szenvedett. 33 gyermeknek (54,1%) a rhinitis acuta következményeként nasopharyngitise, 4 kisbetegnek (6,6%) sinusitise, 2 betegnek (3,3%) serosus otitise volt. A vizsgálatba bevont betegeket három csoportra osztottuk.

Az elsô csoport csak oxymetazolin _ Nasivin spray _ kezelésben (adag: 0,25 mg/ml), a második csak bromhexin _ Paxirasol spray _ kezelésben részesült referenciaként (adag: 2mg/ml), míg a harmadik csoport az új orrspray kombinációt _ Nasopax _ kapta kezelésként (oxymetazolin adagja: 0,05 mg/ml és bromhexin adagja: 0,6 mg/ml).

Minden beteg egyforma dózisú kezelésben részesült. Napi három alkalommal, öt napon keresztül, mindegyik orrnyílásba dupla befúvásként kapták a kezelést.

A vizsgálatba a betegeket az alábbi feltételek, illetve betegségek megléte esetén választottuk be:

• _ rhinitis acuta
• _ rhinitis allergica
• _ rhinitis vasomotorica
• _ nasopharyngitis
• _ sinusitis acuta
• _ otitis media serosa

Kizárási kritériumok:

• _ száraz nátha, orrcsepptôl létrejött rhinitis
• _ gyógyszerkomponens ellenes allergia, lokális szteroid vagy antiallergiás kezelés
• _ asztma, magas vérnyomás, arrhythmia, vezetési zavar
• _ strukturális elváltozás az orrüregben, zöldhályog
• _ veseelégtelenség, súlyos vesebetegség
• _ pajzsmirigy túlműködés, cukorbetegség
• _ gyomorfekély, bélrendszeri megbetegedés
• _ gyógyszerfüggés
• _ a vizsgálat kezdetekor antibiotikum kezelés
• _ szisztémás antiallergiás kezelés elindítása a vizsgálat kezdete elôtt 10 napon belül

A szülôk, illetve gondozók írásos beleegyezése után a gyerekek járóbetegként részesültek öt napon át az orrspray kezelésben az elôírt dózisokban, azaz napi három alkalommal kettôs fújás mindkét orrnyílásba.

Hatásosság felmérése a következô vizsgálatok elvégzésével történt:

a) orr belégzési csúcsáramlás mérése (PNIF) álló helyzetben a reggeli orrspray kezelés elôtt és után, illetve 3-6 éves korig szacharin-teszt. PNIF: levegô áramlási vizsgálat. A Peak Flow Meter eszköz segítségével a beszívási áramlás maximumát mértük. A három mérés átlagából számolt mérési eredmények klinikailag tükrözik a beteg orrjáratok állapotát.

Szacharin-teszt: a mucociliaris aktivitás mérése nagyon megbízható módszer. Az alsó orrkagyló bemenettôl számított kb. 0,3-0,5 cm-re szacharint helyezünk és megvárjuk, hogy mikor jelenik meg az édes íz a garatban. Normál körülmények között az adott életkorban ez kb. 20-30 perc múlva következik be. Ha a mucociliaris aktivitás (nátha) csökken, az édes íz nem jelenik meg.

b) orrfolyás megfigyelése, az orrváladék minôségének (serosus, mucosus, purulens) és mennyiségének leírása,

c) orrjáratok átjárhatóságának, orrkagylók állapotának, orrnyálkahártya színének, vastagságának változása,

d) középfül vizsgálata (dobhártya színe, mozgathatósága, fülpanaszok jelenléte).

Otthon kitöltendô önértékelô lapokat (1-5. nap) kaptak a szülôk, amelyen a teljes napi tünetcsoportot értékelték (naponta egyszer, este) egy 1-100 mm-ig terjedô horizontális skálán, valamint az egyes nasalis és általános tüneteket (orrdugulás, orrfolyás, tüsszögés, láz, köhögés, éjszakai nyugtalanság) jelölték meg 0-4-ig terjedô skálán (0 _ nincs tünet, 1 _ enyhe, 2 _ közepes, 3 _ súlyos tünet).

A kezelési idôszak befejezése után hét nappal orvosi, fül-orr-gégészeti vizsgálat, nemkívánatos esemény dokumentálása történt.

Eredmények:

A tünetek súlyosságának változását az 1. és 5. napon az 1. táblázaton láthatjuk.

A tünetek súlyosságát tekintve a csoportok között szignifikáns különbség nem volt.

A következô ábrák adatai a teljes beteganyagra vonatkoznak:

• a) Az orrdugulás változása a 2. ábrán látható:
• b) Az orrváladék mennyiségének változása a 3. ábrán látható:
• c) Az orrváladék minôségének változása a 4. ábrán látható:

A kezelések klinikai kimenetelét vizsgálva, statisztikai feldolgozás (Chi-próba, Wilcoxon test, Kruskal-Wallis test) alapján megállapítható, hogy az új kombinációs készítmény _ NASOPAX _ hasonló effektussal bír, mint a Nasivin, illetve Paxirasol orrspray külön-külön, dacára annak, hogy az oxymetazolint és a bromhexint alacsonyabb dózisban tartalmazza.

A következô mellékhatásokat észleltük: (2. táblázat)

Összefoglalás

Jelen tanulmányban 61 rhinitis acuta, rhinitis allergica, otitis serosa megbetegedésben szenvedô gyermeken alkalmaztunk Nasivin, Paxirasol illetve Nasopax orrsprayt. Megállapítást nyert, hogy a Nasopax orrspray több szempontból elônyös készítmény a szövôdményes nátha kezelésére.

Farmakodinámiás tulajdonságait az oxymetazolin és a bromhexin szabja meg oly módon, hogy egymás farmakológiai hatásait a terápia szempontjából elônyösen egészítik ki.

Az oxymetazolin mint a_1A-receptor agonista ⁹ lokálisan vasoconstrictiv hatása következtében a fokozott váladékozás megszűnik, az orrüreg duzzanata csökken, a tuba auditiva szabadon nyílik, az orrmelléküregek nyílásai átjárhatóvá válnak. Mellékhatásként viszont az orrnyálkahártya kiszárad.

A kombinációba választott bromhexin mint secretoliticum⁹ ezt a mellékhatást ellensúlyozza. Lokálisan ugyanis a seromucosus mirigyeket, a secretoros és secretomotoros sejteket stimulálja, továbbá a kolinerg receptorokon keresztül még a neurogén szekréciót is fokozza.

A készítmény terápiás hatékonyságát a jól választott hatóanyag kombináció mellett a gyógyszerformulációval lehet optimálissá tenni. Esetünkben a testazonos tejsavas pufferoldattal a fizikai, kémiai tulajdonságokat is sikerült biogyógyszerészeti szempontból kedvezôen kialakítani⁷.

Ismeretes, hogy vizes elektrolit oldatokban különösen magasabb, az élô szervezet hômérsékletén fokozott disszociáció miatt ionok képzôdnek, amik a sejtmembránokon nem tudnak átdiffundálni. A disszociáció ezért a kationos hatóanyagok bejutását az orrnyálkahártya sejtjeibe megnehezíti és a terápiás hatékonyságukat mérsékli.

A Nasopax tejsavas pufferoldatban a hatóanyagok disszociáció szempontjából fordítva viselkednek: 37şC-on a disszociáció nem növekszik, hanem asszociáció miatt az ionok aránya csökken. Ezt a jelenséget termoozmometriás mérésekkel² lehetett felderíteni.

A Nasopax oldat kedvezô fizikai, kémiai tulajdonságaival értelmezhetô, hogy a nem kombinált monokészítményekben szokásos pl. oxymetazolin koncentrációnak csupán a fele (Nasopax felnôtteknek) illetve egyötöde (Nasopax gyermekeknek) szintén kisebb koncentrációjú bromhexinnel kombinálva a monokészítményekkel szemben vizsgálva, terápiásan egyenértékű. Ezen felül a mechanikusan működô applikátor pontos adagolást és az oldat finom permeteloszlását is biztosítja, ezért a készítmény terápiás értéke kedvezôbb, és hosszabb ideig tartó alkalmazás esetén a mellékhatások kockázatát is csökkenti.

További elônyei a mai terápiás lehetôségek között:

• _ a két említett szert együtt tartalmazza;
• _ rendelkezik a gyári készítmények biztonságával: az oldat minôségével és stabilitásával;
• _ az oxymetazolin alacsony koncentrációban van jelen, ezáltal az oxymetazolin nem kívánt mellékhatásai kevésbé érvényesülnek, így széles körben lehet alkalmazni a veszélyeztetett csoportokban: kisgyermekeknél, keringési betegségben szenvedôknél, stb. is;
• _ az orrspray-forma elôsegíti, hogy a gyógyszer az orrnyálkahártyát a lehetô legnagyobb mértékben befedje, továbbá a gyermekek kezelésében igen jól használható, könnyen adható;
• _ az oxymetazolin bromhexinnel együtt kevésbé irritálja a nyálkahártyát, nem csíp, és ezáltal a betegek szívesen használják.

Összefoglalva megállapítható, hogy a készítmény segíti a heveny és idült felsô légúti gyulladások kezelését, javítja az orr- és orrmelléküregek szellôzését, elôsegíti a váladék kiürülését, és ezáltal csökkenti a felsô légúti gyulladásokhoz társuló betegségek _ otitis media acuta, otitis media serosa chronica, sinobronchitis _ kialakulását, illetve meglétük esetén elôsegíti ezek gyógyulását.

Irodalomjegyzék:

1. Ablonczy, M., Somi, I.: Nátha a csecsemô és gyermekkorban. Medicus Anonymus. 10-11:15-17. 2000.

2. Dávid, A., Balogh, E., Csóka, G., Rácz, I.: The preparation and examination of polymorphous vincristine sulphate. Int. J. Pharm. 161:245-251. 1998.

3. Deitmer, T., Scheffer, R.: The effect of diefferent preparations of nasal decongestans on ciliary beat frequency in vitro. Rhinology. 31:151-153. 1993.

4. Lance, T., Tomooka, Muphy, C., Davidson, T.M.: Clinical Study and Literature Review of Nasal Irrigation Laryngoscope. 110:1189-1193. 2000.

5. Miriszlai, E.: A szívó technikában végzett helyi kezelés jelentôsége csecsemô- és gyermekkorban. Fül-orr-gégegyógyászat Supplementum. 28:117-125.1982.

6. Miriszlai, E.: Gyermek fül-orr-gégészeti útmutató háziorvosoknak. Servier. Budapest. 1998.

7. Eljárás az orrüreg kezelésére alkalmas új szinergetikus kombinációs gyógyszerkészítmények elôállítására . Meditop Gyógyszeripari Kft. Szolgálati találmány. Bejelentési szám: P9700143, 1997. január 17.

8. Somi, I.: Gyermekek rhinitisének kezelése orrspray gyógyszerkombinációval. Fül-orr-gégegyógyászat. 43:32-37. 1997.

9. Vízi, E.Sz., (Szerk):

1. táblázat

1. ábra

2. ábra

3. ábra

4. ábra

2. táblázat