A hepatitis „C” vírus felfedezése előtt az általa okozott betegséget krónikus perzisztáló hepatitisnek, krónikus agressiv hepatitisnek vagy cryptogen cirrhosisnak tartottuk – érdemi terápiás eszköz egyik esetben sem állt rendelkezésre. Az első terápiás próbálkozás Hoofnagle nevéhez fűződik, aki interferont alkalmazott „nonA-nonB” hepatitisben – még a vírus 1989-ben történt azonosítása előtt 3 évvel, 1986-ban. A kezelés az azóta eltelt 21 év alatt igen jelentős fejlődésen ment át; a tartós virologiai válasz a 90-es évek elején 6% volt, míg a ma standardnak számító pegilált interferon + ribavirin kezelés mellett – még a nehezen reagáló I. genotípus esetén is – kb. 40-50%. Ezen jelentős fejlődés ellenére ma még a betegek felét nem tudjuk meggyógyítani. A terápia továbbfejlesztésére irányuló kutatások egyfelől új szerek kifejlesztésére irányulnak, másfelől a ma rendelkezésre álló szerekkel folytatott minél hatékonyabb kezelési módok kialakítására.

Az újabb kutatások eredményei alapján úgy látszik, hogy a jelenlegi standardnak számító kezelési protokoll (I. genotípus esetében 48 hetes pegilált interferon + ribavirin kezelés) helyébe egyre inkább a személyre szabott kezelési sémák lépnek, melyek figyelembe veszik az adott beteg esetében a vírus genotípusát, a vírusmennyiséget és a betegnek a terápiára adott válaszát.

Az összefoglaló referátum áttekinti az utóbbi évek jelentős vizsgálatait, amelyek választ próbálnak adni azokra a kérdésekre, hogy milyen esetekben rövidíthető le a kezelés, illetve ellenkezőleg, az eddig elfogadott megítélés szerint non-responder betegek esetében mikor érdemes a szokásosnál hosszabb kezeléssel próbálkozni.

Summary

NOVEL TRENDS IN THE THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS C – THERAPY ADAPTED TO THE INDIVIDUAL
( summary report)

Dr. Schuller János M.D. / Szent László Hospital for Infectious Diseases 3rd Dept. Of Internal Medicine, Hepato-Gastroenterology /

Nowadays we know that most of the diseases caused by hepatitis C virus were named before the discovery of the pathogenic agent chronic persistent hepatitis, chronic agressive hepatitis or cryptogenic cirrhosis of the liver. At that time we did not have any effective therapy for the above mentioned diseases.

In the 21 years since then, great advances have been made in the treatment of chronic hepatitis C. The rate of sustained virological response at the beginning of the nineties was 6 per cent, while now the effectiveness of the 12-month course of pegylated interferon plus ribavirin therapy (which is nowadays considered to be the standard treatment ) is 40-50 per cent, even in case of the genotype 1 infection, which is difficult to treat. Despite of this significant progress we are still unable to heal definitively half of our patients.

Research aimed at improving the efficacy of the treatment of chronic hepatitis C tends toward the development of novel drugs on one hand, and a more successful application of our current medicines on the other hand. The results of new trials show that our standard treatment protocol (a 48-week course of pegylated interferon plus ribavirin therapy) is likely to be replaced by new, individualized treatment strategies, which consider the genotype, the titer of the virus and the therapeutic response of the patient.

This report summarizes the most significant trials of recent years, which try to establish, for instance, in which cases we can shorten therapy, or on the contrary, in which cases of patients who are nowadays considered to be non-responders it is worth trying longer-than-usual treatment.

A krónikus c-hepatitisről

A hepatitis „C” vírus (továbbiakban HCV) 1989-ben történt felfedezése után a korábban tisztázatlan etiológiájú májbetegek lefagyasztott savóinak vizsgálata derített fényt arra, hogy a poszttranszfúziós hepatitisek kb. 80-90%-át HCV okozta^1,2, hogy a HCV okozta krónikus perzisztáló hepatitis és krónikus agressiv hepatitis nem különálló entitások, hanem ugyanazon fertőző betegség különböző stádiumai, melyek egymást követhetik és mindkettő elvezethet a májbetegség végstádiumához, azaz a májcirhosishoz². Az is kiderült, hogy Európában a primer májrákok mintegy 40-50%-a a krónikus C-hepatitisből (továbbiakban: CHC) kialakult májcirrhosis talaján alakul ki. A HCV okozta májcirrhosisban a primer hepatocellularis carcinoma kialakulásának évi rizikója 1-4%.³

Sokat megtudtunk a fertőzés terjedési módjáról. Ismertté vált, hogy a vírus átvitele döntően parenteralisan történik. Korábban a fertőzés leggyakoribb módja a vérátömlesztés volt. Ennek rizikója ma, a magyarországi átfertőzöttség (anti-HCV pozitivitás kb. 0,7-1,0%) és a vérek, vérkészítmények szűrése, feldolgozása mellett elhanyagolhatóan kicsi, körülbelül 1:100 000-re tehető. Manapság a fertőzés leggyakrabban intravénás droghasználat, tetoválás, testékszer behelyezés során alakul ki, de mindig is kísért a sajnos reális veszély, a pedikűr illetve manikűr szalonokban nem sterilizált eszközök szerepe az átvitelben. Ugyancsak nyugtalanító a nehezen sterilizálható fogorvosi műszerek, fúrófejek, gyökérkezelő tűk, stb. használata, valamint az a tény, hogy a fogorvosi tevékenység mindennapi gyakorlata messzemenően ignorálja a műtői sterilitás szabályait. A szexuális úton történő átvitel rizikója szintén tisztázódott. Monogám szexuális kapcsolat, konszolidált életvitel mellett, egyéb kísérőbetegségek (elsősorban az AIDS, másodsorban a hagyományos nemibetegségek) nélkül ez a veszély igen kicsi, több évtizedes követés során is csak 0-0,6% nak találták.^4,5 Ugyanakkor prostituáltak körében igen magas, a lakosságét messze meghaladó fertőzöttséget mutattak ki.⁶

A krónikus C-hepatitis természetes lefolyása sokszínű, és valljuk, meg, ma még nehezen prognosztizálható; ebben leginkább a májbiopszia szövettani értékelése és a beteg rendszeres ellenőrzése lehet segítségünkre.

Az akut C-hepatitis az esetek 80-90%-ában teljesen tünetmentes, csak 10-20%-ban jelentkezik akut hepatitis syndroma képében, a fulminans lefolyás kivételesen ritka. Az akut HCV infekció az esetek kb. 15%-ában spontán gyógyul, nem alakul ki májbetegség és a szervezet vírusmentessé is válik. Újabb kb. 15%-ban a beteg vírushordozó marad, de nem alakul ki krónikus hepatitis. Az esetek nagyobb részében, a „fennmaradó” 70%-ban azonban krónikus hepatitis fejlődik ki. Ezen esetek egyharmadában a krónikus hepatitis nem progresszív, egyharmadában változó progressziójú, egyharmadában folytonos progressziót mutat (1. ábra). Végül is a krónikus hepatitises betegek kb. 15-20%-ában alakul ki májcirrhosis, átlagosan 20-30 év alatt.⁷

A CHC első – igaz, kis százalékban – hatásos kezelését érdekes módon még a C vírus felfedezése előtt kísérelték meg: Hoofnagle és munkatársai adtak interferont nonA-nonB hepatitises betegeknek. Az interferon monoterápia igen szerény eredményességű volt. A tartós virológiai válasz (SVR: sustained virological response – definíciója: vírusmentesség a terápia befejezése után 6 hónappal) jelentősen nőtt az interferon – ribavirin kombináció hatására. 1998-tól a 12 hónapos interferon – ribavirin kombináció vált standard kezeléssé, majd kb. 2001-től az interferont a kombinációban a pegilált interferon készítmények váltották fel. A CHC terápiájának fejlődését mutatja a 2. ábra⁸. Fontos kiemelnünk azt a tényt, hogy a 6 genotípus közül az 1-es és 4-es genotípus reagál legkevésbé a terápiára, ugyanakkor Magyarországon az esetek 98%-ában 1-es genotípusú vírus idézi elő a fertőzést (önmagában, vagy más genotípussal együtt).⁹ Az interferon több támadásponton hat. Direkt módon gátolja a vírus replikációját. Ezt a hatását tükrözi a vírusszám gyors csökkenése a kezelés megkezdését követő 6-8 óra múlva. Elősegíti a fertőzött sejtek lízisét egyfelől a cytotoxikus T lmyphocyták serkentése útján, másfelől a fertőzött sejtek MHC antigénjeinek megváltoztatása által. Végül igen fontos, hogy gátolja a fibrogenezist és a carcinogenezist.^10,11

A ribavirin szintén több támadásponton fejti ki terápiás hatását. Gátolja az inozin monofoszfát dehidrogenáz enzimet, ezzel gátolja a vírus szaporodását. Fokozza a macrophagok vírus-szaporodást gátló hatását. Összetett hatásával gátolja a terápiára rezisztens vírustörzsek kialakulását.

A terápia újabb irányai

Mint látjuk, annak ellenére, hogy az elmúlt 21 évben a terápiás eredmények jelentősen javultak, mégis, a betegek 50-60%-ában a jelenleg általánosan elfogadott standard kezeléssel (12 hónapon át adott pegilált interferon + ribavirin) nem tudjuk a vírust eliminálni, tehát virológiai értelemben a fertőzést nem tudjuk meggyógyítani. Ez sarkallja a hepatológusokat egyfelől újabb gyógyszerek kifejlesztésére, másfelől a jelenleg rendelkezésre álló készítményekkel minél hatásosabb kezelési módok keresésére. A továbbiakban ez utóbbi lehetőségeket tekintjük át.

A) A terápia meghosszabbítása

A standard 12 hónapos kezelés megnyújtása mellett szólnak azok a vizsgálatok, melyek azt igazolták, hogy az antiviralis kezelés még azokban az esetekben is „jó hatású”, amikor nem sikerül a vírust elminálni a szervezetből: lassítja a fibrosis progresszióját és csökkenti a májrák kialakulásának kockázatát.^10,11 Shindo és munkatársai 1989-1993 között 250 beteget kezeltek az akkor elfogadott 6 hónapos interferon monoterápiával, majd a betegeket 8-11 évig követték. Azt találták, hogy a májcirrózis évi rizikója a virológiailag és biokémiailag egyaránt responder, ún. komplet responder betegek esetében 0%, a csak biokémiai responder /=a májfunkciók tartós normalizálódása a terápia befejezése után is/ betegeknél ugyancsak 0% volt szemben a kontroll csoportban talált 6,4%-kal. A primer hepatocellularis carcinoma évi rizikója komplett respondereknél 0,37 %, biokémiai respondereknél 0,5% míg a kontroll csoportban 1,2% volt.

Ezen vizsgálat és több más hasonló eredményű vizsgálat ellenére az elnyújtott kezelés nem lehet minden beteg kezelésére vonatkoztatható standard, egyfelől az antiviralis szerek számos mellékhatása, másfelől a kezelés jelentős költsége miatt. (A pegilált interferon + ribavirin kezelés havi költsége 400 000 Ft !). Fontosak tehát azok a vizsgálatok, melyek arra keresik a választ, hogy mely esetekben jelent az elnyújtott kezelés jelentős előnyt a beteg számára.

Sanchez-Tapias és munkacsoportja egy multicentrikus vizsgálat során 511 egyes genotípussal fertőzőtt CHC-s beteget kezelt pegilált interferon alfa2-a + ribavirin kombinációval¹² A terápia 4. hete végén a virológiailag akkor még nem reagáló, azaz nehezen kezelhető betegek randomizáltan részesültek 48, illetve 72 hetes kúrában. A 48 hetes kezelés után a tartós virológiai választ 32%-ban, míg 72 hetes kezelés után 45%-ban sikerült elérni. Tovább analizálva a betegek adatait kiderült, hogy a 800 000 IU/ml-nél nagyobb, azaz magas vírusszámmal rendelkező betegek esetében a standard 48 hetes terápia 30%-os komplett responder arányával szemben a 72 hetes kezelés csupán 37%-ot, míg a 800 000 IU/ml-nél kisebb vírus load-dal bíró betegek esetében 34%-kal szemben 52%-ot eredményezett (3. ábra). Lehetséges tehát, hogy ha ezen eredményeket az utánvizsgálatok megerősítik, akkor a 4 hetes vírus választ nem mutató /úgynevezett non-rapid virologiai responder/, alacsony vírus load-dal fertőzőtt betegek esetében a 72 hetes kezelés általánossá fog válni.

B) A terápia megrövidítése

A kezelés gyakori mellékhatásai és jelentős költsége miatt fontos keresni azokat a prediktív tényezőket, amelyek segítségével kiválogathatjuk a jelenleg standardnak számító 12 hónapnál rövidebb kezeléssel is nagy valószínűséggel eredményesen meggyógyítható betegeket.

Ferenci és munkacsoportja indított egy négy karú prospektív randomizált vizsgálatot pegilált interferon alfa 2a + ribavirin különböző terápiás protokollok szerinti alkalmazásának összehasonlítására.¹³ A teljes study még folyamatban van, azonban az egyik ágban a vizsgálat már lezárult. Ebbe a betegcsoportba azok kerültek, akik 4 hetes kezelés után már kvalitatív HCV-PCR teszttel (melynek érzékenységi küszöbe 50 IU/ml) vírus negatívvá váltak (úgynevezett rapid responderek vagy super responderek). Ezek a páciensek további 5 hónapig, azaz összesen 24 hétig kapták a kezelést. Közöttük a tartós virológiai választ (SVR) mutatók aránya per protokoll analízis szerint 86,1%, intent to treat analízis szerint pedig 74,6% volt, ami jóval meghaladja a „vegyes betegpopulációban” alapvizsgálatokban optimálisan elért 48-52%-ot.

Jensen és munkatársai a korábbi Hadziyannis-féle vizsgálat¹⁴ eredményeit analizálták tovább.¹⁵ (Az eredeti study célja a 24 versus 48 hetes, illetve a 800 mg/die versus testsúly adaptáltan 1000-1200 mg/die adagolt ribavirin kezelés összehasonlítása volt. Az eredmény azt mutatta, hogy a 48 hetes, testsúlyra adaptált ribavirinnel folytatott kombinált kezelés a leghatásosabb.) Jensen azonban tovább analizálta a vizsgálat során nyert adatokat, és kimutatta, hogy a rapid virológiai responder betegek mind a négy kezelési csoportban közel azonos százalékban (73 – 91%) váltak tartós virológiai responderekké, tekintet nélkül arra, hogy 48 hétig vagy 24 hétig, illetve hogy alacsony vagy standard ribavirin dózissal kaptak kezelést.

Úgy látszik tehát, hogy a rapid virológiai válasz (RVR) igen fontos prediktív tényező, és lehetséges, hogy a jövőben az ilyen választ mutató betegeket nyugodtan kezelhetjük 6 hónapos kúrával, jó eredménnyel.

Sajnálatos, hogy a jelenlegi finanszírozási rendszerben a virológiai diagnosztika akadozik, nemhogy 4 hét, de sokszor több hónap után sem kapjuk meg a beteg virológiai eredményeit, ami sokszor ellehetetleníti a racionális terápiás döntések meghozatalát, ezzel feleslegesen veszélyeztetve a betegeket és feleslegesen terhelve az OEP – egyébként is szűkös – kereteit.

C) A vírusszámhoz adaptált kezelés

Továbbra is megállja a helyét az a tétel, hogy az egyes beteg vérében mérhető vírusszám (viral load ) és a betegség súlyossága, progressziója között direkt összefüggés nincs. Az azonban már szintén régebb óta ismert, hogy a magas vírusszámmal bíró betegek nehezebben reagálnak a kezelésre. Az utóbbi években több vizsgálat próbálta pontosabban tisztázni a viral load prediktív szerepét.

A fentebb említett Jensen és munkatársai által végzett metaanalízis során azt találták, hogy 24 hetes kezelés után a rapid virológiai responderek 89%-a gyógyult (tartós virológiai válasz), míg a non-rapid virologiai respondereknél a gyógyultak aránya csak 19% volt (4. ábra). Megvizsgálták a vírusszám és a rapid virológiai válasz kapcsolatát is. A tartós vírusválasz esélye a magas viral load-dal (ebben a studyban >600 000 IU/ml) szemben közepes load 200 000 -600 000 IU/ml között) esetén 3,6-szeres, míg alacsony load (<200 000 IU/ml) estén 9,7-szeres volt (5. ábra). Mindebből tehát az következik, hogy minél alacsonyabb az adott beteg vírus kópiaszáma, annál nagyobb eséllyel érhető el nála rapid vírusválasz és végeredményben 24 hetes kezeléssel tartós gyógyulás.¹⁵

Hasonló eredményre jutott a Zeuzem által vezetett, magyar résztvevővel (Dr. Ibrányi Endre) is folytatott nemzetközi multicentrikus vizsgálat. Ennek során alacsony vírusszámú (< 600 000 IU/ml ) betegeket kezeltek pegilált interferon alfa 2b + ribavirin terápiával, de csupán 24 hétig. Azt találták, hogy minél hamarabb vált a beteg HCV-PCR negatívvá, annál nagyobb eséllyel vált tartósan vírusmentessé: a rapid responderek (PCR negativitás a 4. héten) 89%-ban, az early responderek (PCR negativitás 12. héten) 19%-ban, a 24. héten negatívvá válók csak 17%-ban. (6. ábra). Az összes beteg adatait tovább bontva az is kiderült, hogy az igen alacsony vírusszámmal bírók (<250 000 IU/ml) 67%-a, míg a kevésbé alacsony vírusszámmal bírók (250 000 – 600 000 IU/ml) 25%-a mutatott tartós virológiai választ (7. ábra).¹⁶

Összefoglalás

A krónikus C-hepatitis kezelése a vírus felfedezése óta eltelt 18 év alatt jelentős fejlődésen ment át; a korai próbálkozások 6%-os sikerességével szemben ma a standardnak tartott 48 hetes pegilált interferon + ribavirin kezeléssel a betegek kb. 40-50%-át tudjuk meggyógyítani. Ez a másik oldalról azonban azt jelenti, hogy a jelenlegi kezeléssel meg nem gyógyítható betegek aránya 50-60%. Ez indokolja újabb szerek kutatását, illetve a jelenleg rendelkezésünkre álló szerekkel minél hatásosabb terápiás protokollok kidolgozását.

Az utóbbi évek vizsgálatai alapján úgy látszik, hogy a rapid vírusválasz, illetve az alacsony kiindulási vírusszám igen fontos prediktív tényezők a terápia sikerességét illetően, vizsgálatuk valószínűleg lehetőséget teremt majd a terápia lerövidítésére. Másfelől viszont az is lehetséges, hogy a lassan reagáló betegeknél érdemes lesz rutinszerűen 72 hetes kezelést alkalmaznunk.

Dr. Schuller János

Szent László Kórház

III. Belgyógyászat – Hepato-gastroenterologia

1097 Budapest, Gyáli út 5-7.

Irodalomjegyzék:

1. Reesink HW, Van der POel CL: Blood transfusion and hepatitis, still a trhreat? Blut

1989;58. 1-6

2. Pár A, Schaff Zs.: Vírushepatitisek in:Varró: Gastroenterologia (pp 450 – 468) Medicina

Könyvkiadó, 1997.

3. Di Bisceglie AM: Hepatitis C and hepatocellular carcinoma Hepatology, 1997 Sep; 26.

(3 Suppl. 1)34S-38S

4. Meisel H, Reip A, Faltus B et al.: Transmission of hepatitis C virus to children and

husbands by women infected with contaminated anti-D immunglobulin Lancet

1995; 345. 1209-1211

5. Power JP, Davidson F, O,Riordan et al.: Hepatitis C infection from anti-D immunglobulin

Lancet 1995; 346. 372-373

6. Wu JC, Lin HC, Jeng FS et al: Prevalence, infectivity and risk factor analysis of hepatitis

C virus infection in protitutes J. Med. Virol. 1993; 39. 312-317

7. Alter HJ, Seeff LB: Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a

perspective on long-term outcome Semin. Liver Dis. 2000; 20(1). 17-35

8. Strader DB, Wright T, Thoma DL et al.: Diagnosis, management, an treatment of

hepatitis C Hepatology 2004; 39 No.4. 1147-1171

9. Gervain J, Simon G junior, Simon J: Genotype distribution of hepatitis C virus in the
Hungarian population with chronic viral hepatitis C Eur. J. Gastroent and

Hepatol. 2003; 15. 449-450

10. Shindo M, Hamada K,Oda Y et al.: Long-term follow-up study of sustained biochemical

responders with interferon therapy Hepatology, 2001; 33(5). 1299-1302

11. Toccaceli F, Laghi V, Capurso L et al.: Long-term histology improvement in patients with

chronic hepatitis C and sustained response to interferon J. Viral. Hepat. 2003;

10(2) 126-133

12. Sanchez-Tapias et al.: SVR after prolonged treatment with Pegasys and Copegus in

Treatment naive patients with chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA

after week 4 of therapy: TERAVIC-4 study: 39th EASL, BERLIN 2004.

13. Ferenci P and Austrian Hepatitis Study Group: Is shorter treatment with peginterferon

alfa-2a (40KD) (PEGASYS®) plus ribavirin (COPEGUS®) possible in HCV

genotype 1 ‘super-responders’? Preliminary results of a prospective

randomized clinical trial: EASL, Paris, 2005.

14. Hadziyannis SJ, Sette H Jr.,Morgan TR et al.: Peginterferon-alpha2a and ribavirin

combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment

duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004 Mar 2;140(5):346-55.

15. Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P. et al: Early identification of HCV genotype 1

patients responding to 24 weeks peginterferon alfa2-a (40 KD)/ribavirin

therapy Hepatology 2006; 43(6) 954-960

16. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Ibrányi E et al.: Efficacy of 24 weeks treatment with

peinterferon alfa2b plus ribavirin int patients with chronic hepatitis C infected

with genotype 1 and low pretreatment viraemia J. Hepatol. 2006; 44. 97-103

Dr. Schuller János Szent László Kórház, III. Belgyógyászat – Hepato-gastroenterologia