2007

Bevezetés

A magas és korai kardiovascularis (CV) halálozás egyik jól ismert oka a 2. típusú diabetes (2DM) világszerte az ötödik leggyakoribb halálok. Jelenleg a felnőtt lakosság kb 6%-át érinti a betegség, prevalenciája növekszik (kb. 19000 új beteg naponta), becslések szerint világszerte kb. 300 millió cukorbeteg lesz 2025-re. A 2DM incidenciájának csökkentése, a már kialakult betegség optimális kezelése nemcsak társadalmi, egészségpolitikai feladat, hanem komoly gazdasági teher is. A betegség önmagában (a szövődmények említése nélkül) progresszív, amelyben egyszerre van jelen az inzulinérzékenység csökkenése és a pancreas inzulin termelő képességének fokozatos kimerülése.

A UKPDS vizsgálat igazolta, hogy az anyagcsere kontrollt jelző HbA1c érték elérése orális antidiabetikus monoterápiával változó hosszúságú, átmeneti ideig sikeres, a kombinált kezelés illetve az inzulin terápia szükségessége idő kérdése.

A tiazolidindionok (TZD) elsősorban inzulinérzékenyítőként (insulin sensitiser) ismertek, amelyek a célszövetekben (izom-, máj-, zsírszövet) úgy fokozzák az inzulinérzékenységet, hogy a vércukorszint csökkenése mellett a plazma inzulinszintje is csökken. A DREAM vizsgálat szerint a 2DM kialakulása késleltethető az IFG/IGT (magas éhgyomri vércukorszint és/vagy csökkent glukóztolerancia) egyének eseteiben a TZD-k közé tartozó rosiglitazonnal.

Az ADOPT vizsgálati célja

Az ADOPT vizsgálati célja annak megállapítása volt, hogy kezdő és monoterápiában alkalmazott rosiglitazonnak milyen terápiás effektusa van más kezdő és monoterápiában adott orális antidiabetikummal: metformin illetve glibenclamiddal szemben. Más megfogalmazásban: mennyi idő múlva válik elégtelenné a monoterápia az egyes gyógyszerek alkalmazása során.

A vizsgálatba 30-75 év közötti, korábban gyógyszert nem szedő, legfeljebb három éven belül diagnosztizált 2DM (éhgyomri vc érték 7.0-10,0 mmol/l) betegek kerültek be. Kizárási kritérium volt májbetegség, veseelégtelenség, korábbi laktát acidozis, kontrollálatlan hypertonia, instabil vagy súlyosnak minősített angina, NYHA I-IV funkcionális stádiumba tartozó szívelégtelenség.

A vizsgálat elsődleges végpontja a monoterápia elégtelenség eléréséig eltelt idő volt.

A monoterápia elégtelenségét akkor állapították meg, ha a protokoll által előírt, és a beteg által is tolerált maximális dózisú – legalább hat hetes – monoterápia után két egymást követő vizsgálati időpontban az éhgyomri vércukor érték >10.0mmol/l volt.

Az előre meghatározott másodlagos végpontok az éhgyomri vércukorszint és a glikált haemoglobin értéke, az inzulinérzékenység és a beta sejt-funkció voltak.

Az ADOPT 15 országban 488 helyen kettős vak, randomizált, aktív kontrollos prospektív vizsgálat volt átlagosan 4 év követési idővel. A rosiglitazon ágon 1456, a metformin ágon 1454, a glibeclamid ágon 1441 beteg vett részt. A terápiás cél az éhgyomri vércukorszint 7,8mmol/l alá történő csökkentése volt. Ennek érdekében az első vizsgálati évben 2 havonként, később 3 havonként ambulanter kontollálták a betegeket és szükség szerint emelték a gyógyszeradagot a tolerálható maximális dózisig. A dózist csökkenteni is lehetett, ha nem kívánatos esemény ezt indokolta.

A rosiglitazon (Avandia – GlaxoSmithKline) kezdő dózis 4mg, maximalis dózis 2x4mg,

a metformin (Glucophage-Bristol-Myers Squibb) kezdő dózis 500mg, maximális dózis 2x1g,

a glibenclamid (Micronase-Pfizer) kezdő dózisa 2,5mg, a maximalis dózis 2x7,5mg volt.

Az ADOPT eredményeit 2006 decemberben az IDF (International Diabetes Federation) kongresszusán Cape Town-ban hatalmas érdeklődés mellett hirdették ki.

Gyógyszermellékhatás vagy a beleegyezés visszavonása miatt történő kiválások után a rosiglitazon csoportban 917, a metformin csoportban 903 a glibenclamid csoportban 807 beteg fejezte be a vizsgálatot. A gyógyszerek maximális dózisát a rosiglitazon csoportban 99,3%, a metformin csoportban 98,6%, a glibenclamid csoportban a vizsgálatban bentmaradtak 99%-a szedte.

A monoterápia elégtelensége – elsődleges végpont – a rosiglitazon csoportban

143 (2,9/100betegév), a metformin csoportban 207 (4,3/100 betegév), a glibenclamid csoportban 311 (7,5/100betegév) betegnél alakult ki. A Kaplan–Meier-féle ötéves kumulatív incidencia 15% a rosiglitasone, 21% a metformin és 34% a glibenclamid csoportban,

ami másként azt is jelenti, hogy a rosiglitason (Avandia) 5 éves távlatban a 2DM-ben szenvedő betegeknél a monoterápia kudarca kialakulásának relatív kockázatát a metforminhoz képest 32%-kal, a glibenclamidhoz képest 63%-kal csökkentette.

Alcsoport analízis azt mutatta, hogy a rosiglitazon a metforminnal szemben különösen idősebb (>50év) és nagyobb haskörfogattal (>110cm) rendelkező egyénekben volt markánsan előnyösebb. A glibenclamiddal szemben a rosiglitazon minden alcsoportban előnyösebbnek mutatkozott.

Ha a monoterápia elégtelenségének kritériumát egy alacsonyabb – másodlagos végpontként értékelt – vércukorétéknél (7,8mmol/l) húzták meg, a relatív kockázatcsökkenés a rosiglitazont szedőknél a metforminhoz képest 34%, a glibenclamidhoz képest 62% volt.

A HbA1c-re is vizsgált betegeknél a vizsgálat negyedik évében a <7,0% HbA1c érték a rosiglitazon csoportban 40%-ban a metformin csoportban 36% ban, a glibenclamid ágon 26%-ban forult elő, viszont a >7% HbA1c érték eléréséhez a rosiglitazon ágon 60 hónap, a metformin ágon 45 hónap, a glibenclamid ágon 33 hónap volt szükséges. Ez azt jelenti, hogy ezen paraméter vizsgálata során is az eredményes monoterápiát a rosiglitazon tartotta fenn legtovább, a legkevésbé hatékony szer a glibenclamid volt.

A Homa modell (homeosztázis modell) értékelés alapján derült ki, hogy az elsődleges végpontban elért kedvező eredmény – a leghosszabban fenntartható hatékony monoterápia – a rosiglitazon mindkét fő hatásának (az inzulin érzékenység javítása, a beta sejt funkció megőrzése) köszönhető.

/A HOMA (homeosztázismodell értékelés) alapján értékelték az inzulin érzékenység javulását és a béta sejteket megóvó képességet.

Az inzulinérzékenység a glibenclamid ágon nem változott, a rosiglitason ágon a vizsgálati első hat hónapban javult. A vizsgálat végére a rosiglitason ágon szignifikánsan javulást mutatott.

A béta sejt funkció látványosan javult a glibenclamid ágon a vizsgálat első félévében, a másik két gyógyszernél a mérsékeltebb (HOMA értékkel mérve) emelkedési csúcs az első év végére esett, majd mindhárom csoportban csökkenni kezdett. Legkifejezettebben a glibenclamid ágon (6,1%), mérsékeltebben a metformin ágon(3,1%) és legkisebb csökkenés a rosiglitason ágon (2,0%) volt./

Nemkívánatos események a vizsgálat során:

A halálozás azonos módon alakult mindhárom csoportban.

A jelentett CV esemény a rosiglitazone csoportban 62 volt, ebből 22 (az összes beteg 1,5%-a) pangásos szívelégtelenség, ebből súlyosnak ítélt 12, a metformin csoportban 58 ból 19 (1,3%), súlyosnak ítélt 12 és a glibenclamid csoportban 41, ebből 9 (0,6%), súlyosnak ítélt 3. Független kardiológus azonban csak 9–8 és 4 beteget azonosított a fenti csoportokban. A glibeclamid ágon statisztikailag értékelhető kevesebb CV esemény fordult elő, de kardiológusok által véleményezett szívelégtelenség szempontjából a három ág értékelhetően nem különbözött.

A rosiglitazon csoportban szignifikánsan alacsonyabb haematokrit értéket, magasabb LDL choleszterint mértek és többen szedtek statint.

Mellékhatások a vizsgálat alatt:

A rosiglitazon csoportban az oedema előfordulás, a vízvisszatartás volt a leggyakoribb, a metformin csoportban a gastrointestinális tünetek, a glibenclamid csoportban a hypoglykaemia. Ezek a mellékhatások ismertek és a vizsgálattól függetlenül jól dokumentáltak.

Nem magyarázott azonban a rosiglitazon csoportban a nők körében jelentkezett gyakoribb csonttörés, amelyek főleg nem az ismert típusos helyeken is keletkeztek.

Megjegyzések a vizsgálattal kapcsolatban:

A vizsgálat adatai a három leggyakrabban alkalmazott orális antidiabetikum anyagcserehatásának tartósságát, a kezelés kockázatát dokumentálják egymással szemben történt összehasonlításban. A 2 DM elsőként választott monoterápiájában a rosiglitason hatékonysága meggyőzőnek látszik a betegség progressziójának lassításában. Ebben a folyamatban a rosiglitason ismert hatásai szerepet játszanak, de a beta sejt funkciót megvédő hatása a vizsgálat alapján dokumentálható. A tanulmány értékét korlátozza, de alapjaiban nem gyengíti a bevonáshoz képest jelentős számú beteg kiesése.

A vizsgálat természetesen már az időtartamánál fogva sem adhatott választ, de a klinikust igazán az a kérdés foglalkoztatja az eredmények láttán, hogy a rosiglitason és a metformin között anyagcsere hatásban mutatkozó statisztikai különbség vajon jelent-e klinikai előnyt a betegség prognózisa, illetve a szövődmények kialakulása szempontjából.

Bár az ADA és az EASD szakmai irányelve szerint a 2DM ben az elsőnek választandó orális antidiabetikum a metformin, az ADOPT vizsgálat eredményei arra hívják fel a figyelmet, hogy a roziglitasont a 2DM korai fázisában lehet a legnagyobb anyagcsere haszon reményében alkalmazni. A rosiglitasone terápiás helye valószínűleg újragondolást igényel az ADOPT eredményei alapján, de bizonyosan nem a gyakorlatban jelenleg elterjedt „inzulin előtti utolsó kombináció” a megfelelő megfontolás. Az új szakmai állásfoglalásig is a már létező második lépcsős, metforminnal történő kombinációs kezelésnek is nagyobb szerep juthat. Figyelembe kell azoban venni a terápiás megfontolásokban szinte minden gyógyszernél ismert tényezőket: hatás, mellékhatás, kockázat, költség, tolerálhatóság együttesét is.

Dr. Ács Tamás

Szent Imre Kórház

Belgyógyászati Matrix Intézet

Kardiológiai Profil

1115 Budapest, Tétényi út 12-16.

Felhasznált irodalom:

S.E.Khan et al. Glycemic durability of rosiglitazone,metformin,or glyburode monotherapy

N.Eng.J.med 2006, 355 2427-2443

The DREAM Trial Investigators: Effect of rosiglitazone ont he frequency of diabetes in patient with impaired glicose tolerance or impared fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006 368:1096-1105

Jermendy Gy: Tiazolidindionok a klikai gyakorlatban

Magyar Belorvos Archívum 2007. 62:87-98

Dr. Ács Tamás Szent Imre Kórház

Dr. Ács Tamás
Szent Imre Kórház