 Elôzô
cikk |
HPV és a méhnyakrák kapcsolata
|
.
|
Elôzô
cikk |
HPV és a méhnyakrák kapcsolata
|
Dr. Koiss Róbert
|
|
Worldwide, cervical cancer remains the second most frequent malignancy with an estimated number close to 450.000 new cases per year. Approximately 80% of affected women live in developing countries where access to cervical screening programmes and to health services is limited or non-existens. In Europe more than 12.800 women dies each year from this wholly preventable disease. In cervical cancer HPV-DNA can be detected in 90-100 % of pre-invasive and invasive cancer cases.
Habár a daganatos megbetegedések a szűrővizsgálatok fejlődésének és szélesebb körben való elterjedésének köszönhetően egyre gyakrabban kerülnek korai stádiumban felfedezésre, a világon a második helyen áll a mortalitás tekintetében.
A méhnyakrák incindenciája az utóbbi évtizedben a Földön ugyan csökkent, de a kontinensek között jelentős különbség mutatkozik. Világviszonylatban a cervix carcinoma a nők daganatos megbetegedésének tekintetében a 2. helyen áll. (1. ábra, 2. ábra) Mintegy 450.000 új esetet fedeznek fel évente, amelyből 25.000 esetet az EU országaiban diagnosztizálnak.1,2 Afrikában mind a morbiditás, mind a mortalitás tekintetében a méhnyakrák a daganatos megbetegedések között az első helyen áll. Második helyen Közép- és Dél-Amerika országai állnak. A Globocan 2002-es adatai alapján Kelet-Európában az összes méhnyakrák 6-8%-a fordul elő. (3. ábra)3 Az adatok azt mutatják, hogy 31.000 új esetet diagnosztizálnak és 17.000 nő hal meg évente Kelet-Európában. Ezen térség országai között a mortalitásban jelentős eltérést nem lehet felállítani, amely elsősorban a lakossági szűrővizsgálat ineffektivitással magyarázható. Kelet-Európában is a fiatal nők (30-45) betegsége a méhnyakrák, amely elsősorban a tartós HPV fertőzéssel hozható összefüggésbe.5 Az életkorhoz kötött előfordulási arány a 15-65 éves korosztály között Magyarország a 6. helyen áll. Magyarországon a 2004-es adatok alapján 1250 új cervix carcinomát fedeznek fel évente, és még mindig közel 600 nő hal meg ebben a betegségben. Ha a szomszédos Ausztriával és az EU 15 fejlett országával hasonlítjuk össze az adatokat, elmondhatjuk, hogy Magyarországon a betegség incindenciája és mortalitása is jóval magasabb. (5. ábra) Mivel magyarázható, hogy Magyarországon a méhnyakrák mortalitása mit sem változott ez elmúlt 10 év alatt. A magyarázat összetett. Részben a szexuális élet megváltozásban keresendő, mivel a mai 16-18 éves korosztályban a szexuális aktivitás kétszeresére-háromszorosára nőtt az 1980-as években tapasztaltakhoz képest. Részben a szűrőprogram eredménytelensége is választ adhat kérdésünkre. A fiatal korosztály (18-24 évesek) citológiai vizsgálaton való részvétele alacsony, pedig ez már az a korosztály, akiknél a tartós HPV fertőzöttség kialakulásával már számolnunk kell. (4. ábra) A 25-50 éves korúak között közel 70%-os a két éven belüli szűrővizsgálaton való részvétel. Azonban 54 éves korosztálytól kezdődően a rendszeres sejtkenet mintavételen való megjelenés több mint 2 év fölé emelkedik. (5. ábra) A 25-64 év korosztályban 11% soha nem vett részt citológiai szűrővizsgálaton.5,6 A szexuális élet korai kezdete, amely maga után vonja a viszonylag korai életkorba kialakuló tartós HPV fertőzöttséget a méhnyakrák kialakulásának kockázatát egyértelműen, fokozza.6,7 Több tanulmányában rámutatott, hogy a citológiai mintavétel, mint elsődleges szűrővizsgálati eljárás, a méhnyakrák szűrővizsgálatában több buktatót rejt magában. A betegek rossz compliance-e miatt 55-65%-ban egyáltalán nem jelenek meg, vagy több mint 3 év után jelentkeznek a szűrővizsgálaton. A betegek 30-40%-a jelenik meg 3 évnél gyakrabban a szűrővizsgálaton, de a citológiai vizsgálat szenzitivitása 68% körül van. Az abnormális citológiai leletű betegek 5%-ánál inadekvát terápiát vagy nyomonkövetést választanak az orvosok.8
PathomechanizmusA HPV-re jellemző, hogy csak hámsejteknél okoz fertőzést. Ép hám esetében a vírus nem képes a basalsejteket fertőzni. A szexuális együttlét során fellépő hámsérülések során azonban a vírus képes a basalsejtekbe bejutni. A gazdasejtekbe jutott vírus plasmid formában marad, vagy saját szaporodása érdekében integrálódik a fertőzött sejt genomjába. Az integrálódott vírus DNS korai génszakaszainak (early-E) átíródása a vírus replikációs képességének elvesztésével és a gazdasejt carcinogenesisével jár együtt. Az E6-E7 onkogének által kódolt onkoproteinek a sejt tumorszuppresszor (p53,pRB) rendszerének felfüggesztését eredményezik, így a sejt az apoptozis helyett a korlátlan osztódás útjára lép. A cervix carcinomák 72%-ában a HPV 16 és HPV 18 típus volt detektálható, bizonyítva, hogy ez a két leggyakoribb magas kockázatú HPV típus. A HPV fertőzés azonban nem minden esetben vezet méhnyakrák kialakulásához. A fertőzés az esetek 80%-ában átmeneti jellegű, mert az immunrendszer a fertőzött basalsejteket eliminálja. 20%-ban azonban a fertőzés tartóssá válik, így a jó osztódó képességgel rendelkező basalsejtek a daganatos átalakulásával kell számolnunk. Egy normál epitheliumból míg precancerosus állapot alakul ki, hónapok, míg invasiv daganatos állapot esetén évek telnek el. A folyamat során a HPV clearence fokozódik.
Az elsődleges szűrővizsgálatnak, citológia, kolposzkópia, az a szerepe, hogy a legkésőbb rákmegelőző állapotban felismerésre kerüljön a betegség. A világon elvégzett felmérések alapján a citológiai szenzitivitása 65% specificitása 70%. A kolposzkópia, amely Magyarországon tartozik bele az elsődleges szűrővizsgálati eljárásba, szenzitivitása 40%, specificitása 75%. Mivel a méhnyakrákok közel 90-97%-ban kimutatható volt a magas kockázatú HPV típusok egyike, ezért a HPV-DNS meghatározás is a szűrővizsgálat részévé vált. Az American Cancer Society 2003-as ajánlása a HPV-DNS meghatározást citológiai vizsgálattal együtt ajánlja, így növelve a szűrővizsgálat szenzitivitását akár 90%-ra is. A nem meghatározható atypusos sejteket mutató citológiai kenet (ASCUS, AGUS) esetén pedig a HPV DNS meghatározás a bizonytalan citológiai lelet mögött megbújó precancerosus elváltozás súlyossági fokára világíthat rá. A jelenlegi klinikai gyakorlatban ezen két esetben tartjuk indokoltnak a magas kockázatú HPV DNS kimutatást. Több tanulmány foglalkozik azzal a kérdéssel, hogy elsődleges szűrővizsgálati módszerként kellene bevezetni a HPV meghatározást, mivel a vizsgálat szenzitivitása önmagában is 85-90% körüli. Napjainkban azonban a DNS teszt még drágább vizsgálóeljárás, mint akár a hagyományos, akár a liquid-based citológiai vizsgálat. A profilaktus vakcina széles körű alkalmazása vélhetőleg új érát teremt, amelyben a HPV DNS meghatározás minden bizonnyal primer szűrővizsgálati eljárás lesz a citológiai vizsgálat mellett, vagy anélkül.
HPV fertőzés kockázati tényezői A szexuális élet korai életkorban való megkezdése elősegíti mindkét nemben a HPV fertőzés létrejöttét. Ezek a fertőzések azonban döntő többségben átmenetiek, hiszen a 18 éves kor alatt extrém ritka a cervix carcinoma. Egy amerikai tanulmány (SEER) kimutatta, hogy az invasiv cervix carcinoma incidenciája 10-19 éves korosztályban 0/100.000/év, míg 20-24 éves korosztályban 1.7/100.000/év.10 A korán elkezdett nemi élet azonban a 25 év felett fokozza a méhnyakrák incidenciáját a perzisztáló HPV fertőzés révén. Életkor szerinti felbontásban az invasiv cervix carcinoma két korosztályt fenyeget. Az egyik a 30-40 év közöttiek, az előbb elmondottak miatt, a másik a 60 év felettiek, ahol az immunrendszer életkorral magyarázható átmeneti gyengesége lehet az oka a HPV indukálta cervix carcinoma kialakulásának. A méhnyakrák kialakulásában kofaktorként a dohányzás fontos szerepet játszik. Mintegy önerősítő folyamat a HPV fertőzés kialakulásának is kedvez a dohányzás, a nikotid nevű anyaggal, amely a lokális keringési elégtelenség révén gyengíti a vírusfertőzés indukálta immunválaszt.
Új eljárás a méhnyakrák megelőzésében Mivel a cervix carcinoma patogenezisében fontos szerepet játszik a high-risk HPV fertőzőttség, joggal merült fel a kérdés egy vírus ellenes védőoltás iránt. Korábban említettem, hogy a HPV epithelitroph, azaz a hámsejtek a fertőzés predilekciós helyei. A humán papilloma vírusfertőzés így nem jár együtt vireamiával, nincs cytolisis, nincs szisztémás fertőzésre utaló jel. Ennek ellenére természetesen, mint minden vírusfertőzésnél, van immunrendszeri aktiválódás. A gazdasejtbe bejutott vírus az őt burkoló fehérjeköpenyét a sejtfelszínén hagyva aktiválni kezdi a T-helper sejteket. Az aktiválódott T-helper sejtek (T2 helper sejt) a humorális immunválaszért felelős B sejteket mozgósítják, amik az antigén-antitest válaszreakció kialakítására képesek, valamint egy részük memorizálja az antigént, biztosítva ezáltal a reinfekció esetén a gyors válaszadási képességet.8 Ezt az immunológiai alapelvet figyelembe véve fejlesztette ki két gyógyszeripari vezető cég (GSK, MSD) a profilkatikus HPV elleni védőoltását. A GlaxoSmithKline (GSK) által kifejlesztett bivalens vakcina a két leggyakoribb cervix carcinomát okozó HPV 16 és 18 burokfehérjét (L1 protein) használta fel vektorként.9 Ez a kontinenseket is magában foglaló randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során nyert eredmények mérföldkőnek számíthatnak a méhnyakrák elleni küzdelemben. A GlaxoSmithKline méhnyakrák elleni vakcinája, egy olyan szabadalmaztatott újonnan kifejlesztett vivőanyaggal, az AS04-gyel, készült, amely biztosítja szelektíven az oltóanyaggal szembeni erős és hosszantartó ellenanyagszintet az oltott nők körében. A Lancet-ben publikált vizsgálat beszámol arról, hogy a HPV 16 és 18 elleni ellenanyagszint több mint 98%-ban kimutatható volt, a 4 és fél éves nyomonkövetéses időszakban, amely egyértelműen a védőoltásra adott válasz hosszantartó hatását igazolja. Jelenleg fázis 3 vizsgálati eredményekről szóló publikációjuk, melyben 4,5 éves nyomon követési időszak alatt az oltott populációban a védőoltás 100% védelmet biztosított abnormális citológia, tartós HPV fertőzöttség és precancerosus elváltozások ellen. Ezenkívül, a tanulmány egyértelmű bizonyítékot szolgáltat arról, hogy a GSK által kifejlesztett védőoltás valódi védettséget jelent a méhnyakrák carcinogenesiseben a 3. és 4. helyen álló, HPV 45 és HPV 31, vírustípusokkal szemben. Ez a védettség szintén több mint 4 és fél évig kimutatható volt. A GSK-nál jelenleg is folynak azok a vizsgálatok, amelyek rávilágíthatnak a fent említett mechanizmus lényegére. Sőt mi több, a tanulmány újabb bizonyítékokat szolgáltat arról, hogy az oltóanyag biztonságos és jól tolerálható. Dr. Diane Harper, a Dartmouth Orvosegyetem Professzornője, megjegyezte: „Ezen hosszú nyomonkövetéses időszak során nyert eredmények érdekfeszítő fordulópontot jelentenek a méhnyakrák megelőzésében folyó kutatások területén. Az eredmények azt mutatják, hogy az AS04 vivőanyaggal segített oltóanyag tartós védelmet biztosít a HPV 16 és 18 vírusfertőzéssel és az általuk okozott cervicalis léziókkal szemben, az idő függvényében nem csökkenő ellenanyag szint mellett. A védőoltás a HPV 16 és 18 típusok mellett védettséget nyújt ugyancsak méhnyakrákot okozó más magas rizikójú HPV típusokkal szemben is. A gyakorlatban mindez azt jelenti, hogy a GSK által kifejlesztett vakcina egy tartós és átfogó védettséget biztosít a rákot okozó leggyakoribb HPV típusokkal szemben.”
Dr. Phillipe Monteyne, a GSK Nemzetközi Védőoltás részlegének vezetője azt mondta: „Mi azzal a kitűzött céllal fejlesztettük ki a méhnyakrák elleni oltóanyagunkat, hogy biztosítsuk a nők számára a lehető legjobb védőoltást méhnyakrákkal szemben. Mi örülünk az eddi elért eredményeinknek, amelyek azt mutatják, hogy az új adjuváns vivőanyaggal megalkotott oltóanyagunk a várakozásnak megfelelően, magas hatékonyságot biztosított a tartós védettség mellett. A GSK elkötelezett olyan új termékek fejlesztésében, amelyek jelentős befolyással bírnak az életet veszélyeztető betegségek megelőzésében, és a Cervarix az egyik legfontosabb termékünk ennek bizonyítására.”
Magáról a vizsgálatrólEz egy széleskörű nyomonkövetéses vizsgálata azon nőknek, akik jelentkeztek a GSK által kifejlesztett HPV 16-18 elleni védőoltás elsődleges hatékonysági vizsgálatára. Az elsődleges vizsgálat kettős vak, kontrollált, és randomizált vizsgálat, amelyen 1113 fiatal, 15-25 év közötti nők vettek részt. Randomizáltan az egyik csoportba került nők a GSK AS04 vivőanyaggal kombinált oltóanyagával, míg a másik csoportba került nők placebo oltóanyaggal kerültek beoltásra a 0. 1. és 6. hónapban.2 A széleskörű prospektív vizsgálat végén 776 nőt 53 hónapos nyomon követési időszak végén elemeztek mindkét csoportból. A vizsgálatot az USA-ban, Kanadában és Brazíliában végezték. A tanulmányban kiértékelték a HPV 16 és 18 virus-like particule (VLP) oltóanyag hatékonyságát, biztonságát, és immunológiai képességét a HPV 16-18 vírusfertőzéssel szemben a citológiai abnormalitás és cervicalis lézió vizsgálatával. A széleskörű nyomonkövetéses vizsgálatban résztvevő nőknél HPV DNS meghatározás és évenkénti citológiai szűrővizsgálat történt. A részvevőket kolposzkópos vizsgálatra utalták a leírt protokoll alapján. A nőknél a hosszútávú immunológiai választ és az oltás biztonságát is elemezték. A nyomon követés jelenleg is folyik.
A GSK által kifejlesztett védőoltásrólA GSK által gyártott védőoltás az onkogén HPV típusok, főleg a leggyakoribb HPV 16-18, által okozott tartós fertőzöttséggel szembeni megelőzésre fejlesztettek ki. A klinikai tanulmányban a védőoltás kiváló védettséget biztosított a tartós HPV 16-18 fertőzéssel és az általuk indukált precancerosus elváltozásokkal szemben, azáltal hogy magas ellenanyagszintet generalizált. A GSK oltóanyagot egy szabadalmaztatott, újonnan kifejlesztett, AS04 nevű vivőanyaggal kombinálták, amely így biztosította a szelektíven magas és tartós ellenanyagszintet. A teljes körű biztonsági vizsgálat kimutatta, hogy az előírt háromszori ismétlés során általános biztonság és jól tolerálhatóság volt kimutatható. A GSK védőoltást törzskönyvezésre 2006. márciusában Európában felterjesztették, az amerikai FDA engedélyezése mellett, amely várhatóan 2006 végére elfogadásra kerül. Jelenleg is széleskörű fázis III. vizsgálat van folyamatban, amelybe több mint 30 000 nő kerül bevonásra világszerte.
ÖsszefoglalásA méhnyakrák a világon egyik súlyos egészségügyi problémája, hiszen 500 000 új esetet fedeznek fel évente. Ez a betegség a második leggyakoribb daganat a világon és a 3. helyen áll a nők daganatos halálozásban világviszonylatban. Minden évben közel 270 000 nő hal meg egy egyébként megelőzhető daganatban, és a fejlődő világban még mindig a cervix carcinoma áll a vezető helyen a daganatos megbetegedésben. Minden szexuálisan aktív nőnél fennáll a rizikója annak, hogy a vírussal fertőződik, amely a későbbiekben méhnyakrákot okozhat. Az onkogén HPV típusoknak legtöbbje szerepet játszik a méhnyakrák kialakulásában, a HPV 16-18 a méhnyakrákok több mint 70%-ban kimutatható volt világszerte. Mivel a jelenlegi szűrővizsgálati módszerek nem elég hatékonyak a méhnyakrák mortalitásának csökkentésében, kell egy olyan eljárást bevezetni, amelyhez jobb a betegek compliance, amelynél a betegség kialakulásnak a valószínűsége jelentősen csökkenthető. Azt gondolom, hogy a HPV infekcióval együtt járó daganatos megbetegedések prevenciójában a hatékony szűrővizsgálatok mellett a vírus elleni vakcina széleskörű alkalmazása a világon jelentős mér
Dr. Koiss Róbert Fővárosi Szent István Kórház Nőgyógyászati Osztály Budapest, Nagyvárad tér 1.
Irodalomjegyzék:
8. Muńoz N, Bosch FX, Castellsagué X, Diaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJLM. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004; 111: 278-285. 9. Harper DM , Franco EL, Wheeler C, Anna-Barbara M, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006; published on-line 06. april 10. Ferlay J, Bray P, Pizani P, Parkin DM. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. Available at: GLOBOCAN 2002. Accessed September 20, 2005
|
|
|
| Hippocrates címlap | Vissza a cikk elejére |
|
E-mail levelezés erre a címre: hippoc@axelero.hu Copyright: © Hippocrates 2000- 2007 Created by Spinerette Information Systems 2007. |
