2007

Összefoglaló

A vénás thromboembolia (VTE) növekvő jelentőségű népbetegség. Szerző jelen munkájában a legutóbbi néhány évnek a kórkép meghatározásában, kórismézésében, a thrombophilia szűrési gyakorlatában, illetve a kezelésben-megelőzésben bekövetkezett legfontosabb szemléleti változásait ismerteti. A kezelés és profilaxis terén kiemeli a kis molekulatömegű heparinok központi helyzetét, utalva új, a véralvadáson túlmutató indikációkra is.

Summary

Venous thromboembolism (VTE) is a frequent disease with increasing importance. In the present paper a focus has been put on the very recent findings in pathogenesis, diagnosis, thrombophilia screening, prevention and therapy. The central role of low molecular weight heparins of nowadays practice, and the possible further indications has been emphasized.

Az elmúlt időszakban több, részletes közleményben számoltunk be a mély vena thrombosis és a tüdő embolia (vénás thromboembolia: VTE) epidemiológiájának, diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdéseiről. A terület azonban az orvostudomány egyik leggyorsabban változó és legizgalmasabb része. Jelen munkában megkíséreltük a kutatás és klinikum legújabb eredményeit számba venni, azon megfontolásból, hogy a ma avantgard megfigyelései és megoldásai a jövő bizonyítékokon alapuló ajánlásai lehetnek.

Előfordulás – új adatok

A VTE gyakorisága – a fejlett világban – nő. Ennek oka elsősorban a népesség öregedése (a betegek átlagéletkora 62 év; az idősekben a mortalitás is sokkal nagyobb), mivel incidenciája az életkor előrehaladtával meredeken nő (15 éves kor alatt 5/100 000, 80 éves kor felett 450–600/100 000), de hozzájárul a jobb diagnosztika szélesebb körű elérhetősége (d-dimer, spirál-CT, kompressziós ultrahang stb.), a súlyos betegség melletti hosszabb túlélés, invazív beavatkozások, tartós kanülök kiterjedt alkalmazása is. Bizonyos új, egyébként hatásos és indokolt kezelések (pl. thalidomid, aromatáz gátlók), a hormonális fogamzásgátlás és hormonpótlás terjedése stb. is hozzájárulnak ahhoz, hogy az incidencia ne csökkenjen. A hormonpótló gyógyszerek esetén bebizonyosodott, hogy az újabb, harmadik generációs készítmények nem kevésbé thrombogenek mint a korábbi, nagyobb hormontartalmú készítmények. A kérdés horderejét jelzi, hogy a készülő, 2007 őszére várható, új amerikai konszenzus nyilatkozat (American College of Chest Physicians; ACCP 8), a szerző információja szerint önálló fejezetet szentel majd az iatrogen thrombophiliának, thrombosisoknak.

A meghatározás új szempontjai

Számos bizonyíték – a pathomechanizmus, a boncolási adatok – amellett szól, hogy a mély vena thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) azonos kórkép, különböző megnyilvánulási formája, így a jelen irodalom hangsúlyosan egységesen vénás thromboemboliáról (VTE) beszél. Újabb megfigyelések azonban bizonyos különbségekre is rávilágítanak: pl. a FV Leiden mutáció sokkal gyakoribb MVT-ban, mint PE-ban; bizonyos daganatféleségek inkább az egyik vagy a másik kórformára hajlamosítanak: prostata vagy pancreas daganathoz társuló MVT esetén ritkábban kell tüdőemboliával számolni, ezzel szemben hepatocellularis carcinomában, petefészek rákban kétszer olyan gyakran észlelünk PE-t, ún. vénás „forrás” nélkül.

A kóroktan új felismerései

Virchow klasszikus triásza (stasis + érfal + plasma), ma is igaz, de ma már tudjuk, hogy pl. paralysisben a stasis mellett az endothel mikrosérülései is szerepet játszanak, a plazmatikus tényezőknél egyre nagyobb figyelem fordul a gyulladás-koaguláció kölcsönhatására, a citokinek monocita szöveti faktort exprimáló, a plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1) kifejeződést növelő szerepére. Új, többek között ún. „határterületi”, t.i. a hemosztázis határterületén levő thrombophiliákat, mint lipoprotein(a) emelkedés, hyperhomocisteinaemia ismertünk fel. Az érfal, s azon belül az endothel sebészi beavatkozások során a torzió vagy a leszorítás által rejtetten akkor is károsodhat, amikor nem történik látható érsérülés. A legfontosabb felismerés azonban, hogy a VTE multietiologiájú kórkép!

A diagnózis jelen lehetőségei és eszközei

A néhány éve még nélkülözhetetlen „arany standard”-nak számító angiográfiák mára nélkülözhetővé váltak: a kompressziós ultrahang, illetve a spirál-CT 90%-osnál nagyobb biztonsággal képesek a diagnózis felállítására vagy elvetésére. Fontos szerepe van továbbra is a perfúziós tüdő szcintigráfiának, amely jó minőségű, negatív mellkas röntgen birtokában önmagában, a ventillációs komponens nélkül is elegendő. Emellett az echokardiográfia a trombus közvetlen vizualizálása, a tüdő embólia jobb kamrai nyomást befolyásoló mértékének meghatározásával fontos szerephez jutott. A laboratóriumi leletek közül a szignifikáns d-dimer emelkedés (VTE esetén csaknem mindig meghaladja az 500 ug/ml-t) vagy annak elmaradása elengedhetetlen vizsgálat. A d-dimer azért bír kitüntetett szereppel, mert a már egyszer keresztkötött fibrin lebomlási termékeket mutatja ki, tehát pozitív esetben bizonyosan volt in vivo alvadás; hogy hol, arról természetesen nem adhat felvilágosítást.

Thrombophiliás tényezők – új tagok, a szűrés mai irányelvei

Az endogén alvadásgátlók (antithrombin, a protein C, protein S) után a FV Leiden-mutációjának felfedezése a leggyakoribb thrombosisra hajlamosító veleszületett tényezőt adta a kezünkbe, majd a sort a prothrombin polymorphismus folytatta. Az utóbbi időben egyre inkább elfogadásra kerül egyéb véralvadási faktor fokozott szintjének (pl. FVII, FVIII, FIX) patogenetikai szerepe is. Néhány újabb jelölt is van, mint pl. a protein Z, amely a FXa-t gátolja vagy a szöveti faktor utat gátló (TFPI), ezeknek a klinikai jelentősége ma még nem fel(el)ismert, rutinszerű szűrésük nem történik. A vérlemezkék aktivált állapota, az ún. ragadós thrombocyta szindróma („sticky platelet syndrome”) felismerése azért lehet nagy fontos, mert a vérlemezkék szerepe a véralvadás modern, ún. sejtes elméletében döntő, emellett a megelőző kezelés stratégiájára (ti. antithrombocyta szerek) is befolyással bírhat. Széleskörű elismertsége egyelőre várat magára, nem utolsó sorban a kórismézés (aggregáció, küszöb koncentrációk keresése) időigényes, nehezen standardizálható és ismételt vizsgálatot igénylő volta miatt. Az ún. határterületi thrombophiliák, mint pl. a hyperhomocysteinaemia, Lp(a) emelkedés az antikoagulánsoktól eltérő, másfajta (B6, B12 vitamin, folsav) profilaxis révén hoztak új szemléletet a trombózis kezelés/megelőzés kérdéskörébe.

A veleszületett thrombophilia szűrésnél a szempontok lényegében nem változtak, kb. 45 év alatt indokolt elsősorban, ha a részletesen felvett anamnesis családi halmozódást vagy saját korábbi thrombotikus történést sejtet. A családi kórelőzmény azért is elengedhetetlen, mivel az örökletes trombophiliák megjelenése családonként, mind a penetranciában, mind az expresszióban eltérő lehet.

Anyagi, de logikai megfontolások alapján is, a vizsgálatokat mindig a funkcionális tesztekkel kezdjük, kivéve a FII porlymorphismust, amit jelenleg csak genetikai módszerrel tudunk kimutatni. A faktor (pl. FVIIIC), illetve az endogen antikoagulánsok (AT, PC, PS) meghatározása csak „egészséges betegben” történhet, vagyis a mérés idejében ne legyen zajló betegség, gyulladás. Célszerű a vizsgálatot csak normális vörösvérsejt-süllyedés, CRP esetén elvégezni. Ellenkező esetben nagyszámú hamis antithrombin vagy PC, PS hiányos családot teremthetünk, akik a súlyos thrombophilia életre szóló bélyegét fölöslegesen hordozzák, annak minden következményével. A biztonságot szolgálja az is, hogy csak három, időben több hétre levő mérés egybehangzó eredménye alapján állítjuk fel diagnózisunkat. Ismert, hogy PC, PS-re a szűrést csak kumarin/warfarin mentes 10 nap után végezhetjük, amely időszak alatt, ha szükséges, betegünket ismételt kismolekulatömegű heparin (LMWH) kezelésre állítjuk vissza.

A szerzett trombophiliák korábbról jól ismert fogalma is bővült, elég csak az ún. utazási trombózisra (6 óránál hosszabb „economy class” repülőút) gondolni. Elfelejtjük olykor, hogy a körülmény nem a repüléshez kötött, hosszas, pihenők nélküli autóút ugyanúgy kiválthatja. A gyógyszerelés okozta thrombosis-szövődményről már fentebb említést tettünk.

Mi az új a megelőzés és a kezelés terén?

Míg korábban az akut ellátásban kizárólagosan nem frakcionált heparint (UFH), mára túlnyomórészt kis molekulatömegű heparinokat (LMWH) alkalmazunk, számos előnyük miatt: változatlan hatékonyság mellett nem igényelnek rendszeres laboratóriumi ellenőrzést, alkalmazásuk mind a beteg, mind az orvos számára kényelmesebb. Nem lényegtelen szempont az sem, hogy sokkal ritkábban váltanak ki heparin indukálta thrombocytopeniát (HIT), ezen, a kezelés 5-7. napján fellépő félelmetes szövődményt. Idejében történő észlelésére a kiindulási thrombocyta szám, illetve a kritikus időszakban végzett ismételt meghatározás ad támpontot. Fontos szem előtt tartani, hogy – mivel immun mechanizmusról van szó – fellépte nem függ az LMWH dózisától! Az LMWH-k ára kétségtelenül borsosabb, mint az UFH-é, ha azonban az eltérő kezelési mód járulékos (pl. UFH alkalmazásához szinte kizárólag kórházi felvétel szükséges) költségeit is figyelembe vesszük, csökken a különbség, sőt tartós adás során az LMWH kezelés lehet az olcsóbb. Nem elsőként választandó az LMWH veseelégtelenségben (30 ml/min alatt van a kritikus clearance érték), mivel az LMWH-k a vesén választódnak ki. Ekkor is dönthetünk az utóbbiak (csökkentett dózisú) adása mellett, amely esetben szoros ellenőrzés és lehetőség szerinti anti-Xa mérés indokolt. A korábbi gyakorlattal szemben már a kezelés első napján célszerű elindítani az oralis antikoagulánsokat (K-vitamin antagonisták: VKA) is; mert így várható, hogy 4-6 napon belül elérjük a kívánatos (2-3) INR szintet. Ezen túlmenően, mint fentebb utaltunk rá, a HIT esetleges jelentkezése is ekkorra tehető, s a 4-5 napos VKA előkezelés rendszerint már lehetővé teszi, hogy elhagyjuk a heparin készítményt, ami az egyetlen oki terápia ez esetben. Ha nem értük el a kívánt VKA hatást, danaparoid, hirudin jelentik a heparinok alternatíváját.

A kezelés/másodlagos megelőzés időtartama pontosan nem adható meg, bár irányelvek természetesen vannak. A leghelyesebb a haszon és kockázat arányának mérlegelése: ha a thrombosisra hajlamosító tényező változatlanul fennáll (pl. súlyos veleszületett thrombophilia, tumoros betegség, nincs rekanalizáció stb.) akkor, hacsak erősebb ellenjavallat fel nem lép, folytatni kell a kezelést.

A műtétek idejére, különösen, ha nagyobb beavatkozásra kerül sor, a tartósan VKA-kezelésen levő beteget át kell állítani néhány napra, esetleg hétre LMWH-ra (ún. áthidaló kezelés). Ha az LMWH adagja a nagy kockázat miatt terápiás vagy közel terápiás szintű, a fokozott vérzésveszélyre is fel kell készülni, derült ki a most elkészült ún. REGIMEN felmérésből. A műtéteket követően ma már egyértelműen igazolódott (pl. RISTOS tanulmány), hogy a nagy kockázatú, pl. csípő-, vagy daganatos betegeken végzett nagyműtétek esetén nem elégséges a kb. egy hetes perioperatív alvadásgátlás, időben megnyújtott, 4-6 hetes megelőzésre van szükség, mivel a VTE jelentkezésének második csúcsa 3-4 hét múlva észlelhető. A laparoscopos műtétek sem kocázatmentesek, különösen, ha ún. anti-Trendelenburg helyzetben végzik azokat.

A Magyar Irányelvek, összhangban az ACCP-7 ajánlásával bizonyos, nagy, illetve több kockázatú (pl. korábbi thrombosis, három napnál hosszabb immobilizáció, idős kor stb.) belgyógyászati betegségek jelenlétében is kis molekulatömegű heparinok (LMWH), illetve nem frakcionált heparin (UFH) alkalmazását javasolja a (VTE) kivédésére. Az irányelvek (a magyart 22 Szakmai Kollégium véleményét tükrözi és hivatalos minisztériumi állásfoglalási rangot is nyert) ellenére számos tanulmány arról tanúskodik, hogy sok egészségügyi intézményben a szükségesnél ritkábban és rövidebb ideig alkalmaznak trombózismegelőző kezelést a veszélyeztetett betegcsoportokban – nemcsak nálunk. Egy több mint 500 egyesült államokbeli kórház adatbázisa (18 milliónál több beteg) alapján, világos indikációk ellenére is csak a betegek 30%-a részesült megfelelő megelőző ellátásban. A szám legkedvezőbb (71-74%) AMI esetén, legkisebb (18–25%) daganatos betegekben volt, annak ellenére, hogy a mortalitási mutatók egyértelműen igazolták a profilaxis jelentőségét.

A dózis kérdése. Ugyancsak az utóbbi években került hangsúlyozásra a korábbi fix adagok helyett a kockázat figyelembevételével történő, akár egyéni adagolás (ún. risk assessment model). Ez nagyobb szabadságot, de természetesen nagyobb felelősséget is ró a kezelőorvosra! Kezelésre és nagy kockázat esetén profilaxisra is, az LMWH-kat általában napi két alkalommal kell adni, míg egyébként egyszer. Nem a legújabb ajánlás, de még mindig nem lehetett teljesen kigyomlálni az orvosi közgondolkodásból a VKA ellenőrzésnél korábban szereplő ráta, százalék, index értékeket. Nyomatékosan hangsúlyozni kell, hogy csak a normalizált nemzetközi ráta (INR) értékek „szalonképesek”. Változtak a célértékek is, ma mechanikai műbillentyűs betegek, antiphospholipid szindróma esetén sem törekszünk nagyobb INR-re, mint 3, legfeljebb 3,5. Az utóbbi betegcsoportban az alvadásgátlókhoz adott kiegészítő antithrombocyta kezelés – úgy tűnik – fölösleges.

A fenti, hagyományos készítmények mellett új utakat használók is megjelentek. A kutatás a biztonságosabb, laborellenőrzést nem igénylő, ritkábban és lehetőség szerint szájon át beszedhető, a „kulcspontokon” (FVIIa – az alvadás kiindulása; FXa – az alvadás központi molekulája; vagy a FIIa – az utolsó lépcső, amikor még „meg nem történtté tehető” az aktiváció) ható készítmények irányában folyik. Számos gyógyszer van a fázis III, vagy klinikai, ún. „nem-alsóbbrendűségi” vizsgálatban. Ez utóbbi azt vizsgálja, hogy a biztonság növelése nem csökkentette-e a hatékonyságot. Többek között a thrombin gátló dabigatran vagy a FXa gátló fondaparinux, idraparinux tartoznak a jelentős, mára már több mint ígéretek közé.

Hol történjen a VTE kezelése: otthon vagy fekvőbeteg intézményben? Míg korábban a válasz egyértelműen az utóbbira szavazott, napjainkban egyre több olyan közlés lát napvilágot, amely – a magasra terjedő vagy jelentős PE veszélyével járó – thrombosisok kivételével megengedi, sőt bíztatja az otthoni kezelést. A distalis thrombosisok esetén a kezdeti immobilizáció szükségessége is több mint kérdéses. Egy a közelmúltban végzett holland vizsgálat során az ambuláns LMWH-kezelés MVT-ban szenvedő betegek szinte mindegyikénél (95%-a) hatékony és biztonságos eljárásnak bizonyult. Fontos azonban az egyéb feltételek (állandó szakértői konzultáció lehetőségének biztosítása, együttműködési készség stb.) megléte is.

Thrombolysis csak a legvégsőbb esetben, a végtag megmentésére, illetve haemodynamikai instabilitással járó akut tüdőembólia kezelésére javasolható. Szintén körülhatárolt a vena cava szűrők indikációs területe is, melyek: adekvát antikoagulálás ellenére fellépő ismételt emboliák vagy nagy embolia veszély esetén, ha a beteg nem antikoagulálható.

A nem gyógyszeres VTE-megelőzés eszközei a rugalmas harisnyák és a felfújható (intermittáló, pneumatikus) kompressziós eszközök. Ezek alkalmazásakor a megfelelő minőség és alkalmazási technika ismerete a hatékonyság előfeltételei.

Az LMWH-knak a thromboemboliák megelőzésén, kezelésén túl az egyik legizgalmasabb tulajdonsága, hogy – több, nagy tanulmány (pl. MALT, FAMOUS, CLOT stb.) egybehangzó eredménye alapján – több hetes/hónapos alkalmazásuk megnövelte a daganatos betegek túlélési idejét, különösen, ha kevésbé előrehaladott stádiumú, metasztázis mentes csoportban alkalmazták. A hatás nem magyarázható csak – a daganatos betegekben gyakoribb – VTE megelőzésével, közvetlen antitumor aktivitás is fennáll (pl. angiogenezis-, P-szelektin-gátlás, anti-heparanase hatás). A jelen lehetőség és gyakorlat abban foglalható össze, hogy átmeneti, néhány hetes vagy hónapos LMWH profilaxis indokolt azon daganatos betegekben, akikben a thrombosis kockázata a többi tumoros beteghez képest is fokozott (pl. műtét, kemoterápia). A primer, illetve tumor elleni indikációval adott LMWH bátorítandó gyakorlat, de a hivatalos ajánlás szintjét jelenleg még nem érte el.

Dr. Pfliegler György

Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet

II. Belklinika, Ritka Betegségek Tanszéke

4032 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.

e-mail: pfliegler@unideb.hu

Tel/Fax: 52/425-574

Irodalomjegyzék:

1. Ageno W, Squizzato A, Garcia D és mtsai. Epidemiology and Risk Factors of Venous Thromboembolism. Semin Thromb Hemost 2006;32:651–658.

2. A thromboemboliák megelőzése és kezelése. Irányelvek, 2005. (szerk.: Pfliegler György) Hematol. Transzfuziol., 2005; 38.2Suppl.: 3-42.

3. Bergqvist D. Venous Thromboembolism: A Review of Risk and Prevention in Colorectal Surgery Patients. Dis.Colon & Rectum. 2006;49:1–9.

4. Bick RL. Introduction to thrombosis. Proficient and cost-effective approaches to thrombosis. Hematol Oncol Clin N Am 2003;17: 1-8,.

5. Bihari I., Sándor T. Utazók thromboemboliája. Orv Hetil 2001; 45: 2469-73.

6. Blann AD, Lip GYH. Venous thromboembolism. Br Med J. 2006;332:215–219.

7. Boda Z. Antikoaguláns terápia. Springer, Budapest, 2003.

8. Buller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005; 3: 1554-1560.

9. Burleigh E, Wang C, és mtsai. Thromboprophylaxis in medically ill patients at risk for venous thromboembolism. Am. J. Health-Syst. Pharm. 2006;63:S23–S29.

10. Gallus AS. Management options for thrombophilias. Semin Thrombos Hemost. 2005;31:118–126.

11. Haas S. AT-HOME-Studie. Konsequente Thromboseprophylaxe auch bei bettlaegerigen Hausarztpatienten. Haemostaseologie. 2004; 4: 1-3.

12. Heit JA. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors. J Thromb Haemost, 2005; 3: 1611-1617.

13. István L., Rák K., Losonczy H. és mtsa. A vénás thromboemboliák megelőzéséről és kezeléséről tartott konszenzus konferenciák tapasztalatai. Orv Hetil 2003; 144: 1427-31.

14. Lim W, Dentali F, Eikelboom JW és mtsai. Meta-Analysis: Low-Molecular-Weight Heparin and Bleeding in Patients with Severe Renal Insufficiency. Ann. Intern. Med. 2006;144:673–684.

Ludwig RJ, Alban S, Bistrian R és mtsai. The ability of different forms of heparins to suppress P-selectin function //in vitro// correlates to their inhibitory capacity on bloodborne metastasis //in vivo//. Thromb. Haemost. 2006;95:535–540.

15. Pfliegler G. Vénás thromboembolia. B+V Kiadó, Budapest, 2002.

16. Pfliegler G. Thromboemboliák megelőzése – a háziorvos kiemelt szerepe. www.webdoki.hu, 2006.szeptember pp.1-10.

17. Pfliegler G. Thromboemboliák megelőzése és kezelése az egyes orvosi specialitások területén. A magyarországi helyzet, kitekintés az egyesült államokbeli, az ausztráliai és az EU gyakorlatra. http://www.webdoki.hu 2005.szeptember.

18. Pfliegler G. A vénás thromboembolia epidemiológiája és kóroktana. A thrombophilia szűrése. Családorvosi Fórum, 2005; 9: 7-11.

19. Pfliegler G. A vénás thromboembolia diagnózisa, kezelése és megelőzés. Családorvosi Fórum. 2005; 9: 34-40.

20. Pfliegler G. A vénás thromboemboliák megelőzése és kezelése. Háziorv. Tképző Szle. (in press).

21. Sándor T.: A mélyvénás trombózis otthoni kezelése. Érbetegségek. 1998; 5:13-16.

22. Sas G. Haemostaseologia gyakorló orvosoknak. Melánia, Budapest, 2001.

Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and thrombolytic therapy: evidence-based guidelines. Chest, 2004; 126: 3S, 163-696.

23. Spyropoulos AC, Turpie AGG, Dunn AS. és mtsai (the REGIMEN Investigators). Clinical outcomes with unfractionated heparin or low-molecular-weight heparin as bridging therapy in patients on long-term oral anticoagulants: the REGIMEN registry. J Thromb Haemost. 2006;4:1246–1252.

24. Streiff MB. Long-Term Therapy of Venous Thromboembolism in Cancer Patients. JNCCN – the J Nat Compr Canc Netw. 2006;4:903–910.

25. The Australia and New Zealand Working Party ont he management and Prevention of Venous Thromboembolism. 2005; 3d Ed., Hemi.

26. Trombózis Mozaik. Medical Tribune Kiadó lapszemléje, 2006; 1-3. szám.

27. Zidane M, van Hulsteijn LH, Brenninkmeijer, BJ és mtsai. Out of hospital treatment with subcutaneous low molecular weight heparin in patients with acute deep-vein thrombosis: a prospective study in daily practice. Haematologica. 2006;91:1052–1058.