Összefoglalás

A 2 fő antidyslipidaemiás gyógyszercsoport a statinok és fibrátok az esetek mintegy 5%-ában okozhatnak mellékhatásokat. Ezek egyrésze myalgia (5-10%), myopathia – ritkán rhabdomyolysis, másrészt májenzim emelkedés, néha proteinuria. Statisztikák szerint fibrátokkal gyakrabban fordulnak elő, de miután sokkal több statint alkalmaznak, velük kapcsolatban jelentettek mintegy 80 fatalis rhabdomyolysist eddig a világon. Az amerikai National Lipid Association 2005-ös állásfoglalása szerint nincsen lényeges különbség a mellékhatásokban a különböző statinok között. A gyakorlat számára azonban megjegyezhető, hogy a fluvastatin tűnik a legbiztonságosabbnak, kis dózisú statin – ezetimib kombináció pedig biztonságosabb a nagy dózisú statinnál. Mivel a fibrátok közül a gemfibrozil cerivastatinnal kombinálva okozott fatalis rhabdomyolysiseket, kombinációban nem javasolt. A statinok mellékhatásai ugyanakkor elenyészők, amellett, hogy mintegy 1,5 millió ember életét mentették meg már statin kezeléssel.

Summary

The safety of statin therapy

The two main groups of antidyslipidemic drugs, statins and fibrates, may have side effects in some 5% of the cases. Some of these effects are myalgia (5-10%), myopathia, seldon rhabdomyolysis, others can be an increase in hepatic enzyme, sometimes proteinuria. According to statistical figures the above side effects occur more frequently from fibrates, but, as much more statins are applied, some 80 cases of fatal rhabdomyolysis related to them have been reported so far in the world. According to the statement issued in 2005 by the American National Lipid Association, there is no significant difference in the side effects of the various statins. However, it should be noted for practice that fluvastatin seems to be the safest, while the combination of low-dose statin with ezetimibe is safer than high-dose statin. Since from fibrates gemfibrozil combined with cerivastatin caused fatal rhabdomyolysis, it is not recommended for a combined treatment. At the same time, the side effects of statins become almost negligable with the fact that they have saved the lives of nearly 1,5 million people worldwide.

A koleszterin célértékek elérése

A hypercholesterinaemia, szélesebb értelemben a dyslipoproteinaemiák a cardiovascularis betegségek elsőrendű, önálló rizikófaktorai a hypertonia, a dohányzás, az abdominális obezitás, a diabetes illetve a metabolikus szindróma mellett. Ez nemcsak azt bizonyítja, hogy jelenlétük esetén mérhetően nagyobb a szív- és érrendszeri kockázat, hanem az is, hogy antidyslipidaemiás kezeléssel ez a kockázat csökkenthető, sőt az esetek mintegy 30%-ában az atherosclerosis regressziója is kialakulhat.

Fentiek alapján elsőrendű feladat a dyslipidaemia befolyásolása, csökkentése, az értékek célértékre állítása. Ez diétás és gyógyszeres úton történhet.

A diétás kezelésnek korlátai vannak, elsősorban a hypecholesterinaemia vonatkozásában, mely diétával csak 5-10, maximum 20%-kal csökkenthető, a hypertriglyceridaemia viszont a fenti diétával, alkohol absztinenciával drasztikusan redukálható. A Ch és LDL-Ch diétás csökkentése az esetek nagyobb részében tehát nem elég hatékony, ezért gyógyszeres kezelésre is szükség van.

A 80-as évek végén forgalomba került statinok alkalmazásával óta mintegy 30%-os Ch és 40-50%-os LDL-Ch szint csökkenés is elérhető. Ez a hatás újabban növelhető a Ch abszorptio gátló ezetimib hozzáadásával, mely plusz 25%-os LDL-Ch szint csökkenést hozhat. A hypertriglyceridaemia befolyásolásában a fibrátok az első választandó gyógyszerek, illetve hozzáférés esetén a nagy dózisú hosszú hatású nikotinsav készítmények, adjuvánsként pedig az omega-3 zsírsavak.

A 90-es évek óta közlésre került evidence based értékű nagy statin – lipid vizsgálatok alapján nemzetközi és hazai szinten is konszenzusok alakultak ki az illetékes orvosi társaságok között a betegek kockázatbesorolásában és a hozzá tartozó célértékek megjelölésében. Hazánkban legutóbb 2005-ben a II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia keretében¹ 14 társaság foglalta össze ezeket, ebből e helyen a lipidekre vonatkozó kockázati besorolást s célértékeket mellékeljük az 1.táblázatban. Látható, hogy nagy kockázatú betegségekben a Ch célérték 4,5 mmol/l, sőt az opcionálisan létrehozott „igen nagy kockázatú” kategóriában még alacsonyabb, 3,5 mmol/l. Ezek elérésétől külföldön és hazánkban is messze vagyunk. A Konszenzus Konferencia utóéletét felmérő ún. CÉL program² szerint a nagy kockázatú betegek csak 12%-a volt célértéken 2004-ben, 2005-ben már 22% és 2006-ban a KONSZENZUS CÉL PROGRAM keretében 30%. A CÉL 1. Program során a 12%-nyi célérték elérést orvosi intervencióval duplázni lehetett, 23%-ra emelkedett.

A Ch célérték elérésének többféle alternatívája van. Legrégebbi módszer a statinok titrálása (10 mg-ról 80 mg-ig). Ezzel növelhető a célérték elérésének aránya, csökkenthető a cardiovascularis kockázat és az LDL-Ch, bár az utóbbi a dózis duplázásával csak 6-6-6%-kal. Ugyanakkor a titrálással a biztonságosság egyértelműen csökken, a mellékhatások száma közel megduplázódik.

Biztonságosabb, de legalább olyan eredményes statinok első dózisának 10 mg ezetimib-bel való kombinációja, mely a 80 mg-os statin dózissal egyenértékű hatású, de a mellékhatások értékelhető növekedése nélkül.

Miután a statinok között miliekvivalensnyi összehasonlításban van egy erősségi sorrend (rosuvastatin – atorvastatin – simvastatin – fluvastatin – pravastatin), ezért a célértékek eléréséhez egy erősebb statinra váltás is szóba jöhet. Az erősségi sorrendből az is következik, hogy a biztonságra is ügyelve erős hatású statin – rosuvastatin – kezdő dózisával céluzzuk meg a célértéket (ennek a célnak megfelelhet a mindinkább kezdő dózisként ajánlott, a speciális technikával elnyújtott hatású és biztonságos Lescol XL is).

Látható, hogy az alternatívák közül a módszer megválasztásában a biztonságosság az egyik kiemelt szempont.

Statinok muscularis mellékhatásai

Ennek többféle fokozata van, melyek definíciója nem is teljesen egységes. Mindenesetre a 2002-es amerikai állásfoglalás (ACC/AHA/NHLB I) szerint³ myalgiáról beszélünk akkor, ha izomfájdalmak, vagy izomgyengeség van jelen CPK emelkedés nélkül, myositisről pedig, ha egyúttal a CPK szint is emelkedett. Ezen összefoglaló szerint a myopathia összefoglaló neve lenne az izombántalmaknak, a gyakorlatban azonban az alakult ki, hogy myopathianak a CPK emelkedéssel járó izompanaszokat értjük.

A rhabdomyolysis egy következő súlyos fokozata a myopathianak. Myopathia során a sarcolemma strukturális és funkcionális laesioja következik be, mely intracellurális fehérje lebontáshoz, intracellulális enzimek (CPK, GOT, GPT), myoglobin, kreatinin kiáramlásához, hyperkalemiahoz, hypocalcaemiához, hyperurikaemiához, metabolikus acidosishoz vezethet. Legalább 200 gramm izomszövet károsodása myoglobinuriaval jár, mely a tubuláris epitelsejt destrukcióját okozva a tubulusok eltömeszelődésével acut tubuláris nekrosist, veseelégtelenséget okoz. A CPK több tízezerszeresre emelkedhet a vese funkció egyidejű károsodásával, a vizelet sötétbarnává válik, proteinuria, szemcsés cilinderek, haematuria jelennek meg. Óvatosságra int, hogy rhabdomyolysis izompanaszok nélkül is megjelenhet. Myopathia rhabdomyolysis sok más okból is előfordulhat, subclinicus rhabdomyolysist okozhat egy szokatlan mértékű testedzés is.

Myopathiara, rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők az idős kor, vesebetegség, hypothyreosis, infekciók, alkohol-abuzus, májkárosodás, perioperatív időszak, valamint gyógyszer interakciók, melyek közül főleg azok, melyek – az atorvastatinhoz, lovastatinhoz, simvastatinhoz hasonlóan – a CYP 3A4-en metabolizálódnak, mint a ciklosporin, erytromycin, klaritromycin, cimetidin, flouxetil, diltiazem, ketoconazol, illetve a grapefruit fogyasztás.

Más lipidcsökkentő szerek – elsősorban fibrátok, nikotinsav – együtt adása statinokkal is fokozhatja a veszélyeztetettséget, ezekkel a kombinált terápiánál foglalkozunk.

A myopathia gyakrabban fordul elő azok között, akiknek a családban lipicsökkentő terápiától független izomfájdalmak szerepelnek az anamnézisében, mely genetikai összefüggésre utalhat.

Az izompanaszok megjelenésének ideje statin kezelés mellett nem egyértelmű, inkább az első hónapon belül várhatók, de akár évek múlva is kezdődhetnek. Általában a nagy proximális izmok csoportjában és szimmetrikusan jelentkeznek, a statin elhagyására megszűnnek, újrakezdésekor – ez egy tesztelésnek is megfelelhet – újra megjelennek. A fájdalmak mintegy Ľ-e folyamatos jellegű, másoknál terheléskor jelentkezik, kiváltó tényező lehet a szokatlan fizikai megerőltetés. A panaszok miatt a betegek közel fele fájdalomcsillapítót is szed, a másik fele a terhelés elkerülésével próbálja kivédeni a fájdalmakat és mintegy 4% hagyja el önmagától a gyógyszert és mintegy 20% orvosi konzultáció alapján.

A myopathias mellékhatások általában dózisfüggők.

A rhabdomyolysisek kezelése dyalisisre és vesetranszplantációra is szorulhat, mintegy 10%-ban lehetnek fatálisak. Egy időszakos felmérés szerint az 1997 és 2000 között az FDA-hoz bejelentett 871 rhabdomyolysis esetből kezelés mellett 38 végződött halállal.

A myopathyia – rhabdomyolysis létrejötte elvileg összefügghet a statinok kémiai szerkezetével, klinikai farmakológiai tulajdonságaival, metabolizmusával és metabolikus kölcsönhatásaival⁴. A „természetes” termékek a lovastatin, a simvastatin, a pravastatin prodrugok, első generációs statinnak tekinthetők. Az újabb statinok, a fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin szintetikus termékek. A fentiek in vitro mikroszomális rendszerben és klinikai hatáserősség szempontjából is a fent említett erősségi sorrendbe állíthatók.

A lovastatin és a simvastatin a legerősebben lipofil, ezek könnyen szívódnak fel, magas intracelulláris szintet érnek el az izomzatban is. Kevésbé jellemző ez a fluvastatinra és atorvastatinra. A pravastatin és a rosuvastatin viszont hidrofil, mely miatt jelentősen kevesebb kerül belőlük az izomsejtekbe, ez elvileg csökkenti az izomtoxicitást. A gyakorlatban azonban nincs elég bizonyíték arra, hogy a lipofilitás és a hidrofilitás alapján szignifikáns különbséget tegyünk a biztonságosságban a statinok között.

Valószínű nagyobb jelentősége van annak, hogy a lovastatin, simvastatin és atorvastatin a CYP 3A4-en, a fluvastatin a CYP 2C9-en metabolizálódik, a rosuvastatin citokrómfüggő metabolizmusa viszont elhanyagolható. Más gyógyszerekkel történő – már említett – interakciókra a CYP 3A4-en metabolizálódóknál gyakrabban számíthatunk. A statinok inaktivációját a molekulák glukoronidációja vezeti be. Gemfibrozil együttes adása éppen a statinok glukoronidációjának gátlásával növeli nem kívánatosra a statinok plazmaszintjét. A HMGCoA reduktáz statinokkal történő gátlása a koleszterin szintézis mellett a mevalonsav szintézist is gátolja. Így a folyamat nem megy tovább a további végtermékek, többek között az ubikinon (koenzim Q10) irányában sem. Ezért a statin terápia csökkenti a Q10 plazmaszintjét, annál is inkább, mert az az LDL molekulához kötötten transzportálódik. A mellékhatások megjelenése nem párhuzamos az elért LDL-Ch szinttel, gyengébb statinoknál már magasabb, erősebb statinoknál már alacsonyabb LDL-Ch szintnél megjelenhet.

A szérum és az intramuszkuláris Q10 szint – különböző regulációs mechanizmusok következtében – nem korrelál egymással és nem feltétlenül redukált az izom vérkeringésében. Nem tisztázott, hogy ha az intramuszkuláris ubikinon koncentráció alacsony, az elsődleges-e, vagy az izomsejtek mitochondrialis volumene csökkentésének, mitokondriális díszfunkciónak a következménye-e.

A forgalomban levő statinok mindegyikével bizonyították, hogy csökkenti a szérum ubikinon szintet. Ebből az következne, hogy myalgiában Q10 hozzáadása redukálja az izomfájdalmat, az izom károsodást. Ezt Kelly vizsgálata bizonyította⁵, ahol 21-ből 18 esetben csökkentek a panaszok Q10 hatására, szignifikáns különbséggel E-vitamin adásához képest. Longojen és mtsai. vizsgálatában statin kezelés melletti myalgiák a gyógyszer elhagyásával együtt adott napi 240 mg Q10-zel rendeződtek⁶. További ilyen vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy a jelenlegi állásfoglalást, miszerint nem indikálják Q10 adását myopathiában, felülbírálni lehessen.

Myopathia és rhabdomyolysisek statin vizsgálatokban

Ilyen típusú mellékhatásokra a cerivastatin megjelenése fordította a figyelmet, melyet 1997-ben 0,2 és 0,3, majd később 0,4 és 0,8 milligrammos dózisban hoztak forgalomba. 2001-ben viszont ki kellett vonni a forgalomból, mert 0,8 mg mellett 12 haláleset, 0,4 mg mellett 6 fordult elő, emellett egy eset ismeretlen dózissal és 12 fatalis eset gemfibrozillal történt kombinációban, összesen 31 fatalis rhabdomyolysis. A 0,2 mg-os monoterápia mellett ilyen súlyos komplikációk nem jelentkeztek, de igaz, hogy ennek hatáserőssége gyengébb, ezzel viszont csak 30,5%-os LDL-Ch szint csökkenést lehetett elérni. Ezen események egyértelműen bizonyították a mellékhatások dózisfüggőségét.

E Lipobay-jal kapcsolatos esetek kapcsán áttekintették az addig előfordult fatális rhabdomyolysiseket, mintegy 80 ilyen esetet regisztráltak. Miután hozzávetőlegesen 80 millió ember szedhetett statint, az arány 1:1 millióhoz (cerivastatinnal 1:10 millióhoz). Ezek lovastatinnal, pravastatinnal, simvastatinnal, atorvastatinnal fordultak elő, különbség köztük számszerűen csak olyan mértékben volt, amilyen volt az egyes statinok addigi elterjedése. Egy beteg volt, aki fluvastatint szedett, de itt a halál oka obliteratív perifériás érbetegségből eredő súlyos izomnekrózis volt, következményes rhabdomyolysissel, tehát az oki összefüggés nem bizonyított. Az FDA közlése szerint 484 millió recept felírására esett 73 fatális rhabdomyolysis (2.táblázat).

A nagy klinikai lipid vizsgálatokban szoros kontroll mellett is előfordultak rhabdomyolysisek, de nem fatálisak. Az atorvastatinnal végzett TNT-ben⁷ 5 eset fordult elő, de a 10 mg-mal és 80 mg atorvastatinnal kezeltekben egyaránt. Ugyanakkor egy 44 komplett klinikai vizsgálat 9416 betegét felölelő metaanalízésében. 3 nagy pravastatin trialban (WOSCOP, CARE, LIPID) nem fordult elő rhabdomyolysis. Az egyik legnagyobb létszámú statin vizsgálatban a Heart Protection Study⁸ (HPS)-ben 20 536 résztvevő közül 5 esetben a simvastatin csoportban, 3 esetben a placebo csoportban jelentettek rhabdomyolysist. 5 mérföldkő jellegű, 30 817 résztvevőt reprezentáló vizsgálat metaanalízisében a pravastatin, simvastatin, vagy lovastatin hatóanyagnál 50 esetben (0,16%) fordult elő tünetmentesen nagyobb, mint 10-szeres CK emelkedés, a placebo csoport 40 esetével (0,13%) szemben⁹.

A rosuvastatin belépése a Lipobay story 2001-es ijesztő eseményei időszakára esett. Ekkor hirtelen igen megnövekedett figyelem fordult a statinok biztonságossága, mellékhatásai felé s ez megmutatkozott a korábbinál jóval gyakoribb bejelentésekben, melyek így a rosuvastatint érintették¹⁰. Ennek felülvizsgálatára az FDA megbízásából analizáltak 27 rosuvastatin (5-40 mg) vizsgálatot, 12 400 résztvevő adatait elemezve¹¹. 10 és 20 mg mellett 0,2, 40 mg mellett 0,4% több mint 10-szeres CPK emelkedés fordult elő, klinikailag rhabdomyolysis tünetei nélkül. Ezek az arányok hasonlóak a többi statin study-ban előforduló eltérésektől, sőt rhabdomyolysis tekintetében részben alacsonyabbak, ezért az FDA 2005-ös állásfoglalása szerint azt hangoztatta, hogy a rhabdomyolysis előfordulása igen alacsony a statin terápia mellett és az izomkárosodással járó mellékhatásokban nincs lényeges különbség a statinok között. Ennek kissé ellentmond a 2005-ben közölt PRIMO Study¹², ahol myalgiás tünetek előfordulását mérték fel különböző statinok között. A 7924 kezelt hyperlipaemiás betegnél 832-nél jelentkeztek myalgiás panaszok, nagy dózisú atorvastatin, fluvastatin, pravastatin és simvastatin mellett. Az enyhe és közepes izomfájdalmak 10,5%-ban fordultak elő, az esetek nagy részében CPK emelkedés, vagy CPK kontroll nélkül. Az átlagos előforduláson belül Lescol XL 80 mg-mal 5,1, pravastatin 40 mg-mal 10,9, atorvastatin 40-80 mg-mal 14,9, simvastatin 40-80 mg-mal 18,2%-ban fordultak elő (3.táblázat). A rosuvastatin nem szerepelt ebben a felmérésben. Ez a vizsgálat – miközben a statinok közt levő különbségekre utalhat – arra hívja fel a figyelmet, hogy az izom mellékhatások jóval gyakrabban fordulnak elő, mint ahogy bejelentésre kerülnek. Ezt más felmérések és saját tapasztalataink is mutatják, hogy a statin myalgiát, myopathiat okozó hatását jelentősen alábecsülik a betegek, az orvosok is, az esetek legnagyobb részében nem is jut az orvosok tudomására, gyakran nem is kérdeznek rá, de ha kiderül, a fáradtságos procedúrával járó belejelentések akkor is legtöbbször elmaradnak.

Statin myopathias mellékhatások egyébként is más arányokat mutathatnak klinikai vizsgálatokban, mint az orvosi gyakorlatban. A vizsgálatok során a kizárási kritériumok közé tartozhatnak a myopathia ismertetett rizikófaktorai, nyilván ilyen pozitív anamnézissel kevesebb beteget vesznek be a vizsgálatba, és így kevesebb mellékhatás is várható. Igaz viszont, hogy a mellékhatás bejelentés a vizsgálaton belül sokkal precízebb, mint az orvosi gyakorlatban. A gyakorlatból a bejelentések hiánya miatt nehéz számszerű adatokat szerezni, de valószínű – saját tapasztalataink szerint is – közelebb áll a 10% körüli – PRIMO Study által felmért adatokhoz, mint a lipid studyk 5%-os izom mellékhatás arányához.

Az Egyesült Államokban működik a National Lipid Association – mely az International Atherosclerosis Society-vel együttműködve – kiemelten foglalkozik a biztonságosság témájával és 2005-ben majd 2006-ban a római Atherosclerosis Kongresszuson szimpózium keretében részletes állásfoglalást dolgozott ki. A háttéranyag az American Journal of Cardiology 2006. április 17-i supplementumában¹³ olvasható. A következőkben ebből idézzük a lipid szakértők állásfoglalásait, kérdésekre adott válaszait alátámasztva azzal, hogy ez milyen evidencia szinten bizonyított.

- A statinok által kiváltotta myopathia és a rhabdomyolysist lehet-e osztály – hatásnak, a statinokra általában jellemző lehetséges mellékhatásnak tekinteni? Igen (evidencia szint: 1C).

- Összefügg-e statin statin dózissal? Igen (1/A)

- A statinok vérszintjével? Igen (1C)

- A cytochrom metabolizmussal? Igen (2B)

- Glukoronidációval? Igen (3B)

- Hydrofilitással? Bizonytalan (4C)

- Az LDL-Ch szint csökkentésének mértékével? Nem (1A)

- Növelik-e a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát a következők? Időskor (>70év) Igen (2C)

- Csökkent vese- és májfunkció? Igen (1C)

- Egyidejű CYP 3A4 blokkoló gyógyszer terápia? Igen (1C)

- Emelkedett CK izompanasz nélkül jelezheti-e az izomártalmat? Igen (3D)

- Izompanasz normál CK-val jelentheti-e az izomkárosodást? Igen (3D)

- Ajánlott-e diagnosztikus izom biopsia? Nem (3D)

A National Lipid Association szerint myalgia, myopathia esetén a következő eljárás javasolt:

Mindenek előtt ki kell zárni a felsorolt egyéb lehetséges etiológiai tényezők jelenlétét. Myopathia rizikófaktorokkal terhelteknél előzetes CPK vizsgálat javasolt, emelkedett szintnél megfontolandó, hogy statin terápiát kezdjünk. A kezelés során tünetmentes egyéneknél nem indokolt a CPK rutinszerű kontrollja. Kifejezett, intolerábilis izompanaszoknál CPK meghatározás indokolt, de attól függetlenül a kezelés megszakítható. Tünetmentessé válás után, azonos, vagy csökkent dózissal, vagy más statinnal újrakezdve, ha reprodukálódik a panasz, ne adjunk statint. > Tízszeres CPK emelkedés esetén – vesefunkció és egyéb kiegészítő vizsgálatok mellett – hagyjunk fel a statin terápiával. Rhabdomyolysis gyanúja esetén (CK > 10 000 egység, szérum kretainin emelkedett) hospitalizáció javasolt.

Hozzátennénk mindehhez saját évtizedes tapasztalatink alapján, hogy szokatlan izomfájdalom esetén (aminek lehetőségére a beteg figyelmét előre fel kell hívni, illetve rá kell kérdezni) szakítsuk meg a kezelést, CPK-t végezzünk. Ha az > 3-szor magasabb, akkor statinnal, vagy azzal a statinnal és dózissal többet ne próbálkozzunk. Myalgia és normál CPK mellett próbálkozhatunk más statinnal, vagy teszteljük újra a reprodukálhatóságot. Mi nem várjuk meg a 10-szeres CPK emelkedést.

Statinok kombinált lipidcsökkentő terápiában

Statinok epesavkötő gyantákkal, valamint omega-3 zsírsavakkal vagy növényi sterolokkal történt kombinációja nem növeli az izom mellékhatásokat.

Statin – fibrát kombináció azonban igen. A JAMA-ban 2004-ben¹⁴ 250 000 antidyslipidaemiás gyógyszerekkel kezelt betegben előfordult rhabdomyolysist figyelembe véve állítottak fel egy veszélyességi sorrendet (eset/10 000 személy/év) (4.táblázat). Ebben érthetően a cerivastatin – gemfibrozil kombináció kiugróan vezet, de meglepetés, hogy ezt nem a cerivastatin monoterápia, hanem a statin – fibrát kombináció követi. Ugyanakkor az is érdekes, hogy 5-ször annyi rhabdomyolysis fordult elő fibrátokkal, mint statinokkal. Kétségtelen, hogy Magyarországon az első két közlemény fibrát okozta rhabdomyolysisről számolt be, igaz hogy inadekvát kezelés – beszűkült vesefunkció, indokolatlan dózis duplázás – mellett, melyek emiatt dialízishez, illetve transzplantációhoz is vezettek. Jelenleg az fogalmazható meg, hogy kombinációs kezelésben statin oldalról fluvastatin legyen a választandó szer, melyhez sz.e. 3. generációs fibrát, mikronizált fenofibrát, vagy ciprofibrát adható. A gemfibrozil a cerivastatin-nal okozott fatális rhabdomyolysisek miatt kombinációs terápiára kompromittálta magát, ezért e célra nem javasolt.

A statin nikotinsav terápia – különösen annak nagy dózisú nikotinsav (Niaspan) formája – hatásos antidyslipidaemiás kombináció. Bár a nikotinsav beléptetésével a kombinációba kipirulásos panaszok (flush) jóval gyakrabban jelentkeznek, de az eddigi – a fibrát kombinációhoz képest jóval kevesebb –, irodalmi adatok szerint nem növeli lényegesen az izomfájdalmak előfordulását.

A koleszterin absorptio gátló ezetimib újabbkori belépése az antidyslipidaemiás fegyvertárba sok előnyt hozott. Nemcsak statinhoz adva a + 25%-os LDL-Ch szint csökkentéssel, de többek között a remnant liporoteinek redukciójával, a potenciálisan antiatherogen phitosenolok és phitostelonok csökkentésével. Más hatásmechanizmusa révén is várható volt, hogy vele ugyanaz a hatás a mellékhatások növelés nélkül érhető el, mint ami a statin monoterápia dózis titrálásával. 1528 beteg ezetimib, simvastatin illetve ezetimib-simvastatin kombinációs kezelése alatt nem fordult elő myopathia vagy rhabdomyolysis¹⁵. Nagy dózisú statin mellett fellépő myalgiák esetén is szóba jöhet ugyanazon statin óvatos kezdő dózisának ezetimib-bel történő kombinációja.

Statin biztonságosság és a máj

Egyes májenzimek, elsősorban a GPT, valamint a GOT háromszoros mértékű emelkedése valamennyi statin terápiával történő kezelés során előfordulhat. Statinok kezdő és közepes dózisában ennek a gyakorisága < 5% és 2-3% azoknál, akik 80 mg statint kapnak. Egyértelmű tehát, hogy a mellékhatás dózisfüggő, viszont nem függ az LDL-Ch szint csökkenésének mértékétől. Ezek a mellékhatások legtöbbször átmenetiek és spontánnak tűnnek az esetek 70%-ában, ha a statin dózist változatlanul tovább adjuk. Százezer egyén/évre 300 ilyen mellékhatás jut. Az emelkedett transzaminase oka nem tisztázott, mindenesetre szignifikánsan különbözhet a placebo kezelés mellett észleltektől. Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy a populációban is jelentős mértékű transzaminase emelkedéseket találunk, különösen diabetesben, obezitásban vagy többfajta gyógyszerrel történt kezelés mellett. Statin kezelés mellett májelégtelenség is kialakulhat, az oki összefüggés azonban nem egyértelmű. Egy FDA felmérésben 30 esetet gyűjtöttek össze, mely egy esetet jelentett 1 millió felírt statin receptre. Ugyanez lovastatinnal 1,14 milliót jelentett egy esetre vonatkozóan. Ez az arány az 1:1 millióhoz ugyanakkor nem magasabb, mint ami a lakosságban spontán, különböző ismert, vagy ismeretlen tényezők hatására előfordul. Statinok esetében ideoszinkráziás reakcó lehetősége is felmerül. A National Lipid Association álláspontja szerint nincs elég bizonyíték a folyamatos májenzim monitorozás szükségességére. Állásfoglalásukban megfogalmazták a konszenzusos ajánlásukat, melynek lényege a következő.

Az FDA javaslatának megfelelően a statin terápia előtt 12 héttel, a statin terápia megkezdése után, dózisemelés után, majd periodikusan javasolt a transzamilase meghatározása. Ugyanakkor rutin monitorozása az enzimeknek nem szükséges. Amennyiben májbetegségre suspect tünetek léptek fel, természetesen soron kívüli kontroll javasolt. Amennyiben a transzamilase emelkedés 1-, maximum 3-szorosa a normál értéknek, nem tartják szükségesnek a statin kezelés megszakítását aszimptomatikus esetekben. > 3-szoros emelkedés esetén ismétlést javasolnak és ha az is emelkedett, részletesebb kivizsgálás mellett megfontolandó a statin kezelés megszakítása, a dózis csökkentése. Ugyanakkor az ajánlás nem zárja ki a krónikus májbetegségben, nem alkoholos zsírmájban biztonságos és óvatos statin terápiát. Feltételezhető, hogy a statin terápia következtében a májsejt membrán stabilitása fokozódhat.

Statin biztonságosság és a vese

Az amerikai National Lipid Association állásfoglalása szerint akut veseelégtelenség fellépése nem tűnik összefüggésbe hozhatónak a statin terápiával, kivéve a rhabdomyolysis eseteket. Három nagy mérföldkő jellegű vizsgálatunkban (CARE, LIPID, WOSCOP) a veseelégtelenség és más vesebetegséget gyakrabban jelentettek olyan betegekben, akik a placebo, mint azok között, akik a statin csoportban vettek részt. Az FDA adatbázis szerint a statin melletti veseelégtelenség aránya alacsony, 0,3-0,9 esetre teszik 1 millió statin felírása mellett. A statinok javították a glomerolus fibrációs rátát (GFR) a placebo csoporttal szemben. Ugyanilyen kedvező hatást találtak 4 éves kezelés során rosuvastatinnal is. A statinoknál tehát inkább egy renális protectív hatással számolhatunk. Ugyanakkor jelentős feltűnést keltett, hogy 80 mg rosuvastatin mellet szignifikánsan több proteinuria jelentkezett, mint a placebo csoportban (rosuvastatin 80 mg nincs forgalomban). Rosuvastatin 5-40 mg, vagy atorvastatin, pravastatin, simvastatin terápia mellett viszont nem volt szignifikáns különbség a placebo csoportban előfordultakkal szemben. A proteinuria előfordulása statin terápia mellett azzal függ össze, hogy minden statin képes nagy dózisban gátolni a tubularis fehérje reabsorptiot. Ez azonban nem vezet veseelégtelenséghez.

Az ajánlásokban azt fogalmazták meg, hogy ajánlatos a statin terápia előtt a vesefunkciókat kontrollálni, de ha az normális, nem szükséges monitorozni. A szérum kreatinin emelkedése önmagában nem teszi szükségessé a statin kezelés megszakítását és proteinuria megjelenése sem. Beszűkült vesefunkció, transzplatáció esetén és kombinációs terápiában fluvastatin adása jöhet előtérbe.

Statin biztonságosság és neurológiai betegségek

Perifériás neuropathia előfordulás statin kezelés alatt igen ritka. A 20 000 résztvevővel bonyolított Heart Protection Study-ban 11 esetet észleltek simvastatin és 8-at placebo mellett, a különbség nem volt szignifikáns. Hasonló eredményt hozott a PROSPER Study is. Ugyanakkor esettanulmányokat közöltek statinnal összefüggésbe hozható perifériás neuropathiával, mely utóbbi a statin kivonására, elhagyására visszafejlődött. A National Lipid Association szakértői nem hiszik a bizonyított oki összefüggést, de perfiériás neuropathia fellépés esetén első lépésként a secunder okokat kell kizárni, második lépés pedig, amennyiben ezek kizárhatók, akkor statin kezelés megszakítandó, majd újraindítva kontrollálható, hogy a tünetek újra megjelenhetnek-e vagy sem. A statin kezelés nem okoz kognitív zavart és demenciát, mint ahogy a HPS és PROSPER Study-ban ezt felmérték. Ellenkezőleg, inkább javulás következett be, mely az Alzheimer-kórra is vonatkozik. Egyes esetekben a statinok idiszinkráziás hatása okozhat mellékhatásokat. Az ajánlás szerint rutin neurológiai monitorozás nem szükséges, ha neurológiai tüneteket észlelünk, akkor a statin terápiát megszakíthatjuk, amennyiben a tünetek javulnak, akkor valószínűsíthető egy összefüggés. Ugyanakkor a statin terápia fontossága és haszna miatt dózisváltoztatás, másik statin beléptetése, ezetimib-bel való kombináció, kezelés újra indítása szóba jöhet.

Konklúzió

A National Lipid Association Konferencián végül is az volt a tömören megfogalmazott konklúzió, hogy a statin terápia legalább olyan hasznos, vagy még hasznosabb, mint a széles körben elterjedt preventív aszpirin terápia. 1 millió hypercholesterinaemiás beteg kezelésével évente mintegy 10 000 ackt kardiovaszkuláris esemény, stroke előzhető meg, melyre csak 1-2 súlyos mellékhatás esik. A problémát nem a mellékhatásokban, hanem abban látják, hogy az irányelvekhez viszonyítva túl kevés beteg kap statint. A fentieket hazai viszonyokra extrapolálva elmondható, hogy kb. 350 000 beteg kap statint, miközben a Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia irányelvei szerint legalább 1 milliónak kellene kapnia.

Dr. Pados Gyula, Dr. Audikovszky Mária

Szent Imre Kórház

Obezitológia – Lipidológia Profil

1115 Budapest, Tétényi út 12-16.

Irodalomjegyzék:

1. MOTESZ Interdiszciplináris Fórum: Szollár L., Farsang Cs., Romics L. és Balogh S., de Chatel R., Csiba L, Farkas K., Halmy L., Jákó P., Jermendy Gy., Karádi I., Kiss I., Pados Gy., Paragh Gy., Vadász I., Winkler G., Zajkás G., Zámolyi K.: II. Magyar Terápiás Konszenzus Ajánlás a kardiovaszkuláris betegségek megelőzéséről és preventív kezeléséről. Budapest, 2005. november 3. Metabolizmus 2006; IV/1: 1-75.

2. Pados Gy., Karádi I., Paragh Gy., Zámolyi K.: A Magyar Terápiás Konszenzus irányelvei gyakorlati megvalósításának vizsgálata és befolyásolása: a CÉL program. Háziorvos Továbbképző Szemle. 2005; 10: 226-231.

3. Pasternak RC., Smith SC. Jr., Bairey-Merz CN. et al.: ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol 2002; 40:567-572.

4. Kerpel-Fronius S.: Klinikai farmakológiai tükör. Miben különböznek a statinok egymástól? 2006; IV. Suppl. 17-22.

5. Kelly P., Vasu S., Getato M. et al: Coenzyme Q10 improves myopathic pain in statin treated patients. J Am Coll Cardiol 2005;45:3A.

6. Langsjoen P.H., Langsjoen J.O., Langsjoen A.M., Lucas L.A. Treatment of statin adverse effects with supplemental Coenzyme Q10 and statin drug discontinuation. Biofactors. 2005;25(1-4):147-52.

7. La Rosa C et al: Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2005; 352: 14.

8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

9. La Rosa C, He J., Vupputuri S.: Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999, 282:2340-2346.

10. Alsheikh-Ali A.A., Ambrose M.S., Kuvin J.T. et al: The Safety of Rosuvastatin as Used in Common Clinical Practice A Postmarketing Analysis. Circulation. 2005;111:3051-3057.

11. Carswell CL, Plosker GL., Javis B.: Rosuvastatin. Drugs 2002; 62 (14):2075-2085.

12. Bruckert E., Hayem G., Dejager S. et al: Mild to Moderate Muscular Symptoms with High-Dosage Statin Therapy in Hpyerlipidemic Patients – The PRIMO Study. Cardiovascular Drugs and Therapy, 2005; 19: 1403-414.

13. James M. Mckenney: A Symposium: Report of the National Lipid Associatio’s Statin Safety Task Force. The Am J Card. 2006/Suppl. 97/8: 1-97.

14. Graham DJ., Staffa JA., Shatin D. et al: Incidence of Hospitalized Rhabdomyolysis in Patients Treated with Lipid Lowering Drugs. JAMA 2004; 292:2585-90.

15. Bays HE., Ose L., Fraser N. et al: A multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design study to evaluate the lipid-altering efficacy and safety profile of the ezetimibe/simvastatin table compared with ezetimibe and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholesterinaemia. Clin Ther 2004; 26: 1758-1773.

Dr. Pados Gyula, Dr. Audikovszky Mária Szent Imre Kórház

Szent Imre Kórház

Dr. Pados Gyula, Dr. Audikovszky Mária
Szent Imre Kórház