Bevezetés

Az ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) vizsgálat egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak tanulmány, melybe 4360 drug-naiv (korábban gyógyszert nem szedő), frissen (=3 éve) diagnosztizált 2-es típusú diabeteses beteget választottak be. A tanulmányt több mint 400 centrumban végezték Észak-Amerikában és Európában. A vizsgálatba bevont betegeket rosiglitazon, sulfanylurea (glibenclamid) és metformin ágra randomizálták, és a dózist szükség szerint a maximális napi hatékony szintig titrálták fel (rosiglitazon 2x4 mg naponta, metformin 2x1g naponta, glibenclamid 2x7,5 mg naponta). A tanulmányban résztvevő betegeket 4-6 évig követték, hogy az egyes gyógyszerek monoterápiás alkalmazása esetén megfigyeljék e szerek vércukor kontrollra, az inzulin rezisztenciára, és a ß-sejt funkcióra hosszútávon kifejtett hatékonyságát. A monoterápia elégtelensége idején a rosiglitazont kapó betegek 99,3%-a, a metformint kapók 98,6%-a, és a glibenclamidot kapók 99,0%-a szedte az adott gyógyszer maximális dózisát.¹

Az ADOPT tanulmány fontos kiegészítését nyújtja az UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) eredményeinek, melyeket még 1998-ban a tiazolidindionok (TZD) megjelenése előtt publikáltak. Az UKPDS studyban az ADOPT-ban vizsgált három orális készítményből csak kettőt – a metformint és a sulfanylureat - tanulmányozták.^3-5

Az ADOPT vizsgálat igazolta, hogy 2-es típusú diabeteses betegek Avandia^Ž-val (rosiglitazon maleát) indított kezelése metforminhoz képest 32%-kal (p<0,001), míg glibenclamidhoz képest 63%-kal (p<0,001) csökkentette a monoterápia kudarcának kialakulását 5 éves távlatban. A nemzetközi vizsgálat eredményeit a New England Journal of Medicine hasábjain publikálták, és egyidejűleg ismertették a Nemzetközi Diabetes Szövetség (International Diabetes Federation, IDF) 19. Diabetes Világkongresszusán.¹

A rosiglitazon a metforminnál és a glibenclamidnál hatásosabban késleltette a progresszív vércukorszint emelkedést, a vércukor kontroll elvesztését, melyet a tanulmányban az éhomi vércukor és a glikált hemoglobin (HbA1c) szint mérésével követtek nyomon.¹ A vércukor kontroll elvesztésének elsődleges okai a növekvő inzulinrezisztencia és a hanyatló ß-sejt funkció.² Az ADOPT tanulmány megmutatta, hogy a rosiglitazon szignifikánsan javította az inzulin érzékenységet (p<0,001 versus metformin vagy glibenclamid), és csökkentette a ß-sejt funkcióvesztés mértékét (p=0,02 versus metformin, p<0,001 versus glibenclamid).¹

„Az ADOPT vizsgálat bizonyítja 2-es típusú diabetes mellitusban a korai rosiglitazon kezelés előnyös hatását. Ez az első hosszútávú vizsgálat, amely megmutatta, hogy a vércukor kontroll progresszív elvesztése késleltethető és a kívánt vércukor értékek hosszabb időn át fenntarthatók rosiglitazonnal, mint metforminnal vagy glibenclamiddal - az orvosok által leggyakrabban felírt két antidiabetikus készítménnyel” jegyezte meg Dr. Steven Kahn belgyógyász, a VA Puget Sound Health Care System és a University of Washington of Medicine professzora (Seattle, Washington, Egyesült Államok), valamint Dr. Giancarlo Viberti, diabetológus, a King’s College London School of Medicine professzora (Egyesült Királyság). „A rosiglitazon tartós vércukorszint csökkentő hatása a cukorbetegség kórélattani alapjait jelentő elváltozások javulásával is járt, ideértve az inzulinrezisztenciára és a ß-sejt funkcióra kifejtett jelentős pozitív hatást.”

A kezdő terápiaként alkalmazott rosiglitazon hatásosabban késleltette a progresszív vércukorszint emelkedést, a vércukor kontroll elvesztését, mint a metformin vagy a glibenclamid, szigorúbb vércukor küszöbértékek figyelembe vétele esetén is [a >180 mg/dl (>10 mmol/l) helyett a mai terápiás célértékeknek megfelelően >140 mg/dl (>7,8 mmol/l) éhomi vércukor szint volt a küszöbérték].^1,6,7 Az átlagos HbA1c < 7,0% által jelzett hosszú távú vércukor kontroll hosszabb időn keresztül volt tartható rosiglitazonnal (60 hónap), mint metforminnal (45 hónap), vagy glibenclamiddal (33 hónap).¹

„Az ADOPT révén egy nagy nemzetközi vizsgálatból származó egyértelmű evidenciával rendelkezünk a tekintetben, hogy rosiglitazon korai alkalmazása hatásosabb a vércukor kontroll fenntartásában 2-es típusú cukorbetegeknél, mint a standard terápia” jegyezte meg Dr. Lawson Macartney, a Cardiovascular and Metabolic Medicine Developement Centre (GlaxoSmithKline) senior elnökhelyettese. „Az ADOPT vizsgálat tovább bővíti az idén megismert evidenciák számát, melyek a 2-es típusú cukorbetegség terápiájának sarokköveként támasztják alá a rosiglitazon kezelést – demonstrálva a betegek számára előnyös hosszú távú vércukorkontrollt.”

„Egyre több adat igazolja azt, hogy a metformin mellé választott tiazolidindion-készítmény (rosiglitazon) számos előnnyel rendelkezik egyéb terápiás opciókkal szemben.” - fűzte hozzá prof. dr. Jermendy György, a Magyar Diabétesz Társaság elnöke a kutatás eredményeihez.

„Az ADOPT vizsgálat fő eredménye, hogy a rosiglitazon feljebb léphet az orális antidiabetikumok terápiás rangsorában: az első vonalbeli szer továbbra is a metformin marad, míg a második szerként használt szulfanilureák helyére a rosiglitazon kell, hogy fellépjen.” – fűzte hozzá Kincses János, a Magyar Cukorbetegek Országos Szövetségének elnöke.

Mellékhatások

A rosiglitazon általánosan jól tolerálható gyógyszernek bizonyult az ADOPT vizsgálatban, melynek során nagy számú 2-es típusú cukorbeteget követtek maximum 6 éven keresztül. A gyógyszeres terápia elhagyása tekintetében nem volt szignifikáns különbség a rosiglitazont és a metformint kapó csoportok között, azonban a glibenclamid csoportban a gyógyszerelhagyás gyakoribb eseménynek bizonyult (glibenclamid csoport: 44%, metformin csoport: 38%, rosiglitazon csoport: 37%). A gyógyszerelhagyásban észlelhető különbség oka főként a hypoglykaemiás epizódok gyakoribb előfordulása volt a glibenclamid csoportban.¹

Pangásos szívelégtelenség eredetű súlyos nem kívánatos esemény egyforma gyakorisággal fordult elő a rosiglitazont kapó csoportban (0.8%) és a metformint szedő csoportban (0,8%). A glibenclamidot szedő betegek körében ritkábban fordult elő pangásos szívelégtelenség (0,2%).¹

A tanulmány 5 éves időszaka után, a leggyakrabban előforduló mellékhatások a különböző gyógyszercsoportokban a következők voltak: oedema (rosiglitazon csoport: 14,1%, glibenclamid csoport 8,5%, metformin csoport 7,2%), testsúly növekedés (rosiglitazon csoport: 6,9%, glibenclamid csoport 3,3%, metformin csoport 1,2%), gyomor-, bélrendszeri mellékhatások (metformin csoport 38,3%, rosiglitazon csoport: 23,0%, glibenclamid csoport 21,9%,), és hypoglykaemia (glibenclamid csoport 38,7%, metformin csoport 11,6%, rosiglitazon csoport: 9,8%,).¹

Egy további nemrégiben készült analízis szerint, a glibenclamidot vagy metformint szedő nők körében a mellékhatásként előforduló csonttörések ritkábbnak bizonyultak a rosiglitazont szedő nők csoportjához képest (glibenclamid csoport 3,5%, metformin csoport 5,1%, rosiglitazon csoport: 9,3%,). A leggyakrabban előforduló törések a lábfejet és a felső végtag csontjait érintették.¹ Férfiaknál a csonttörések tekintetében nem észleltek különbséget a különböző gyógyszerrel kezelt csoportok között.¹A nőknél a csonttörések gyakorisága a 2-es típusú diabeteses nők körében végzett obszervációs vizsgálatokból és nagy egészségügyi regiszterekből ismert határokon belül alakult.^8-11 A tények azt mutatják, hogy az idősebb 2-es típusú diabeteses nők fokozott csonttörési rizikóval bírnak.^8-11

Az ADOPT vizsgálat tervezése idején nem a HbA1c értéket választották a tanulmány elsődleges végpontjának, ugyanis abban az időben az ajánlások főként az éhomi vércukor érték fontosságát hangsúlyozták.¹² Ennek ellenére a vizsgálat során összegyűjtött HbA1c adatok a tanulmány másodlagos végpontjaként szolgáltak. Az eredmények megegyeznek az éhomi vércukor mérésekkel nyert adatokkal, és így alkalmazhatók a klinikai gyakorlatban.¹

Az ADOPT tanulmányt a GlaxoSmithKline finanszírozta.

A rosiglitazonról

A rosiglitazon a tiazolidindionok (TZD) csoportjába tartozó, a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére elfogadott gyógyszer. A rosiglitazon javítja a vércukor kontrollt, ezáltal elősegítve az ajánlott vércukor értékek elérését.¹³ A metformin és/vagy sulfanylurea terápia mellé adott rosiglitazonról korábban kimutatták, hogy elősegíti a kezelési célértékek elérését és fenntartását 2-es típusú diabetes mellitusban. Az ADOPT tanulmány eredményei alátámasztják a rosiglitazon monoterápia hosszú távú hatékonyságát.¹³

A jelenlegi európai alkalmazási előirat szerint roziglitazon adása túlsúlyos 2-es típusú diabeteszes betegeknek ajánlott. Alkalmazása elsősorban a betegség korai stádiumában előnyös. Monoterápiában adható metformin intolerancia vagy kontraindikáció fennállása esetén, kombinációban metformin vagy szulfanilurea mellé, továbbá hármas kombinációban metformin és szulfanilurea mellé.

Irodalomjegyzék:

1. Kahn SE, Haffner, SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM, O’Neill C, Zinman B, Viberti G for the ADOPT Study Group. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy. N Eng J Med. 2006;355:2427-2443. Published online on: December 4, 2006.

Gerich JE. Redefining the clinical management of type 2 diabetes: matching therapy to pathophysiology. Eur J Clin Invest. 2002;32:46-53.
UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of coplications in patients with type 2 diabetes. The Lancet. 1998;352:837-853.
UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. The Lancet. 1998;352:854-865.
American Diabetes Association. “Rapid Increase in the Use of Oral Antidiabetic Drugs in The United States 1990-2001.” Diabetes Care, Vol. 26: 1852-1855, 2003.

6. Harris SB, Lank CN. Recommendations from the Canadian Diabetes Association. 2003 guidelines for prevention and management of diabetes and related cardiovascular risk factors. Can Fam Physician. 2004; 50:425-433.

Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2006; 29:1963-1972.
Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, Cauley JA, Tabor HK, Schreiner PJ, Black DM, Cummings SR. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. J Clin Endocrinol Metabol. 2001;86:32-38.
de Liefde II, van der Klift M, de Laet CE, van Daele PL, Hofman A, Pols HA. Bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes mellitus: the Rotterdam Study. Osteoporos Int. 2005;16:1713-1720.
Strotmeyer ES, Cauley JA, Schwartz AV, Nevitt MC, Resnick HE, Bauer DC, Tylavsky FA, de Rekeneire N, Harris TB, Newman AB. Nontraumatic fracture risk with diabetes mellitus and impaired fasting glucose in older white and black adults: the health, aging, and body composition study. Arch Intern Med. 2005;165:1612-1617.
Data on file.
American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care. 1998; 21::S23-S31.
Avandia^Ň Prescribing Information.