Gyermekkori sepsis ellátása a nemzetközi irányelvek szerint

Következô  
  cikk

Dr. Újhelyi Enikő

Szent László Kórház, Gyermekintenzív Osztály

 Összegzés

A sepsis és a septicus shock magas halálozással jár és az újszülöttekre és gyermekekre egyaránt súlyos veszélyt jelent. Az empiricus antimicróbás terápiát a leoltások levétele után, az érzékenységi eredményekre történő várakozás nélkül, egyből meg kell kezdeni. Az infectio kezelésén kívül rendkívül fontos a korai, aggresszív, széleskörű supportiv terápia alkalmazása. Elengedhetetlen a keringés támogatása, főként az intravascularis térfogat és electrolyt egyensúly fenntartása, valamint szükség esetén a korai és agresszív légzéstámogatás. Gyermekeknél a septicus shock kezelésére adott válasz eltér a felnőttekétől. A folyadék resuscitatio során az első órában 60 ml/kg folyadékot adjunk, összesen az első 6 órában a 120 ml/kg mennyiség eléréséig. A septicus shock kezelésére gyermekeknél kombináltan alfa és béta hatású szereket adunk, célunk a szívindex emelése és a normál perfusios nyomás biztosítása. A septicus shockos gyermekeknél a hemodinamikai állapotot leggyakrabban csökkent perctérfogat és emelkedett systemás vascularis resistancia jellemzi. Fontos továbbá a veseműködés fenntartása, a táplálási támogatás és a specifikus alvadási faktorok szubsztitúciója is. Gyermekeknél a septicus shock prognosisa általában jobb, mint a felnőtteknél. A gyermekkori halálozás az évek során jelentősen javult.

Summary

Sepsis and septic shock presents serious risk to neonates and children, with high rates of mortality. Empiric antimicrobial therapy should be instituted as soon as cultures have been obtained, prior to sensitivity results being available. In addition to treating the infection, it is critical that early and aggressive multiprolonged supportive care is implemented. Circulatory support, primarily to maintain intravascular volume and electrolyte balance, is essential, as is early and aggressive ventilatory support. Children differ from adults in terms of their response to treatment in septic shock. Fluid resuscitation during the first hour should be at 60 ml/kg, with a total of 120 ml/kg over 6 hours. Therapy for children with pediatric shock involves combined alpha and beta agents, with goal of increased cardiac index, normal perfusion pressures. Decreased cardiac output with increased systemic vascular resistance is the most common hemodynamic profile in children with septic shock. Maintenance of renal function, nutritional support and replacement of specific clotting factors is also important. Children with septic shock usually have a better prognosis than adults. Mortality rates in these children have significantly improved over the years.

Bevezetés

A sepsis különböző súlyosságú formákban (bacteriaemia - fulmináns septicus shock) jelentkezhet. Magyarországon a sepsis kezelését az Anaesthesiológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium által készített irányelvek szabályozzák.¹ A halálozási adatok javításához elengedhetetlen a sepsis korai felismerése és az ellátás során a nemzetközileg elfogadott irányelvek minél szélesebb körű alkalmazása. Ebben az összefoglalóban a gyermekkori sepsis jellegzetességeinek rövid áttekintése után a 2004-ben megjelent nemzetközi irányelvek kerülnek ismertetésre.²

Gyermekkori sepsis jellegzetességei

A sepsis a fejlett ipari országokban is a gyermekkori halálozás vezető okai közé tartozik. A gyermekkori sepsisek jelentős része a területen, egyébként egészséges gyermekeknél alakul ki. Legveszélyeztetettebbek a csecsemők, a koraszülöttek, valamint a veleszületett és szerzett immundefektusban szenvedők. A sepsis a koraszülötteknél a leggyakoribb, ahol a mortalitás eléri az 50%-ot. A halálozás nagyobb a fiataloknál és az idősebbeknél. A felnőtt és gyermekkori sepsis között lefolyásban, előfordulásban lényeges különbségek figyelhetők meg. A nemzetközi³ és a hazai adatok⁴ szerint a sepsis halálozása gyermekeknél lényegesen kisebb, mint a felnőtteknél. A gyermekkori sepsis epidemiológiai adatait jól illusztrálják az Egyesült Államokban, az összlakosság 24%-át magába foglaló területen végzett felmérés eredményei.⁵ Adataik szerint leggyakoribb volt a légúti fertőzés (37%), melyet a primer bacteriemia (25%) követett. A septicus betegek 49%-nak volt alapbetegsége és 22,9%-uk volt koraszülött. A sepsis a fiúknál (0,60/1000) 15%-kal gyakoribb volt, mint a lányoknál (0,52/1000). A sepsis csecsemőknél 25-ször gyakoribb (5,16/1000) volt, mint a 10-14 éves gyerekeknél (0,20/1000). A septicus betegeknél az átlagos kórházi ápolás 31 nap, a betegekre eső költség 40600 USD/fő, a kórházi halálozás 10,3% (6,2/100 000 lakos) volt.

A gyermekkori sepsis definiciók pontosítására 2002-ben Konszenzus Konferenciát (San Antonio, Texas, Egyesült Államok) hívtak össze, melynek állásfoglalását 2005-ben Goldstein és mtsai publikálták. (1. táblázat)⁶

1. táblázat. Gyermekkori sepsis 2002-ben elfogadott terminológiája⁶

ˇ        Maghőmérséklet > 38,5 C⁰, vagy < 36 C⁰

ˇ        Tachycardia: átlagos szívfrekvencia > [életkori normál érték] +2SD,

o       külső stimulus, krónikus gyógyszerszedés; vagy

o       fájdalmas stimulus nélkül; vagy

o       0,5-4 órán keresztül,

vagy 1 évnél fiatalabb gyermekeknél:

ˇ        bradycardia: a szívfrekvencia kisebb az életkori 10 percentilis értéknél, amikor

o       nincs külső vagus stimulatio, béta-blokkoló hatás, vagy

o       nincs congenitalis vitium; vagy

o       más okkal nem magyarázható, 0,5 órát meghaladó tartós depresszio

ˇ        Átlagos légzésszám:

o       > [életkori normál érték] + 2 SD, vagy

o       gépi lélegeztetés szükséges acut betegség miatt, amiy nincs összefüggésben neuromuscularis betegséggel, vagy általános anaesthesiával

ˇ        Fehérvérsejtszám: az életkori értékhez képest magasabb, vagy alacsonyabb érték, vagy a fiatal alakok aránya > 10%.

Infectio

Bármely kórokozó által okozott, gyanított, vagy bizonyított (hemokultura, szöveti festés, polymerase láncreakció [PCR] vizsgálattal) fertőzés, vagy olyan klinikai szindróma, mely valószínűleg fertőzés következménye. A fertőzést bizonyító leletek közé tartoznak a klinikai vizsgálati eredmények, vagy a laboratóriumi leletek (pl. fehérvérsejtek normálisan steril testfolyadékban, szervperforáció, pneumonia a mellkas röntgenfelvételen, petechiák, vagy purpurák, vagy purpura fulminans).

Súlyos sepsis: Sepsis + egy a következő diagnózisokból

ˇ        Cardiovascularis szerv dysfunctio, vagy

ˇ        Acut respiratios distress syndroma, vagy

ˇ        Kettő, vagy több a 2. táblázatban részletezett szervműködési zavarokból

Septicus shock

Gyermekeknél a septicus shock definiciója nehezebb, mint a felnőtteknél. Nagyon fontos, hogy a septicus shock meghatározásánál a szisztémás hypotensio nem diagnosztikus kívánalom, mert a gyermekek sokáig képesek a vérnyomás fenntartására. A shock sokkal korábban felléphet, mint a hypotensio, így a hypotensiót a késői és dekompenzált shock jelének kell tartani.

A szervi működészavarok meghatározásánál figyelembe kell venni, hogy a felnőtt kritériumok alkalmazásának hasznossága nem bizonyított. Az általánosan elfogadott kritériumokat a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat. Gyermekkori sokszervi elégtelenség diagnosztikus kritériumai⁶

Nincs egyetlen olyan panasz, tünet, vagy laboratóriumi vizsgálat sem, mely egyértelműen bizonyítaná a sepsis diagnózisát. Az általános tünetek (láz, rossz általános állapot) mellett idegrendszeri (tudatzavar, irritabilitás, görcs stb.), cardiovascularis (hypotensio, tachycardia, csökkent myocardialis contractilitás, csökkent peripheriás vascularis rezisztencia, csökkent szervperfúzió), légúti és gastrointestinalis tünetek léphetnek fel. A bőr sápadt, márványozott, kiütés, vagy bevérzés jelentkezhet. A legfontosabb anyagcsere eltérések a hypoglycemia, hypocalcemia, illetve a máj és veseműködési zavar következményei.

Sepsis gyanúja esetén az anamnézis és gondos fizikális vizsgálat mellett különböző laboratóriumi vizsgálatokra van szükség. Fontos, hogy az ezek eredményére való várakozás a kezelés elkezdését nem késleltetheti! A legfontosabb vizsgálatok a következők:

ˇ           Relevans helyről történő mikrobiológiai mintavétel (hemokultura, pleuralis folyadék, stb.) és vizsgálat (gyorstesztek, Gram-festés, tenyésztések, PCR). A korai diagnózist elősegíti a különböző váladékok gyorstesztekkel történő vizsgálata, a vérből történő procalcitonin (PCT) és a C-reaktív protein (CRP) meghatározás.

ˇ           vérkép, elektrolitok, máj- és vesefunkció, coagulogram, vér-gáz meghatározás, vizelet vizsgálat, (és ha lehetséges serum laktát is).

ˇ           A képalkotó eljárások célja a status rögzítése, eltérések felderítése, góckutatás (mellkas röngenfelvétel, szükség esetén további vizsgálatok - radiológiai felvételek, UH, MRI, CT, esetleg angiographia, izotóp vizsgálatok - stb.).

ˇ           Egyéb: elektrocardiogram, stb.

Sepsis gyanúja esetén a vizsgálati anyagok levétele után a kezelést haladéktalanul meg kell kezdeni, majd folytatásáról az eredmények ismeretében döntünk.

Sepsis ellátása gyermekeknél

A sepsis túlésének javítása érdekében, nemzetközi kooperációval kezelési vezérfonalat „Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock” adtak ki, ahol részletesen tárgyalják a sepsis terápiás lehetőségeit.²

A gyermekgyógyászati javaslatokat az alábbiak szerint összegezték.

1. Gépi lélegeztetés

Septicus shockban a gyermekeknél - a hypoxemia elkerülésére - korán oxigént kell adni. Zavart tudat esetén azonnali légútbiztosítás szükséges. Gépi lélegeztetéssel a légzési munka oxigén igénye -az oxigén felhasználás 15-30%-a- csökkenthető és az egyéb szövetek oxigén ellátottsága javítható.

Ajánlás:

ˇ      Súlyos sepsis esetén az alcsony funkcionális reziduális kapacitás (FRC) miatt a fiatal csecsemőknél és újszülötteknél korábban szükséges az intubatio.

ˇ      Lélegeztetésnél a tüdő-protektív stratégia a gyermekeknél is érvényes.

ˇ      A koraszülötteknél figyelni kell a hyperoxia elkerülésére (retinopathia!!).

2. Folyadék resuscitatio

Septicus shockban a folyadék resuscitatio és hemodinamikai támogatás célja a szöveti perfusio helyreállítása és a sejtanyagcsere normalizálása.

Figyelembe kell venni, hogy:

ˇ      A vascularis tónus – bármely perctérfogatra vonatkoztatva – nagyobb, mint felnőtteknél.

ˇ      A megnövekedett flow miatt nagyobb az oxigénfogyasztás.

ˇ      A gyermekeknél a felnőttekhez képest a vérnyomás alacsonyabb, és ez kivédheti, hogy a vasoconstrictio és az emelkedő szívfrekvencia hypotoniát okozzon. Ha a hypotensio kialakul, akkor hamarosan bekövetkezik a cardiovascularis összeomlás.

ˇ      A resuscitatio eredményességének megítéléséhez önmagában a vérnyomás nem megfelelő végpont. A hepatomegalia a túltöltés és a folyadékresuscitatio megítélésének hasznos jele.

ˇ      A gyerekek ellátásánál technikai problémát jelent, hogy a véna kanülálás nehezebb, mint a felnőtteknél. Vénabiztosításnál az újraélesztési ajánlások szerint kell eljárni.

A septicus shock kezelésénél a gyermekeknél tradicionálisan 20 ml/kg isotoniás folyadék 5-10 perc alatt történő beadását javasolták, a perctérfogat klinikai monitorizálása (szívfrekvencia, óradiuresis, kapilláris újratelődés, tudatállapot) mellett. Az adatok szerint korai agresszív folyadék bevitellel a túlélés javítható. Ma shockos gyermeknél az első órában 60 ml/kg, az első 6 órában 120 ml/kg folyadék bevitelét javasolják. A „kolloid vagy krisztalloid” vita gyermekeknél sem dőlt el, de szűkebb pulzusnyomás mellett a kolloid hatékonyabb volt a pulzusnyomás helyreállításában.

3. Vasopressor/inotrop szerek alkalmazása

Gyermekeknél súlyos sepsisben különféle hemodinamikai állapotok fordulhatnak elő:

ˇ      alacsony perctérfogat (CO= cardiac output) + magas szisztémás érellenállás (SVR)

ˇ      magas CO + alacsony SVR,

ˇ      alacsony CO és SVR.

Gyermekeknél általában hypodinam, míg a felnőtteknél inkább hyperdinam a septicus shock. A felnőttkori septicus shockot általában a vasoplegia, míg gyermekeknél inkább az alacsony perctérfogat jellemző. A tünetek megjelenése, a hemodinamikai leletek és a terápiára adott válasz is eltér a felnőttekétől. Gyógyszeres keringéstámogatást gyermekeknél is megfelelő folyadékresuscitatio után adunk.

Folyadékrefrakter shock esetén a gyermek a folyadékadás (60 ml/kg) ellenére hypotensiv marad, kóros a kapilláris újratelődés, vagy hidegek maradnak a végtagok. Jellemző az alacsony szívindex és magas SVR, ezért a gyermekkori septicus shock kezelésénél az első órában 60 ml/kg, az első 6 órában 120 ml/kg folyadékot adunk, szükség szerint kiegészítve kombinált alfa és béta-ágens kezeléssel. A folyadékadásra nem javuló gyermekek 90%-a igényel inotrop és vasodilatator kezelést (magas SVR!).

Kezelési javaslat

ˇ      folyadékrefrakter hypotensioban: első választás a dopamin

ˇ      dopamin refrakter shockban: adrenalin vagy noradrenalin

ˇ      alacsony CO esetén: dobutamin

ˇ      magas SVR, folyadék- és inotrop refrakter shockban: vasodilatatorok

o       a rövid felezési idejű nitroso-vasodilatátorok (nitroprussid v. nitroglicerin) alkalmazása adrenalin-rezisztens, alacsony CO-val, és magas SVR-rel járó septicus shock esetén jön szóba

o       az inhalációs nitrogén-monoxid (iNO) ujszülöttkori PPHN esetén

o       gyermekeknél normotenzio, alacsony CO és magas SVR esetén:

§         adrenalin + vasodilator,

§         rezisztens esetben phosphodiesterase inhibitor

o       koraszülött sepsisben - a pentoxyphyllin szóbajön.

4. Gyermekkori septicus shockban javasolt terápiás végpontok:

ˇ      kapilláris újratelődési idő < 2 s

ˇ      normális pulzus (nincs különbség a perifériás és centrális pulzus között)

ˇ      meleg végtagok

ˇ      óradiuresis > 1 ml/kg/óra

ˇ      normális mentális status

ˇ      csökkenő laktát szint, javuló BE

ˇ      v. cava sup., vagy kevert vénás vér oxigén saturatio > 70% (de! cyanotikus congenitalis vitium, vagy súlyos pulmonalis betegség esetén az arteriovenosus oxigén különbség jobb marker, mint a kevert vénás vér oxigén saturációja)

ˇ      szívindex optimalizálása

ˇ      pulmonalis artériás katéter esetén CI > 3,3 és < 6.0 l/min/m² és életkornak megfelelő perfúziós nyomás (MAP-CVP)

5. Gyermekkori septicus shock ellátási útmutatója⁷

Az ellátást az 1. ábra foglalja össze.

1. ábra Septicus shock ellátása gyermekeknél⁷

(PALS= kiterjesztett gyermek újraélesztés /Pediatric Advanced Life Support/, RL= Ringer-lactát, NS= isotoniás sóoldat, ITO= intenzív osztály)

További lehetőséget jelent a terápiarefrakter septicus shock terápiájában a vasopressin és a terlipressin alkalmazása.^8,9

6. Steroid

Catecholamin rezisztencia, és gyanított, vagy bizonyított adrenalis insufficiencia esetén indokolt a hydrocortison adása.

Veszélyeztetettnek kell tartani a következő betegeket

ˇ           súlyos septicus shock + purpura,

ˇ           előzetes steroid kezelés krónikus betegség miatt, vagy

ˇ           hypophysis, vagy mellékvese betegség.

A mellékvese elégtelenség diagnosztikus kritériumai a <18 mg/dl (496 nmol/l) total cortisol szint, ill. az ACTH stimulációs próbánál a 30, vagy 60 perces emelkedés Ł 9 mg/dl (248 nmol/l). Az alkalmazandó dózist illetően nem alakult ki konszenzus. Széles határok között mozognak az alkalmazott dózisok a stress dózistól (1-2 mg/kg) a shock dózisig (a stress dózis 25-szöröse).

7. Protein C és aktivált protein C alkalmazása

A gyermekeknél a protein C kb. 3 éves korra éri el a felnőtt értéket. Dózis megállapító, placebo kontrollált tanulmány alapján a protein C koncentrátum adása a coagulatiót kedvezően befolyásolta. Aktivált drotrecogin alfa alkalmazása során, súlyos gyermekkori sepsisben a súlyra korrigált clearence a gyermekeknél nem különbözött lényegesen a felnőttekétől.¹⁰

Felnőtt betegeknél az aktivált drotrecogin alfa alkalmazása súlyos sepsisben kódolható (18 M 850Z). Gyermekeknél alkalmazása súlyos sepsisben nem indikált, mert a placebohoz képest nem javította az eredményeket és a központi idegrendszeri vérzés gyakoribb volt a kezelt csoportban (4 vs 1).¹¹

8. Granulocyta-macrophag stimuláló faktor (GM-CSF)

A GM-CSF alkalmazása elsősorban a neutropeniások sepsisében javasolt. Randomizált, kontrollált tanulmányban 7 napos GM-CSF kezelés újszülötteknél (< 1,5 G/l neutrophil szám) javította a sepsis kimenetelét.

9. DVT profilaxis

Gyermekeknél a mélyvénás thrombosis (DVT) leggyakrabban a kanülhasználattal kapcsolatban alakul ki (25%-a v.femoralis kanülálásnál). A heparin profilaxis hasznosságára gyermekeknél nincs adat. Saját gyakorlatunkban, 5 napos kanülviselés után illetve fokozott rizikó (nagyfokú exsiccatio, nehéz kanülálás stb.) a 2. naptól kismolekulasúlyú heparin (LMWH) profilaxist alkalmazunk.

10. Stress ulcus profilaxis

A klinikailag fontos gastrointestinális vérzés gyakorisága gyermekeknél hasonló arányú, mint a felnőtteknél, itt is fokozott rizikót jelent a coagulopathia és a gépi lélegeztetés. A klinikai gyakorlatban általában H₂-blokkolókat adunk (pl. ranitidin 2 mg/kg/die infúzióban, max. 10 mg/kg értékig).

11. Vesepótló kezelés

A veseelégtelenség esetén alkalmazott vesepótló eljárások (pl. hemodialysis, hemofiltratio, hemodiafiltratio) hatásosak, de a folyamatos vesepótló kezelések kisebb hemodinamikai instabilitás mellett jobb térfogat kontrollt biztosítanak. Anuria/oliguria és folyadék túltöltés esetén a folyamatos veno-venosus hemofiltratio (CVVH) alkalmazása javasolt.

12. Glycemia kontroll

Csecsemőknél infúzió esetén gondolni kell hypoglycemia veszélyére. Elkerülésére 4-6 mg/kg/min glucose bevitele infúzióban, vagy 10% glucose + 0.45% NaCl oldat fenntartó infúzió adása javasolt.

Szoros vércukor kontroll alkalmazásánál a hypoglycemia veszélye miatt szoros monitorizálás szükséges.

13. Sedálás, analgesia

A megfelelő sedálás és analgesia a lélegeztett gyermekek ellátásának fontos része. Általános ajánlás nincs. Leggyakrabban a midazolam (0,05-0,2 mg/kg/h) + fentanyl (0,5-2 mg/kg/h) kombinációt használjuk.

14. Vérkészítmények

A hemoglobin (Hgb) szintet az életkorinak megfelelő értéken kell tartani. Súlyos sepsisben, septicus shockban a Hgb >100 g/l szint elérése javasolt.

15. Intravénás immunglobulin (IVIG)

Adásának hasznosságával kapcsolatosan meggyőző adat nem áll rendelkezésre. Polyclonalis IVIG kevés számú betegnél sepsisben és septicus shockban csökkentette a mortalitást.

16. Extracorporális membrán oxigenisatio (ECMO)

A regiszter adatai szerint légzési elégtelenség vagy refrakter shock esetén az ECMO alkalmazásánál a túlélés ujszülötteknél 80%, gyermekeknél 50% volt. A septicus gyermekeknél az ECMO túlélés nem rosszabb, mint a nem sepsises betegeknél.

A sepsis ellátásának eredményességét jelentősen befolyásolja a korai ellátás. Han és mtsai¹² 9 éves időszakot áttekintve vizsgálták az első ellátás hatását. Eredményeik szerint a neonatalis és gyermekkori septicus shock gyors megszüntetése javítja a túlélést. A meghalt betegeknél magasabb volt az inotrop támogatás és lélegeztetés igénye. Figyelmet érdemel, hogy ebben a csoportban az érvényes újraélesztési elveket csak a gyermekek 8%-ánál követték (1. táblázat).

1. táblázat. Beavatkozások alkalmazása septicus shockos gyermekeknél¹²

Hol van a családorvos helye e súlyos betegség ellátásában? A korai felismerésben, a megelőzés irányelveinek érvényesítésében és sze. a sepsisből felgyógyult gyermek utógondozásában. A gyermekgyógyászati sepsis jelentős részét védőoltással, vagy kemoprofilaxissal megelőzhető kórokozók okozzák, ezért a halálozás csökkentésében fontos stratégiai lépés a megelőzés (szűrőprogramok, célzott antibiotikum profilaxis, védőoltások, immundeficienciában szenvedő gyermekek felkutatása, gondozása). A sepsis kezelésének eredményességét javítja a jól megszervezett sürgősségi ellátás, a nemzetközileg is elfogadott irányelvek betartása a resuscitatio és septicus shock ellátása során. Fontos, hogy a súlyos betegeket időben a gyermekintenzív osztályra irányítsuk, és itt az ellátás a nemzetközileg elfogadott irányelvek szerint történjen. A gyermekkori septicus shock kezelésében bekövetkezett fejlődést jól jellemzi, hogy az Egyesült Államokban a halálozás - közel 4 évtized alatt – az 1960-as évekbeli 90%-ról napjainkra kb. 10%-ra csökkent. ¹³

A sepsis jelentőségét mutatja, hogy nemzetközi összefogással próbálják a halálozását csökkenteni. E mozgalomhoz csatlakozva Magyaroroszágon is kívánatos a fentiekben felsorolt elvek minél szélesebb körű alkalmazása.

Dr. Újhelyi Enikő

Szent László Kórház

Gyermekintenzív Osztály

1097 Budapest, Gyáli út 5-7.

Irodalomjegyzék: