Gero László Macroangiopatiás szövodmények

Összefoglalás

A diabeteses macroangiopathia szignifikánsan növeli a cardiovascularis mortalitást, és ezzel jelentôsen csökkenti a 2-es típusú cukorbetegek várható élettartamát. A macroangiopathia diabetica kialakulásában 4 fô rizikótényezô szerepel: a hyperglykaemia, a hypertonia, a diabeteses dyslipidaemia és a fokozott thrombosis-hajlam. Szerzô a terápiás lehetôségeket tekinti át, kiemelvén az egyes gyógyszerek és terápiás sémák hatékonyságát a cardiovascularis rizikó csökkentésében.

A diabeteses macroangiopathia jelentôsége

A 2-es típusú diabeteses betegek 75-80%-ának idô elôtti halálát a cukorbetegség valamilyen macrovascularis szövôdménye okozza. E betegeken a stroke 3-szor, a koszorúér-halálozás 3-5-ször, az alsóvégtagi (nem-traumás) amputáció pedig mintegy 15-20-szor gyakoribb, mint a nem-diabeteses egyéneken. Ugyanakkor a cukorbetegeken a vascularis katasztrófáknak nemcsak a gyakorisága, hanem a kimenetele is szignifikánsan súlyosabb, mint a nem-diabeteses személyeken. Így pl. Haffner és mtsai az elsô myocardialis infarctus után 7 éven át követve betegeiket, a re-infarctust 2,5-szer gyakoribbnak találták a diabeteses, mint a nem-diabeteses csoportban¹. Az OASIS regiszter adatai szerint instabil anginában és non-Q infarctusban _ azonos súlyosságú klinikai tünetek mellett _ a diabetes 57%-kal növelte a halálozás kockázatát². A GISSI-2 vizsgálatban a thrombolyticus kezelésben részesült infarctusos betegeken a cukorbetegség a férfiakon másfélszeresre, a nôkön közel kétszeresre növelte a halálozás kockázatát a nem-diabeteses betegekéhez képest. Egy finnországi tanulmány szerint myocardialis infarctusos betegek rövid távú (4 héten belüli) halálozási rátáját másfélszeresre, hosszú távú (5 éves) halálozási rátáját pedig több mint kétszeresre növelte az egyidejűleg fennálló diabetes³.

Nem-diabeteses populációban a menopauza elôtt a nôk cardiovascularis kockázata kb. 50%-kal kisebb, mint a hasonló korú férfiaké. A cukorbetegség felfüggeszti ezt a nemi különbséget, mivel a férfiakon kétszeresre, a nôkön viszont négyszeresére növeli a vascularis kockázatot, s ezzel a nôk „utolérik" a férfiak cardiovascularis rizikóját. Cukorbetegség fennállása esetén nemcsak a coronaria-események gyakorisága, hanem azok kimenetele is kedvezôtlenebb a nôkön, mint a férfiakon. Hasonló a helyzet a stroke és a perifériás okkluzív verôér-betegségek terén is. A 2-es típusú cukorbetegség fennállása átlagosan 3-szorosra, de a fiatalabb (55 év alatti) betegeken több mint 10-szeresre növeli a stroke kockázatát.⁴ Kedvezôtlenebb a stroke kimenetele is: a nem-diabeteses betegekhez képest kétszeresre nô az újabb stroke, és háromszorosra a dementia kialakulásának kockázata.

A Framingham tanulmány adatai szerint a claudicatio kialakulásának kockázata diabeteses férfiakon 3,5-ször, nôkön 8,6-szor magasabb, mint a hasonló életkorú, de nem-diabeteses betegeken.⁵ Gyakoribb az infra-popliteális elzáródás és az érfal calcificatioja is.

A macroangiopathia kialakulásának okai

A diabeteses macroangiopathia lényegében korán kifejlôdô atherosclerosis. Ezért a fô rizikótényezôk is azonosak az atherosclerosis kockázati tényezôivel: a hyperglykaemia, a hypertonia, a dyslipidaemia és a hypercoagulabilitas. Újabban felismert rizikótényezôk közé tartozik még pl. a magas homocystein- és leptin-szint, de ezen újabb tényezôk károsító hatásának mechanizmusa még nem minden részletében tisztázott. Ezért a jelen közleményben csak a 4 fô rizikótényezô kezelésével foglalkozom.

A krónikusan emelkedett vércukorszint ún. advanced glycosylated endproduct (AGE) képzôdéséhez vezet. Ezek a végtermékek kóros keresztkötéseket létesítenek, pl. a struktúrfehérjék között, és denaturálják azokat. Másrészt hatásukra növekszik a szabad gyökök mennyisége, amely végsô soron szintén szövetroncsoló hatású. Az oxidatív gyökök a NO-t toxicus vegyületté, peroxinitritté alakítják, s ezzel a szervezet egyik legfontosabb vasodilatativ anyaga válik hatástalanná, s túlsúlyba kerülnek a vasoconstrictor elemek. A hypertonia az ún. shear stressz („nyíró erô") révén károsítja az érfalat. A diabeteses dyslipidaemia egyik lényeges eleme, hogy a triglyceridben dús endogén lipoproteinek (VLDL, IDL) felszaporodnak, hatásukra pedig növekszik a small dense LDL részecskék mennyisége. Ezek a részecskék a macrophagokban felhalmozódnak, majd velük együtt a subintimális térben lerakódva kialakítják a koleszterinben dús „soft plakk"-ot. Ezen kívül könnyen oxidálódnak, s az oxidált LDL toxikus az endothel sejtekre. A magas triglycerid-szint egyúttal növeli bizonyos alvadási faktorok mennyiségét, s csökkenti a fibrinolysist, azaz a haemostatsis egyensúlya a thrombus-képzôdés felé tolódik el. Mindezen folyamatok következménye a koleszterinben dús plakkok felszaporodása, az érfal rigiditásának növekedése és a lumenének szűkülése, majd elôbb-utóbb a plakk berepedése, thrombus-képzôdés, majd végül is a lumen elzáródása.

(A közlemény korlátozott terjedelme miatt az athero-thromboticus folyamat kórélettani és biokémiai részleteit illetôen kézikönyvekre utalok).

Az utóbbi évek egyik tanulságos megfigyelése volt, hogy már egy rövid idôtartamú (pl. posztprandiálisan kialakuló) hyperglykaemiás hullám is több olyan átmeneti biokémiai eltérést okoz, amely fokozza az atheroscleroticus plakk és a thrombosis kialakulását. Már néhány órás vércukorszint-emelkedés is laboratóriumilag mérhetôen fokozza az AGE-termelôdést. A vércukorszint emelkedését triglyceridszint-emelkedés kíséri, amely általában magasabb és elhúzódóbb, mint a nem-diabeteses egyénekben. Mindezzel párhuzamosan kimutatható egy thrombin generációs hullám is, amely az endothel funkció hyperglykaemia okozta akut károsodásával függ össze. Cukorbetegségben a „posztprandiális állapot" tehát egy komplex anyagcsere-kisiklás, amelyet az athero-thromboticus tényezôk több órán át tartó túlsúlya jellemez. Zilversmit 30 évvel ezelôtt írt munkája: „Atherogenesis: a postprandial phenomenon" egyre igazoltabbnak látszik. Nagy beteganyagon végzett tanulmányok bizonyították, hogy a cardiovascularis halálozás elsôsorban a posztprandiális vércukorszinttel mutat szignifikáns összefüggést.⁶

A diabeteses macroangiopathia kivédésének lehetôségei

A leírtakból következik, hogy a diabeteses macroangiopathia terápiája nem szorítkozhat csupán a vércukorszint csökkentésére. Csak a négy fô rizikótényezô hatékony kezelésétôl várható a nagyér-szövôdmények gyakoriságának csökkenése.

A 2-es típusú cukorbetegség minden pathologiás komponensének (és megelôzésének is!) elsôként alkalmazandó terápiája az életmód változtatás. Ez magában kell, hogy foglalja a szénhidrát- és kalóriaszegény étkezést, a diéta kvalitatív változtatásait (alacsony glykaemiás indexű szénhidrátok, egyszeresen telítetlen zsírsavak, növényi rostok preferenciált fogyasztása), a dohányzás elhagyását, valamint a rendszeres testmozgást. Utóbbinak természetesen az adott egyénre adaptáltnak kell lennie, de könnyű testmozgásra, pl. rendszeres sétára még az idôs nyugdíjas beteg is képes, ez csupán motiváció kérdése. Az életmód változtatás terápiás haszna egyrészt nyilvánvaló, másrészt az utóbbi idôben néhány nagy klinikai tanulmány is publikálásra került, amelyek statisztikailag értékelhetôen bizonyították az életmód változtatás jótékony hatásait mind a diabetes kifejlôdésére, mind a cukorbetegség cardiovascularis szövôdményeire^7,8.

Szomorú mindennapos klinikai tapasztalat, hogy betegeink többségén az életmód változtatás vagy egyáltalán nem, vagy csak átmeneti ideig realizálható. Emiatt az esetek többségében gyógyszeres beavatkozásra is szükség van.

A vércukorszint csökkentésének gyógyszeres lehetôségei

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében mind a glukóz intesztinális felszívódását gátló, mind az inzulin rezisztenciát csökkentô, mind pedig az inzulin szekrécióját fokozó „szekretagóg" szerek egyaránt alkalmazhatók. Az indikáció függ a beteg testsúlyától, valamint attól, hogy az éhomi vagy a posztprandiális vércukorszint emelkedése a domináló eltérés.

Amennyiben (a betegség korai fázisában) csak a posztprandiális vércukorszint emelkedett, úgy elsô szerként acarbose adható. Az acarbose a komplex szénhidrátok emésztésének gátlásával lassítja azok felszívódását, és ezzel „ellaposítja" az étkezést követô vércukor-csúcsot. Így egyúttal kisebb mértékű lesz az inzulin kiáramlás is, azaz a szernek nemcsak vércukorcsökkentô, hanem béta-sejt kímélô hatása is van.

Ha csak a posztprandiális vércukorszint magas, és a beteg nem tolerálja az acarboset, akkor elsô kezelésként prompt hatású inzulin szekretagóg készítmény (repaglinid, nateglinid) adása tanácsolható.

Amennyiben a beteg erôsen elhízott, és mind az éhomi, mind a posztprandiális vércukorszint magas, úgy elsô gyógyszeres kezelésként metformin ajánlható. A UKPDS eredményei szerint a metformin monoterápiában részesült betegek relatív kockázata minden vizsgált végpontra nézve (micro- és macrovascularis szövôdmények kifejlôdése, diabetes-szel összefüggô halálozás, összmortalitás) szignifikánsan csökkent. Az egyes végpontok relatív kockázatának csökkenése 32-42% között volt (p<0,01-0,002). Ilyen szempontból a metformin monoterápia eredményei felülmúlták mind a sulfanylurea, mind az inzulin kezelés eredményeit. Meg kell még jegyeznünk, hogy mind az acarbose, mind a metformin gátolni képes a csökkent glukóz tolerancia (impaired glucose tolerance, IGT) átalakulását manifeszt diabetesbe^9,10.

Ha a metformin monoterápiával nem sikerül a szénhidrát-anyagcserét rendezni, úgy kombinációs kezelés bevezetése szükséges. Ez történhetne glitazon készítmény hozzáadásával _de magas árát idôs betegeink jelentôs része nem tudja megfizetni. Ezért a mindennapi gyakorlatban ilyen esetekben szekretagóg készítményt alkalmazunk. Célszerű lenne elônyben részesíteni a már említett prompt hatású készítményeket, mivel ezek csökkentik a legjobban a posztprandiális vércukorszintet, ugyanakkor nem okoznak késôi hypoglykaemiát és kevésbé növelik a testsúlyt, mint a sulfanylureák¹¹. Mind a repaglinid, mind a nateglinid jól kombinálható metforminnal, és a vércukorcsökkenés szignifikánsan nagyobb mértékű, mint bármelyik szerrel monoterápiában. E két prompt hatású szekretagóg készítménynek tehát számos elônyös tulajdonsága van, széleskörű hazai alkalmazásuknak egyetlen akadálya szintén a viszonylag magas ár.

A sulfanylureák jelentik a szekretagóg készítmények másik, mind a mai napig legelterjedtebben használt csoportját. Nincs konszenzus arra nézve, hogy a számos sulfanylurea készítmény közül melyiket részesítsük elônyben, de néhány szempontot érdemes figyelembe venni. A sulfanylureák általában elhúzódóan növelik az inzulin szekréciót (éppen ez az oka a gyakori késôi hypoglykaemiás reakcióknak és a testsúly növekedésének), de a legelhúzódóbb hatású kétségkívül a glibenclamid. A gliclazid fokozza a korai inzulin szekréciót is, ezenkívül további elônye, hogy _ szemben a glibenclamiddal _ kizárólag a béta-sejtek ATP-dependens K-csatornáihoz kötôdik, a szívizom-sejtek és az érfal K-csatornáihoz nem¹¹. Ezért nincsenek hátrányos cardialis hatásai, azaz nem függeszti fel az ún. ischaemiás prekondicionálást, nem növeli a coronaria rezisztenciát, stb. Elônyösek még a haemostasisra kifejtett és antioxidatív hatásai is. A glimepiridnek ugyan van negatív cardiovascularis hatása, de ez szignifikánsan kisebb mértékű, mint a glibenclamidé. Ugyanakkor ez a készítmény rendelkezik a legkifejezettebb extra-pancreatikus hatásokkal _ ezért a leginkább béta-sejt kímélô. A gliquidon speciális elônye, hogy veseelégtelenségben is adható (a sulfanylureák differenciált alkalmazásának további részleteit illetôen hazai összefoglaló munkára utalok)¹².

A 2-es típusú cukorbetegek többsége 10-15 éves tablettás kezelés után „rezisztenssé" válik a sulfanylurea kezelésre, azaz a készítmények már nem képesek annyi inzulint mobilizálni, amennyi elegendô lenne az inzulin rezisztencia kompenzálására és a vércukorszint megfelelô mértékű csökkentésére. Ennek oka az ún. glukotoxicitás. Mindig meg kell természetesen vizsgálnunk, hogy nincs-e valamilyen egyéb ok (infekció, pajzsmirigy funkciózavar, nagy mennyiségű thiazid vagy béta-blokkoló szedése, stb.) a késôi sulfanylurea rezisztencia hátterében. Ha nincs, akkor nem szabad késlekedni az inzulin kezelés bevezetésével!

Idôs betegeken gyakran alkalmazzuk az ún. „bed time" inzulinkezelést. Ez a kezelés egyszerű, és alkalmas arra, hogy az idôs beteg lelkileg megszokja az inzulinkezelést, az ön-injekciózást, viszont hosszútávon általában nem biztosít optimális anyagcsere egyensúlyt. Ezért a betegek többségén elôbb-utóbb napi kétszeri inzulin adására kell áttérni. Ez tekinthetô ma az idôskorú 2-es típusú cukorbetegek alapkezelésének. Jelentôsen egyszerűsíti a kezelést, ha olyan elôkevert készítményeket alkalmazunk, amelyekben megfelelô menynyiségű, pl. 20-40% gyorshatású, és 60-80% elhúzódó hatású komponens van, azaz nem kell több készítményt összeszívni egy azonos fecskendôbe.

Ha a 2-es típusú cukorbetegen viszonylag fiatal korban kell már inzulint alkalmazni, vagy ha az inzulin igény nagy, vagy ha súlyos vascularis szövôdmény áll fenn, célszerű bevezetni az intenzív inzulinkezelést. A KUMAMOTO tanulmány igazolta, hogy az intenzív inzulin kezelés a 2-es típusú cukorbetegeken is csökkenti a vascularis komplikációk kockázatát. Másrészt, vascularis katasztrófa esetén érdemes intenzív inzulinkezelést alkalmazni. A DIGAMI tanulmány bizonyította, pl. a myocardiális infarctusnak mind a rövid, mind a hosszú távú kimenetele lényegesen kedvezôbb, ha a beteg legalább az akut szakban intenzív inzulin terápiában részesült.

Mennyit ér a jobb vércukor kontroll a macroangiopathiás szövôdmények kivédése szempontjából? A UKPDS eredményeinek utólagos analízise szerint a HbA1c 1%-os csökkenése az összevont vascularis végpontok relatív kockázatának 21%-os csökkenését eredményezte (95% CI: 17-24%, P< 0,0001). Ugyanezen analízis szerint a myocardialis infarctus kockázatának csökkenése 14% (95% CI: 8-21%, P<0,0001). Mindez egyértelműen bizonyítja a jobb vércukor kontroll fontosságát _ még akkor is, ha a UKPDS-ben a myocardialis infarctus kockázata nem csökkent szignifikánsan a jobb vércukor beállítás mellett (P=0,052, de a különbség csak 0,9% volt az intenzíven és a konvencionálisan kezelt csoport medián HbA1c értékei között).

A hypertonia kezelése diabetesben

Ismert tény, hogy a 2-es típusú diabetes kezdetén a betegeknek mintegy fele, 10-15 év múlva már 75-80%_a hypertoniás. Az MRFIT tanulmány adatai szerint a magasvérnyomás 2-3-szorosra növeli a diabeteses betegeken amúgy is magas koszorúér-halálozást. A diabeteshez társult hypertonia adekvát kezelése tehát alapvetô a késôi érszövôdmények kivédése szempontjából.

A cukorbetegségben alkalmazott antihypertenziv gyógyszerekkel kapcsolatban a legtöbb kedvezô megfigyelést az angiotenzin-convertáló-enzim (ACE)-inhibítorokkal tették. Számos vizsgálat igazolta, hogy az ACE-inhibítorok mind a micro-, mind a macroangiopathiás szövôdmények progresszióját, illetve kialakulásuk kockázatát csökkenteni képesek.

A GISSI-3 vizsgálatban az akut szívinfarktusban 24 órán belül elkezdett ACE-gátló kezelés az elsô hat hétben szignifikánsan csökkentette a halálozást, és e terápia kedvezô hatása még 4 év után is megmutatkozott. Érdekes megfigyelés volt, hogy a diabeteses alcsoportban (mintegy háromezer betegen) az eredmények még jobbak voltak, mint a nem-diabeteses személyeken, s ez a jó eredmény független volt attól, hogy a cukorbeteg hypertoniás volt, vagy nem⁹. Hasonlóan elônyösebb volt az ACE-inhibítor kezelés a diabeteses alcsoportokban a SAVE és a TRACE vizsgálatokban is, amelyekben balkamra-elégtelenséggel társult myocardialis infarctusban alkalmazták a captoprilt illetve a trandolaprilt. Ugyan ezt figyelték meg a CAPPP tanulmányban is, ahol a captopril a diabeteses alcsoportban (n=572) szignifikánsan nagyobb mértékben (P=0,002-0,03) csökkentette az infarctus, valamint az összes cardialis esemény kockázatát, mint a béta-blokkoló illetve a thiazid diuretikum.

A HOPE vizsgálatban összesen 9297 beteg vascularis eseményeit követték ramipril kezelés során. A betegek közül 3678 (kb. 40%) volt diabeteses, a rájuk vonatkozó eredményeket a MICRO-HOPE tanulmányban foglalták össze. Eszerint _ a placebóval kezelt kontroll csoporthoz képest _ a szívinfarktus relatív kockázata 22%-kal, a stroke kockázata 33%-kal, a cardiovascularis halálozásé 37%-kal, az össz-halálozásé pedig 24%-kal csökkent (p<0,01-0,0001). Ezek az eredmények vagy azonosak voltak a nem-diabeteses csoport eredményeivel, vagy felülmúlták azokat.

A HOPE vizsgálat másik kiegészítése a SECURE tanulmány volt. Ebben a vizsgálatban a carotis artéria falának intima-media vastagodását követték a ramipril kezelés alatt. A tanulmány igazolta, hogy a carotis artéria intima-media vastagsága szignifikánsan kisebb mértékben nôtt a ramipril terápia során, mint a kontroll csoportban. Mindez egyformán igaznak bizonyult a diabeteses és a nem-diabeteses egyénekre is.

Amennyiben az ACE-inhibítor kezelést a beteg nem tolerálja (pl. a kínzó, száraz köhögés miatt, ami a betegek 5-7%-án fordul elô), akkor angiotenzin-II receptor-1 blokkolók adása jöhet szóba. A LIFE vizsgálatban a diabeteses alcsoportban (n=1195, a teljes beteganyag 13%-a) a losartan kezelés szignifikánsan csökkentette a cardiovascularis és az össz-mortalitást az atenolollal kezelt betegcsoporttal szemben _ annak ellenére, hogy a vérnyomás azonos mértékben csökkent a két csoportban¹³.

Itt kell megjegyeznünk, hogy mind az ACE-inhibítorok, mind a receptor-1 blokkolók szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentik a vascularis komplikációkat, mint ami a vérnyomás-csökkenésbôl várható lenne. Mind ez aláhúzza az angiotenzin-II szerepét az atheroscleroticus folyamatok kialakulásában.

Az eddigi tanulmányok alapján a fenti két gyógyszercsoport egyenértékűnek látszik a macroangiopathiás szövôdmények kivédése szempontjából, bár az ACE-inhibítorokra nézve több kedvezô adatot publikáltak. E gyógyszerek itthoni ára is lényegesen kedvezôbb, mint az AT-II receptor-1 blokkolóké. Éppen ezért, ha egy beteg az ACE-inhibítor készítményt nem tolerálja, a receptor-blokkolót pedig nem tudja megfizetni (ami hazánkban egy reális veszély), akkor akár elsô szerként Ca-csatorna blokkoló is adható.

A HOT tanulmányban, amelyben 1501 diabeteses beteg is szerepelt, a teljes beteganyagot randomszerűen 3 csoportba osztották: az egyes csoportokban a diasztolés vérnyomás célértéke <90, <85 <80 Hgmm volt. Az alapkezelésre alkalmazott Ca-csatorna blokkoló szer a felodipin volt. Ezen kívül, mindhárom csoporton belül a betegek egyik fele aspirint is szedett. A 4 éves követés végén abban a csoportban, ahol az elért átlagos vérnyomás 139,7/81,1 Hgmm volt, a cardiovascularis események és mortalitás mintegy 50%-kal csökkent. Ennél alacsonyabb vérnyomás már nem eredményezett további mortalitás-csökkenést _ de növekedést sem (tehát a korábban gyakran hivatkozott „J-típusú" összefüggést, azaz a halálozás paradox növekedését a „túl jó" vérnyomás értékek mellett ez a tanulmány nem igazolta). Az aspirin kezelés a coronaria-események további 15%-os csökkenését eredményezte _ de a nem-halálos vérzések száma növekedett az aspirint szedôk között. A HOT tanulmány _ a UKPDS vizsgálattal egyetértésben _ azt is igazolta, hogy a betegek mintegy kétharmadában a megfelelô vérnyomásszint eléréséhez legalább két, de gyakran ennél több antihypertenziv szer kombinált adása szükséges.

A SYST-Eur vizsgálatban a 2 éven át tartó Ca-csatorna blokkoló (nitrendipine) kezelés a diabeteses alcsoportban (n=492) az össz-halálozás kockázatának 55%-os, a cardiovascularis halálozás 76%-os és a stroke 73%-os csökkenését eredményezte. A közelmúltban publikált tanulmányokban (INSIGHT, NORDIL) a Ca-csatorna blokkolók (Nifedipin-GITS illetve Diltiazem) a referencia vegyülettel azonos mértékben csökkentették a vascularis történéseket _sôt, a diltiazem a stroke gyakoriságát kismértékben, de szignifikánsan jobban csökkentette, mint a diuretikum + béta-blokkoló terápia. További vizsgálatok az ACE-gátlók és a Ca-csatorna blokkolók együttes adásának elônyeit bizonyították: mind a cardio-, mind a renoprotektív hatás szignifikánsan nôtt a kombinált kezelés során, ugyanakkor pl. az ACE-gátlókból lényegesen kisebb adagok alkalmazása is elegendô. Emiatt ma számosan a korai (akár kezdettôl való) kombinált terápia alkalmazását javasolják.

A béta-blokkolók az utóbbi években reneszánszukat élik, és ez érvényes a diabetesben való alkalmazásukra is. Metabolikus hatásaik miatt (hyperlipidaemia, inzulin szekréció gátlása), valamint amiatt, hogy elfedhetik a hypoglykaemia alarmírozó tüneteit, cukorbetegségben való használatukat sokáig elônytelennek gondolták. Ezek a mellékhatások azonban nagyrészt abból az idôbôl származnak, amikor még döntôen non-selectiv béta-blokkolókat alkalmaztak. Ma már számos adat bizonyítja, hogy a modern béta-blokkolók kedvezô cardiovascularis hatásai messzemenôen felülmúlják az említett káros anyagcsere hatásokat (a hypoglykaemia pedig a 2-es típusú, inzulin rezisztens cukorbetegségben amúgy sem gyakori). Így pl. a UKPD vizsgálatban a captopril és az atenolol az elônyös vascularis hatások tekintetében egyenértékűnek bizonyult. Ezen eredmények alapján a béta-blokkolók is elsôvonalbeli szereknek számítanak a diabeteshez társult hypertonia kezelésében is. Természetesen kizárólag cardioselectiv készítmények (pl. atenolol, metoprolol, stb.) alkalmazása javasolható.

A diuretikumok hatását a SHEP tanulmányban vizsgálták. E tanulmányban 583 idôs diabeteses beteg vett részt, az alapkezelés chlorthalidone volt, amit béta-blokkolóval vagy reserpinnel egészítettek ki a betegek egyik csoportjában. A szisztolés vérnyomás az ötödik év végére átlagosan mintegy 9,8 Hgmm-rel csökkent, s ez az infarctus relatív kockázatát 46%-kal csökkentette. Az eredmény egyértelműen igazolja, hogy idôs cukorbetegekben a diuretikum-alapú (és részben béta-blokkolóval kiegészített) antihypertenziv kezelés elônyei felülmúlják e szerek ismert mellékhatásait (glukóz intolerancia, hyperlipidaemia).

Mivel a metabolikus szindrómát a fokozott szimpatikus tónus jellemzi, logikusnak látszik olyan vérnyomáscsökkentôk adása, amelyek ezt a hatást csökkentik. Jól alkalmazhatók erre a célra a centrálisan ható imidazolin-1 receptor agonisták (rilmenidin, moxonidin). A CH-anyagcserét nem befolyásolják, mellékhatásuk kevés. Említésre méltó, hogy egy hazai vizsgálatban a rilmenidin diabeteses betegek bal-kamra hypertrophiaját az ACE-gátló kezeléssel azonos mértékben csökkentette.

Alpha-1 receptor blokkolók adása szintén ajánlható cukorbetegeknek, elsôsorban a fenti gyógyszerek mellett, kombinációban. Perifériás obliterativ angiopathia fennállásakor az alpha-1 receptor blokkolók alkalmazása kiemelten javasolt a hypertoniával szövôdött cukorbetegségben.

A leírtak alapján diabeteses hypertoniás betegnek elsô szerként ACE-inhibítor vagy AT-II-receptor-1 blokkoló, esetleg Ca-csatorna blokkoló adható, szükség szerint béta-blokkolóval, diuretikummal kiegészítve. Egyre többen javasolják azonban a korai (esetleg azonnali) kombinációs terápiát, pl. ACE-inhibítor és Ca-csatorna blokkoló elsô szerként való együttes adását a kedvezô szinergista hatás miatt.

A diabeteses dyslipidaemia kezelése

A 2-es típusú cukorbetegséget (illetve a metabolikus szindrómát) jellegzetes dyslipidaemia kíséri, amelynek legfontosabb elemei az elhúzódó posztprandiális lipaemia (valójában elhúzódó VLDL-triglyceridaemia), az „alacsony HDL-magas triglycerid" szint, és mind a HDL-, mind az LDL-koleszterin összetételének kvalitatív megváltozása: a kis méretű, de nagy denzitású részecskék (HDL₃ ill. LDL₃) arányának növekedése. Az LDL-koleszterin menynyisége általában normális, vagy legfeljebb enyhén emelkedett, de az összetétel mindenképpen kóros. A leírt elváltozásokat atherogén dyslipidaemiának nevezzük. Gyógyszeres kezelésére nézve számos nagy szakmai társaság dolgozott ki ajánlást.

A legtöbb „hivatalos" ajánlás az LDL-koleszterin-szint csökkentését tartja az elsôrendű teendônek, s ezért elsô kezelésként statin-készítményt javasol. Ez az ajánlás azon alapul, hogy a statinok elônyös hatásaira nézve lényegesen több bizonyító adat áll rendelkezésre, mint pl. a fibrátokéra. Az elmúlt évek jól ismert nagy statin-tanulmányaiban (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, HPS, stb.) a cardiovascularis események kockázatának szignifikáns, 20-25%-os csökkenését lehetett elérni, s a tanulmányok egy részében az össz-halálozás is csökkent. Az imponáló adatok a diabeteses alcsoportokra nézve is érvényesek voltak (még ha a kis betegszám miatt nem is voltak mindig statisztikailag szignifikánsak).

A fenti eredmények interpretálását kissé nehezíti, hogy az idézett tanulmányok többségében a diabeteses betegeknek nem volt típusos diabeteses dyslipidaemiájuk, mivel a besorolás nem eszerint történt (pl. a 4S tanulmányban a bevételi koleszterin-szint 5,8-8,0 mmol/l volt, s a betegek átlagos triglycerid-szintje 1,7 mmol/l volt).

Az utóbbi években fibrát tanulmányok eredményei is publikálásra kerültek. A VA-HIT és a DAIS vizsgálatokban a gemfibrozil illetve a fenofibrát kezelés a cardiovascularis eseményeket ugyan olyan arányban csökkentette, mint a fenti tanulmányokban a statin terápia^14,15. Ennek alapján a szakmai társaságok ajánlásai is kissé módosultak. Bár az LDL-koleszterin csökkentése továbbra is elsôdleges szempont, bizonyos triglycerid-szint felett elsô kezelésként fibrát is ajánlott. A triglycerid szerepét, mint független rizikótényezôét csak kb. 10 évvel ezelôtt fogadták el, s a célérték elôbb <4,5, majd <2,3 volt, és csak a 2002-es ADA (American Diabetes Association) javaslatban jelent meg az 1,7 mmol/l-es felsô határ (az Európai Diabetes Társaság javaslatában már évekkel korábban ez a célérték szerepelt). Egyre fontosabbnak látszik az alacsony HDL-koleszterin atherogén hatása, és így az alacsony HDL-szint emelésének fontossága is. Valószínű tehát, hogy a jövôben az LDL- és a HDL-koleszterin-szintek normalizálása, és így a statin és a fibrát terápia ajánlása kiegyensúlyozottabbá válik.

Thrombocyta aggregáció-gátlás diabetesben

Kezelnünk kell a fentieken kívül a fokozott thrombosis-hajlamot is. Erre elsô gyógyszerként salicylat adható, lehetôleg olyan formában, amelyik a gyomornyálkahártyát védi. Egy 145 vizsgálatot összegzô metaanalízis szerint az aspirin terápia a cardio- és cerebrovascularis történések kockázatát szignifikánsan, mintegy 25%-kal csökkentette, s ez egyaránt vonatkozott a diabeteses és a nem-diabeteses betegekre. Hasonlóan kedvezô eredményt hozott az ún. ETDRS tanulmány is, amelybe vegyesen soroltak be 1-es és 2-es típusú cukorbetegeket: a myocardialis infarctus relatív kockázata szignifikánsan, mintegy 28%-kal csökkent a kezelés elsô 5 évében. Fontos megemlíteni, hogy az aspirin kezelés nem fokozta a diabeteses retinopathia progresszióját⁴⁹. A US Physician Health Study egy primer prevenciós tanulmány volt, amelyben a myocardialis infarctus kockázata legnagyobb mértékben (61%-kal) a diabeteses alcsoportban csökkent.

Salicylat-allergia, primer salicylat-rezisztencia esetén, illetve ha a salicylat gasztrointesztinális mellékhatásokat okoz, akkor ticlopidine vagy clopidogrel ajánlható. Mindennapos tapasztalat, hogy a thrombocyta aggregáció-gátlókat hazánkban lényegesen ritkábban alkalmazzuk, mint ahogyan az indokolt lenne.

A thrombocyták glikoprotein-IIb-IIIa receptorai ellen termelt monoklonális antitesteket (pl.: abciximab) sikerrel alkalmazták a PTCA vagy coronaria by-pass utáni thrombus képzôdés, illetve restenosis kivédésére. Instabil anginában szintén indokolt az alkalmazásuk. A cukorbetegségre vonatkozó hosszú távú megfigyelések még nem állnak rendelkezésre.

Irodalomjegyzék:*

1. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al:
Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic sujects with and wwithout prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-234

2. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC, et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry.
Circulation 2000; 102: 1014-1019

3. Miettinen H, Lehto S, Salomaa V. et al. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction.
Diabetes Care 1998; 21: 69-75

4. You RX, McNeill JJ, O'Malley HM, et al.
Risk factors for stroke due to cerebral infarction in young adults.
Stroke 1997; 28: 1913-1918.

5. Kannel WB, McGee DL. Update on some epidemiological features of intermittent claudication: the Framingham Study. J Am Geriatr Soc 1985; 33: 13-18.

6. The DECODE Study. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-621

7. Tuomilehto, J, Lindström, J, Eriksson, JG, et al. Prevention of diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344: 1343-1350, 2001.

8. Eriksson, KF, LindgLindgärte, F.: No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participted in the Malmö Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia 41: 1010-1016, 1998

9. Chiasson, JL, Josse, RG, Gomis, R, Hanefeld, M, Karasik, A, Laakso, M: Prevention of type 2 diabetes mellitus by Acarbose: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 359: 2072-77, 2002.

10. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention and metformin. N Engl J Med 346: 393-403, 2002.

11. Aschroft, F.M., Gribble, F,M.:Tissue-specific effects of sulfonylureas: lessons from studies on cloned K_ATP-channels. J Diabetes Compl 14(4): 192-196, 2000

12. Winkler G: Van-e helye sulfanylureák adásának a ma orális antidiabetikus kezelésében? Diabetologia Hungarica 6 (Suppl. 3.): 30-34, 1998

13. LIFE: Lindholm, L.H., Ibsen, H., Dahlöf, B. et al.: Cardiovascular mobidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-1010

14. Rubins HB, Robins SJ,
Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in mem with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Engl J Med 1999; 341: 410-418

15. Steiner G, for the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet 2001; 357: 905-910

*Terjedelmi korlátok miatt a közleményben csak néhány fontosabb irodalmi hivatkozás szerepel. A téma kimerítô irodalma megtalálható a szerzô két korábbi összefoglaló közleményében:

Gerô L.: A 2-es típusú diabetes komplex terápiája. I. A szénhidrátanyagcsere jó beállításának klinikai jelentôsége és terápiás eszközei. Orvosképzés 3: 189-199, 2001

Gerô L.: A 2-es típusú diabetes komplex terápiája. II. A diabeteshez társult hypertonia, dyslipidaemia és thrombosis-hajlam kezelésének klinikai jelentôsége, gyógyszeres lehetôségei és költség-hatékonysága Orvosképzés 3: 200-209, 2001

Prof. Dr. Gerô László

Semmelweis Egyetem

I. Belgyógyászati Klinika,

1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/a.