 Elôzô
cikk |
hiperhomociszteinémia |
|
Elôzô
cikk |
hiperhomociszteinémia |
|
Az arteriosclerosis obliterans újabban felfedezett független rizikófaktora az emelkedett plazma homocisztein-szint. A szerzô irodalmi adatok alapján rövid áttekintést ad a homocisztein anyagcseréjérôl, a hiperhomociszteinémia epidemiológiájáról, okairól és az érrendszerre gyakorolt patológiás hatásairól. Tárgyalja az étrendi és gyógyszeres kezelés lehetôségeit, kérdéseit is.
Az arteriosclerosis obliterans prevalenciája _ nagy epidemiológiai felmérések szerint _ 1-5%, a mindennapi orvosi gyakorlatban is gyakori megbetegedésnek számít. A betegcsoportban a major amputációk, kritikus iszkémiás periódusok elkerülése, az elfogadható életminôség fenntartása a legfontosabb célkitűzések. Ezek csak a részletes rizikóelemzés, a trombocita-aggregácio gátló és keringésjavító terápia mellett a rizikófaktorok agresszív kezelése révén valósíthatók meg. A betegek gondozásában, szűrésében, a rizikófaktorok felmérésében jelentôs feladat hárult és hárul az alapellátásban dolgozó családorvosokra. Az arteriosclerosis obliterans patológiai alapja az atherosclerosis. McCully klasszikus megfigyelése1 (homocisztinúriás, szélütésben és szívinfarktusban elhunyt gyermekek boncolása során súlyos érelmeszesedésre utaló eltéréseket talált) irányította a figyelmet a homocisztein és az érelmeszesedés kapcsolatára. Az utóbbi években szinte exponenciálisan növekszik azoknak a közleményeknek a száma, melyek a homocisztein és az arteriosclerosis, így a coronariasclerosis, a cerebrovascularis betegségek és a perifériás verôérbetegség (arteriosclerosis obliterans) összefüggéseivel foglalkoznak. Az emelkedett homocisztein-szintet ma már a hagyományos kockázati tényezôk (dohányzás, diszlipidémia, diabetes mellitus) mellett az arteriosclerosis obliterans „újabb" önálló rizikófaktoraként tarthatjuk számon2,4. Ezen utóbbi tény népegészségügyi jelentôségét növeli az érintett populáció nagysága (enyhe hiperhomociszteinémia a vizsgált, egyébként egészséges felnôttek 15%-ában, komolyabb homocisztein-szint emelkedés 5%-ukban kimutatható), illetve az, hogy a homocisztein-szint az esetek jelentôs részében gyógyszeresen befolyásolható, korrigálható5,9. Nem elhanyagolandó, hogy a vizsgált vénás thromboemboliás esetek 25-50%-ában is igazolható hiperhomociszteinémia11.
A homocisztein anyagcseréje A homocisztein kéntartalmú aminosav, az emberi szervezetben metioninból keletkezik. Eliminálásának 2 fô útja ismeretes: a remetiláció és a transzszulfuráció. A remetiláció során a homocisztein visszaalakul metioninná (a folyamatot a metionin-szintáz enzim katalizálja, melynek kofaktora a B12-vitamin; a folyamatban a metilcsoport átvitele folsav-függô). A transzszulfurációs ciklus lehetôvé teszi, hogy a homocisztein cisztin formájában a vizelettel kiürüljön, miután cisztationná alakult (a reakcióutat a cisztationin-b-szintáz katalizálja, kofaktora a B6-vitamin). A homocisztein a vérben döntôen (70-80%) albuminhoz kötötten van jelen, a fennmaradó ún. „szabad" frakció diszulfid (homocisztein-homocisztein), kevert diszulfid (homocisztein-cisztein), illetve redukált homociszetein formában található meg. Gyakorlati szempontból a plazma teljes homocisztein tartalma a döntô. Egészségesek éhomi homocisztein-szintje 5 és 15 mmol/l között mozog, átlagosan 10 mmol/l körüli. Férfiakban értéke kissé magasabb (ez a különbség posztmenopauzában mérséklôdik), az életkor elôrehaladtával mindkét nemben növekszik3,5,7-12. A magas homociszetin szintnek öröklött és szerzett okai lehetnek.
A hiperhomociszteinémia okai A 12 mmol/l-es homocisztein-szintet tekinthetjük a normális felsô határának, e fölött már szignifikánsan nô a kardiovaszkuláris kockázat. 30 mmol/l-ig enyhe, 31 és 100 mmol/l között közepesen súlyos, 100 mmol/l felett (homozigóta enzimopátiában fordul elô) súlyos hiperhomociszteinémiáról beszélhetünk. A homocisztein-szint 5 mmol/l-rel történô emelkedése, 0,5 mmol/l-es koleszterin-szint emelkedés rizikónövelô hatásával egyenértékű. Magyarországi, egészséges, középkorú férfiak körében végzett felmérés szerint a homocisztein-szint átlaga 10,55 mmol/l-nek adódott, ami a nemzetközi vizsgálatba bevont 14 régióban a 2. legmagasabb érték volt7. A hiperhomociszteinémia öröklött okaiért, az anyagcseréjében résztvevô enzimek genetikai defektusai a felelôsek. A leggyakoribbak a következôk:
A cisztation-b-szintáz elégtelenség vezet a klasszikus homocisztinúriához. Ebben az esetben a mutáns gén homozigóta formában van jelen és a homocisztein-szint >100 mmol/l. Ez igen ritka elváltozás. A heterozigóta forma azonban lényegesen gyakrabban fordul elô, népességbeli aránya 0,2-0,4% körül van (és így meghaladja a familiáris hiperkoleszterinémia gyakoriságát is). A metilén-tetrahidrofolát reduktáz elégtelenségét okozó mutációk közül _ gyakorisága miatt _ a hôlabilis variánsért felelôs génpolimorfizmus (C677T) emelhetô ki (a népesség 35%-a heterozigóta). A magas homocisztein-szint leggyakoribb szerzett okai:
Arteriosclerosis obliteransban a hiperhomociszteinémia leggyakrabban folsavhiányhoz társul5-12.
A hiperhomociszteinémia laboratóriumi diagnózisa A homocisztein-anyagcsere zavarának kimutatására a mindennapi gyakorlatban a vérplazma éhomi teljes homocisztein tartalmának meghatározása, illetve speciális esetekben a metionin terhelést követô homocisztein koncentráció-mérés lehet alkalmas. A plazma teljes homocisztein tartalmának meghatározására szolgáló módszerek két csoportja ismert: az enzimatikus és a kromatográfiás eljárások. Jelenleg már mindkét csoportban elérhetôk a rutin laboratóriumi diagnosztika követelményeinek megfelelô standardizált metódusok. Metionin terheléskor nagy dózisban per os történik a metionin bevitele és a plazma homocisztein-szintjét rögzítik a bevitel elôtt, illetve utána 2, 4 vagy 6 órával. Ezzel a módszerrel azok az enyhébb, heterozigóta formában lévô enzimdefektusok által okozott anyagcserezavarok deríthetôk fel, melyek az éhomi homocisztein-szintben még nem okoznak jelentôs emelkedést. Szűrôvizsgálat, monitorozás céljára elegendônek látszik önmagában az éhomi homocisztein-szint mérése is10,11.
A hiperhomociszteinémia patológiás érrendszeri hatásai A homociszteinnek az érfalra és az alvadási rendszerre gyakorolt károsító hatása sokrétű; egymással számos ponton kapcsolódó, egymástól csak önkényesen elválasztható, részleteiben még nem teljesen tisztázott mechanizmusok összessége. A homocisztein fokozza az érfalra háruló oxidatív stresszt. Ez részben a szabadgyök-képzôdés fokozása (autooxidációja során szuperoxid és hidrogénperoxid keletkezik), részben a természetes gyökfogó mechanizmusok károsítása (glutation-peroxidáz gátlása) révén valósul meg. Fokozódik az LDL oxidációja is, növelve ezzel aterogén potenciálját. Az oxidatív stressz következménye az endotél direkt strukturális károsodása és diszfunkciója. A diszfunkció a protektív hatású NO termelôdésének és hatásának gátlásában nyilvánul meg ( így nem érvényesülhet a NO kiváltotta simaizomsejt-proliferáció gátlás és az endotél-dependens vazodilatáció sem). Ezen kívül a homocisztein a vérben keringô LDL-részecskékkel tiolakton aggregátumot alkothat, mely az érfalba kerülve a makrofágok belsejébe jut és az ún. „habos sejtek" kialakulását segíti elô. A homocisztein a véralvadási rendszert trombogén irányba „tolja el" (növeli a XI. és V. faktor aktivitását, csökkenti a protein C aktivációját, csökkenti a heparánszulfát és a trombomodulin produkcióját, elôsegíti a szöveti faktor expresszióját, gátolja a szöveti plazminogén-aktivátort). Ezen felül fokozza a vérlemezkék aktivációját és a fehérvérsejtek adhéziós készségét. Összességében a fent vázolt folyamatok felgyorsítják az atherosclerosist, elôsegítik az artériás és vénás trombusképzôdést3,8-12 .
A homocisztein-szint csökkentésének, a hiperhomociszteinémia megelôzésének lehetôségei A vizsgálatok bizonyították, hogy a hiperhomociszteinémia a legtöbb esetben B6-, B12-vitaminok, folsav adásával korrigálható, és ezzel az érbetegségek kockázata is csökkenthetô. Megdöbbentô adat, hogy számítások alapján, a megfelelô vitaminbevitellel kivédhetô lenne a perifériás érbetegségek 60%-a, a koszorúér-betegségek 20 és az agyi érbetegségek 40%-a.
A megfelelô vitamin-bevitel biztosításának három módja kínálkozik:
Megelôzésre a megfelelô táplálkozás, illetve a vitaminnal dúsított élelmiszerek jönnek szóba. A táplálékkal bevitt vitaminok tekintetében különösen figyelemre méltó, hogy Magyarországon a lakosság jelentôs részénél a bevitel szintje az ajánlott minimumon, vagy az alatt van. B6 vitamin nagyobb mennyiségben a zöld levelű zöldségekben, baromfihúsban, dióban, halban és barna kenyérben található, folsav zöldségekben (spárga, spenót, brokkoli, kelbimbó, szárazbab, borsó, búzacsíra), gyümölcsökben és a májban fordul elô. B12 vitaminban leggazdagabbak a hús-, hal-, és tejtermékek. Az USA-ban folsavval dúsított lisztbôl készült kenyeret már forgalmaznak, és Magyarországon is szabadalmaztattak folsavval, B6- és B12-vitaminnal dúsított hasonló terméket. Amennyiben fenti módszerek nem elegendôek, úgy a gyógyszeres terápiától lehet remélni a homocisztein-szint csökkenését. Arteriosclerosis obliteransos betegek esetében _ tekintettel az ebben a betegcsoportban észlelhetô gyakori hiányra _ a folsavbevitel fokozása különösen hangsúlyozható. Gyógyszeres pótlás esetén nem szabad elfeledkezni a B12 vitamin megfelelô bevitelérôl sem, mivel kezeletlen B12 vitaminhiányban fólsavbevitel mellett irreverzibilis idegrendszeri károsodások alakulhatnak ki. Az ajánlott terápiás dózis és a vitaminok aránya, megfelelô kombinációja, illetve a kezelendôk pontos köre egyelôre még nem tisztázott. Nem egyértelmű továbbá még az a célpopuláció, amelyet szűrôvizsgálatnak kellene alávetni. Mindazonáltal ajánlható a korai megjelenésű vagy családi halmozódást mutató, illetve egyéb rizikófaktorral nem magyarázható szív- és érrendszeri megbetegedésekben, így arteriosclerosis obliteransban is a homocisztein-szint meghatározást is elvégeztetni, illetve _ kórosan magas érték esetén _ a megfelelô vitaminbevitelt biztosítani, a homocisztein-szintet monitorozni5,6,9-12. A ma még nyitott kérdéseket nagy létszámú, hosszú távú követéses vizsgálatok eredményei alapján lehet majd _ remélhetôen a közeljövôben _ megválaszolni. Irodalomjegyzék: 1. McCully, K.S.: Vascular pathology of homocysteinaemia: implication for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am. J. Pathol. 1969; 56, 111-128. 2. Malinow, M.R., Kang, S.S. et al: Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. Circulation. 1989; 79, 1180-1188. 3. Selhub, J., Miller, J.W.: The pathogenesis of homocysteinemia: interruption of the coordinate regulation by S-adenosylmethionine of the remethylation and transsulfuration of homocysteine. Am. J. Clin. Nutr. 1992; 55, 131-138 4. Mölgaard, J., Malinow, M.R. et al: Hyperhomocyst(e)inemia: an independent risk factor for intermittent claudication. J. Int. Med. 1992; 231, 273-279. 5. Czeizel, E., Matos, L.: Hyperhomocysteinaemia szerepe az egyes érrendszeri betegségek kóreredetében. OH. 1998;139, 2191-2196. 6. Malinow, M.R., Bostom, A.G. et al: Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular diseases. Circulation. 1999. 99, 178-182. 7. Bogye, G., Alfthan, G. et al: Egészséges középkorú férfiak plazma homocystein koncentrációja és ennek feltételezett kapcsolata a szív- és érrendszeri halálozással. OH. 1999; 140, 1573-1577. 8. Thambyrajah, J., Townend, J.N.: Homocysteine and atherothrombosis _ mechanism for injury. Eur. Heart J. 2000; 21, 967-974. 9. Debreceni, L.: Homocisztein _ az érelmeszesedés rizikófaktora. OH. 2001; 142, 1439-1444. 10. Szôke, G., Bereczky, Zs. Et al: Homocisztein anyagcsere laboratóriumi vizsgálata és klinikai jelentôsége a thrombosis hajlam megítélése szempontjából. I. Homocisztein metabolizmus és a plazma homocisztein-szintjének a meghatározása. Klin. Kísérl. Lab. Med. 26. Évf. 1. sz. 8-14. 11. Bereczky, Zs., Balogh, I. et al: 12. Welch, G.N., Upchurch G.R., Dr. Jassó István Fôvárosi Szent István Kórház IV. Belgyógyászati Osztály 1097 Budapest, Nagyvárad tér 1.
|
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 2000. Created by Spinerette Information Systems 2000. |
