 Elôzô |
|
Bevezetés Populációs vizsgálatok erôs korrelációt mutatnak a hyperuricaemia és köszvény-prevalencia valamint -incidencia között. A köszvényes betegség kockázata egyenes arányban áll az emelkedett húgysavszinttel.
A köszvény pathogenezisében három fontos tényezônek van központi szerepe1. Ezek: a magas húgysavszint (hyperuricaemia), MNU kristályok képzôdése, továbbá az MNU kristályok és a gyulladásos rendszer közötti kölcsönhatás. Mielôtt a hyperuricaemia kialakulásának okait taglalnánk, célszerű a húgysav keletkezésének mechanizmusát röviden áttekinteni.
A húgysav keletkezése a szervezetben Emberben az urikáz enzim hiánya miatt a purinanyagcsere végterméke a húgysav. A szelektív antioxidáns húgysav (2,6,8-trioxipurin) purinbázisokból, hipoxantinból és xantinból xantinoxidáz enzim segítségével szintetizálódik. A purinbázisok exogén (20%) vagy endogén (80%) purinnukleotidok lebontásával képzôdnek. Az exogén- (táplálék-) eredetű nukleoproteidek specifikus fermentek hatására a fehérje részrôl lehasadva foszforsavra, pentozékra, valamint purin- és pirimidinbázisokra bomlanak le. A purinbázisok oxidatív dezaminálás útján húgysavvá alakulnak. Purinmentes étrenden csökken a húgysavképzôdés. Olyan tápanyagok, amelyek felszívódása gyors foszforilázicót eredményez, az ATP gyors defoszforilációjához vezethetnek. Ennek következménye hirtelen AMP képzôdés, amely olyan mértékű lehet, hogy ATP-reutilizáció nem jön létre és purinbázisok, illetve húgysav képzôdnek. Az endogén eredetű purin nukleotidok két forrásból, nevezetesen a nukleinsavak katabolizmusából és de novo purin bioszintézisbôl származnak. A purinnukleotidok képzôdése és lebontása biológiailag fontos és igen bonyolult eseménysorozat, mely leegyszerűsítve a következô négy, egymással kölcsönhatásban álló folyamatra bontható: 1. de novo szintézis, mely inozin-5-monofoszfát (IMP) képzôdéshez vezet 2. átalakulási reakciók, melyek más nukleotidok képzôdését eredményezik az IMP-bôl, és lehetôvé teszik a purinbázisok xantinná való átalakulását 3. lebontási reakciók, melyek folytán nukleotidok nukleozidokká, majd purinbázisokká alakulnak át 4. újrafelhasználási folyamat (salvage), amelynek során a purin bázisok megfelelô nukleotidokká válnak (1. ábra) A húgysav több mint kétharmada a vesén át, míg a maradék a bélnedvekkel, nyállal és verejtékkel választódik ki. A szervezet összhúgysav mennyisége (húgysav-pool) fiziológiás körülmények között mintegy 1500 mg. A nátriumban gazdag extracelluláris folyadékban pH 7.4 esetén a húgysav 98%-a MNU formájában van jelen. A vizeletben viszont a pH ingadozása miatt illetve csökkenésével együtt nô a húgysav aránya. A vér és vizelet aktuális húgysavtartalmát a húgysav turnovere szabja meg2-4. A húgysav-anyagcsere egyensúlyának zavara egyrészt a szérum húgysav szintjének növekedéséhez, másrészt pedig annak csökkenéséhez vezethet.
Hyperuricaemiáról akkor beszélünk, ha szérum húgysav szintje meghaladja a MNU oldhatósági határát. A szérum 417 mmol/l (8mg%) körüli húgysav értéknél telítôdik. A hyperuricaemia kialakulása fizikokémiai, genetikai, földrajzi, etnikai, szocioökonómiai tényezôkkel lehet összefüggésben, de együtt járhat egyes betegségekkel is. Eredetét tekintve lehet primer vagy szekunder. A primer (öröklött) hyperuricaemia etiológiájában genetikai rendellenesség szerepel, amely általában enzimmutációk okozta fokozott húgysavtermelésben és csökkent húgysavkiválasztásban nyilvánul meg. A többi hyperuricaemiás állapot a szekunder (szerzett) hyperuricaemiák csoportjába tartozik, és ugyancsak fokozott húgysavképzôdéssel és/vagy csökkent kiválasztással jár együtt. A húgysav túltermelôdése csak a betegek kis hányadában („overproducerek", kb. 10%) felelôs a köszvény kialakulásáért, míg a köszvényes betegek többségében („underexcretorok", kb. 90%) a vese húgysav kiválasztása károsodott.
Fokozott húgysavképzôdés A hyperuricaemia létrejöttének okait az 1. táblázatban foglaltak szerint csoportosíthatjuk. Ismert eredetű enzimdefektusok. A purin anyagcserezavar egyes
formái olyan enzimekben bekövetkezô
mutációkra vezethetôk vissza,
amelyek a purinnukleotidok, _ bázisok lebontását, újra felhasználását és
átalakulását katalizálják. Ennek
következtében csökkenhet egyes enzimek
szubsztrát affinitása, vagy a kofaktor
affinitás, nincs visszacsatolási
gátlás. Az anyagcserezavar és ennek
klinikai megnyilvánulása a
mutációt szenvedett enzim szerepétôl és a
defektus mértékétôl függ.
Jelentôs hyperuricaemiával párosuló
nagyfokú húgysavtermelés a purin
anyagcsere genetikai defektusának
kétféle típusával kapcsolódhat:
PRPP-szintetáz fokozott aktivitása és
HGPRT teljes vagy részleges hiánya. PRPP szintetáz fokozott aktivitásának különösen fontos szerepe van a de novo purinszintézisben éppúgy, mint a purinbázisok felhasználásában, következésképpen a purinszintézis egész folyamatának ellenôrzésében. A PRPP a PRPP-szintetáz enzim segítségével képzôdik. Ennek az enzimnek a mutációi sejten belül a PRPP koncentráció abnormális megnövekedéséhez vezetnek, aminek következtében nagy mennyiségben képzôdnek urátokká degradálódó purinnukleotidok. A betegség korai felnôtt korban kezdôdik, nemhez kötötten öröklôdik, és köszvényes arthritisben vagy/és vesekövesedésben (húgysavkô) nyilvánul meg. Becker szerint az enzimet kódoló gén az X kromoszóma hosszú karján helyezkedik el a HGPRT és a galaktozidáz lokuszok között. Az ismert enzimdefektusok között a HGPRT veleszületett teljes vagy részleges hiánya különösen jelentôs. A hipoxantin inozinsavvá és az adeninnek adenilsavvá való visszaváltozásának ily módon bekövetkezô kiesése csökkenti ezeknek a purin nukleotidoknak intracelluláris koncentrációját. Ezáltal kimarad a PRPP-amidotranszferázra kifejtett gátló visszacsatolási effektus, amire válasz a fokozott de novo purinszintézis. A következmény pedig húgysavtermelés _ és klinikailag mindez Lesch-Nyhan szindrómában nyilvánul meg. Ez a fiúgyermekeknél elôforduló ritka betegség _ mivel a HGPRT génje az X kromoszóma hosszú karjára (annak Xq 26-27 szakaszára) lokalizálódik _ nemhez kötötten, recesszíven öröklôdik és mentális retardációval, choreoathetosissal, öncsonkítással, vesekövesedéssel, arthritisszel, tophusok képzôdésével jár. A betegek többnyire vese szövôdményekben halnak meg. Családvizsgálatok eredményei arra mutatnak, hogy a mutáns gén az egészséges heterozigóta anyától öröklôdik. Primer köszvényben szenvedô felnôtteknél az utóvizsgálatok rendkívül ritkán _ többnyire csak részlegesen _ tudtak HGPRT-defektust bizonyítani, miközben feltűnô az allopurinol hatástalansága. Ezeknek a betegeknek vér és vizelet húgysavszintje emelkedett. A betegség nemhez kötötten öröklôdik5-6. A fokozott képzôdés miatt létrejövô szekunder hyperuricaemia gyakran társul a hemopoetikus rendszer sejtszéteséssel járó rendellenességeihez (myelo-, lymphoproliferatív megbetegedések). Ilyenkor nukleoproteid degradáció miatt nagymennyiségű urát képzôdik és a normális eliminációs viszonyok ellenére is húgysavszint emelkedik1. A szekunder hyperuricaemia húgysav túlprodukcióval járó formái közül kiemelkedôk a glikogenezis különbözô típusai: III. típusú (Cori-Forbes betegségben), valamint V. típusú glikogenezisben, azaz McArdle betegségben is elôfordul, ami az izom glikogenezis és hyperuricaemiával járó rendellenességek kapcsolódására utal. Izom foszfofruktokináz hiányában (Tarui betegség, vagy VII. típusú glikogenezis) a hyperuricaemia egy egyedülálló formája jelenik meg, amelyben a vázizomzat a purinanyagcsere károsodás primer helye. Az izom glikogén az izommunka üzemanyaga. A VII. típusú glikogenezisben szenvedô betegekben az izommunka inozin és hipoxantin növekedést indukál, amit a plazma húgysav szint fokozatos növekedése követ. A vizelet húgysav kiválasztás munka közben nem csökken. Inkább húgysav túlprodukció, mint csökkent kiválasztás felelôs a plazma húgysav szint emelkedéséért7.
Csökkent húgysavkiválasztás Ami a csökkent renális húgysav kiválasztást illeti, megkülönböztetünk primer (öröklött), intrinzik vesebetegség nélküli és szekunder (szerzett) formát. A primer rendellenesség mögött, alacsony urát klirensszel, a tubuláris transzport-rendszer zavara áll. Egyelôre nem tudjuk, milyen molekuláris defektusnak tulajdonítható ez a valószínűleg poligén eredetű kórkép8. A szekunder eredetű csökkent urát kiválasztást elôidézô rendellenességek között renovaszkuláris tényezôk, metabolitok-, hormonok-okozta vagy egyéb betegségekhez társuló, illetve gyógyszerek okozta formák fordulnak elô. A csökkent húgysav exkrécióval járó megbetegedések között gyakran találunk eltérô etiológiájú kórfolyamatok miatt kialakult veseelégtelenségeket. Heveny formákban a szérum húgysav szintje a glomeruláris funkció károsodásával emelkedik. Krónikus folyamatban felbomlik a glomero-tubuláris egyensúly, és az urát klirensz kezdetben nem a glomeruláris filtrációs rátának megfelelôen csökken. A köszvény általában obesitassal, hyperlipidaemiával, arterialis hypertensióval, 2-es típusú diabetes mellitussal társul. Mindezen állapotokat inzulinrezisztencia jellemzi (metabolikus X-szindróma). Az inzulin befolyásolja a szérum húgysavszintjét, és a proximalis tubulusokra gyakorolt közvetlen hatása miatt (feltehetôen aktiválva a Na+ _ H+ cserét) növeli a nátriumreabszorpciót (az urátét is); mindez hyperuricaemiát és csökkent vizelethúgysav-kiválasztást eredményez9. Régóta ismert az összefüggés a krónikus ólom intoxikáció, hyperuricaemia és köszvény között. A károsodás renális lokalizációjának okát egyesek fokozott tubuláris reabszorpcióban, mások viszont csökkent szekrécióban felételezik. Újabban igazolódott az a feltételezés, hogy az ólom nephropathia mögött krónikus tubulointersticiális vesekárosodás áll. Gyakori a hyperuricaemia policisztás vesebetegségben, továbbá hiperparatireozisban10. A különbözô gyógyszerek közül elsôsorban a diuretikumok tartós alkalmazása vezet hyperuricaemiához. Legtöbb vízhajtó csökkenti a húgysav klirenszt. Ezt _ különösen nagy adag vízhajtó adásakor _ urikozuria elôzi meg. Kivételt képeznek a spirolakton származékok, a hepatotoxikus mellékhatást mutató ticrynofen és az urikozuriás hatású tienilsav. A diuretikumoknak ez a hatása nem érinti közvetlenül a tubuláris transzport mechanizmust, ugyanis a hatás kivédhetô, ha a vizelettel távozó ion- és vízveszteséget infúzióval folyamatosan pótoljuk. A jelenség hátterében tehát elsôsorban az extracelluláris folyadék csökkenése áll, amely csak másodlagosan vezet a reabszorpció fokozásához, esetleg a szekréció csökkenéséhez. Ehhez hasonló hátterű húgysav retenció jön létre veleszületett renális diabetes insipidus esetében is1. Cyclosporin. Az általánossá vált szervátültetések kapcsán a kilökôdési folyamatok megfékezésére kiterjedten alkalmazott szer a cyclosporin, mely jelentôs mértékben hozzájárult a transzplantációs szövôdmények számának csökkentéséhez. A szer azonban nephrotoxikus hatással rendelkezik és a cyclosporinnal kezelt esetek 31-84%-ában hyperuricaemia lép fel. A cyclosporin növeli a reno-vasculáris ellenállást, ami a vese átáramlásának és glomerulus filtrációs rátának csökkenéséhez, továbbá hypertoniához, ödémához vezet. Az ilyenkor általában alkalmazott Furosemid és thiazid készítmények tovább rontják a veseműködést és növelik a húgysavszintet. A cyclosporin nephrotoxikus hatása miatt csökken a működô veseállomány, és az is csökkenti az urát szekréciót11. Más gyógyszerek, egyebek között egyes antituberkulotikumok (pl. PZA), alacsony dózisban adagolt szalicilátok, fenilbutazon csökkent húgysavkiválasztás okoznak. A hyperuricaemia számos kórfolyamat rizikó tényezôjének tekinthetô _ így biztosan igazolható kockázatot jelent az urát nephropathia, a húgysav naphropathia és húgysav nephrolithiasis kialakulásában12.
Fokozott húgysavképzôdés és csökkent húgysavkiválasztás kombinációja A glukóz-6-foszfatáz hiány példája ennek a rendellenességnek. A kórképet fokozott de novo purin bioszintézis, hyperuricaemia és alacsony húgysav klirensz jellemzik. A gukóz-6-foszfatáz hiánya autoszomálisan, recesszíven öröklôdik (von Gierke betegség) és klinikailag az I. típusú glikogéntárolási betegségben nyilvánul meg13. Egy másik, ritka enzimdefektus a fruktóz-1-foszfát-aldoláz hiány. Ennek az újabban leírt, köszvénnyel társuló enzimdefektusnak tulajdonítható a családi anamnézissel rendelkezô köszvényes arthritisek egy jelentôs hányada, mely a fruktóz anyagcsere egy meglehetôsen gyakran elôforduló, recesszív öröklôdést mutató rendellenessége. A dominánsan öröklôdô rendellenesség gyakorisága Svájcban 80 egyén közül 1, Angliában pedig 250 közül 1, és ezek 1/3-a köszvényes. Ez a rendellenesség a foszfofruktoaldoláz (aldoláz B) hiány heterozigóta formája, amely homozigótákban örökletes fruktóz intoleranciában nyilvánul meg14. A hyperuricaemia tehát számos, különbözô etiológájú kórfolyamat „közös nevezôjeként" fogható fel. Elôre kell bocsátani azonban, hogy a köszvény biokémiai markere a hyperuricaemia, de a betegség biztos kritériuma a MNU kristályok jelenléte synoviális folyadékban. Tudjuk továbbá, hogy a köszvény rizikója a húgysavszint emelkedésével együtt nô, de az is ismeretes, hogy a hyperuricaemiás egyének csak 20%-a lesz köszvényes. Epidemiológiai vizsgálatok szerint a hyperuricaemiások két csoportja különböztethetô meg, és közülük csak az egyiknél áll fenn a köszvény rizikója. Ez arra utal, hogy a hyperuricaemián kívül más tényezôknek is szerepe lehet a köszvény manifesztációjában. Két ilyen faktort feltételeznek: 1. urát-kristály képzôdés 2. kristályok kölcsönhatása a gyulladás-rendszerrel
A hyperuricaemia és köszvény közötti kapcsolat világos: a magas húgysavszint MNU kristályképzôdéshez vezet, a kristályok pedig lerakódnak és köszvényes gyulladást okoznak. A kristályok képzôdése alapvetôen fontos, a kritikus lépés az aszimptomatikus hyperuricaemia és a köszvény kezdete között. Több olyan tényezôt is ismerünk, amely kedvez a kristályosodásnak. Ilyenek pl. a húgysav koncentráció növekedése mellett a pH savanyú irányba történô eltolódása, az ionerô-viszonyok változása, a hômérséklet csökkenése és egyéb oldékonysági tényezôkben bekövetkezô változások, fontos továbbá, hogy a MNU kristályok a szervezetben, fehérje molekulákkal kialakuló kölcsönhatásuk miatt konvencionális antigénként viselkedve specifikus ellenanyagok képzôdését váltják ki. Ezek az antitestek a kristály felületének „lenyomatai", következésképpen új kristályosodási folyamatban „magképzô" tényezôként szerepelnek. Más ízületi betegségekben (pseudoköszvény, rheumatoid arthritis, osteoarthrosis) az ízületi folyadékból izolált IgG ellenanyagoknak nincs ilyen hatása. A kristályok a porcban, a synoviumban és a synoviális folyadékban találhatók, de a legfontosabb lerakódási helynek ezek közül a porc tekinthetô. A porc felszínén található MNU kristályok termodinamikus egyensúlyban vannak az ízületi folyadékban lévôkkel. Az urát-áramlás fokozódásával együtt emelkedik a szérum húgysavszint, ezzel további lehetôséget biztosítva a magvasodásnak, aggregációnak és új kristályok képzôdésének. Az oldatban lévôk kontaktusba kerülnek a preformált urát magvakkal. Az urát-koncentráció gyors esése a túltelítettségi állapot megszűnéséhez, ennek következtében a kristályok oldódásához vezet15.
Az elmúlt két évtizedben végzett vizsgálatok azt igazolják, hogy a köszvényes gyulladás patogenezisének központi eseménye a sejtek MNU-kristályok útján végbemenô aktivációja. A gyulladásos folyamat megindításában feltehetôen kritikus szerepet játszik, hogy a kristályok eddig még nem azonosított tirozinkinázok aktivációját indukálják, és ezek szerepet játszhatnak egyebek között NADPH aktivációjában, a degranulációban és a gyulladásos citokinek génjeinek expressziójában. Újabban ismertté vált, hogy a receptorokhoz kapcsolt tirozinkinázok aktiválásában fontos lépés a ligandumok által létrehozott dimerizáció; a tirozinkinázok aktiválásának fontos szerep jut az Fc-receptorok által közvetített fagocitózisban. Ebben a vonatkozásban fontos, hogy a fedetlen urátkristályok a membránfehérjék nem specifikus keresztbekötésére alkalmasak. Bár az urátkristályok gyulladásos mediátorok képzôdésének egész sorát indukálják és gyulladást váltanak ki, további vizsgálatok szükségesek annak tisztázására, hogy gyakran miért nem fejlôdik ki gyulladás a bôr alatti tophusok és intraarticularis kristályok környékén. Ebben feltehetôen kritikus szerepet játszik a neutrofil sejtek bevándorlásának a dinamikája, a gyulladást kiváltó, illetve gátló mediátorok lokális egyensúlya16. (2. táblázat)
A porcban a kezdeti lerakódások a felületi rétegekben találhatók és a synoviális folyadékból származnak. A nem-specifikus degeneartív elváltozások porc fibrillatio, fragmentatio és erosio formájában lépnek fel. Levált porcrészek jutnak az ízületi üregbe. Eleinte a szomszédos porc viszonylag megtartott, jóllehet helyenként fekélyesedett részek láthatók. Az urát a porc teljes vastagságába behatol és a porc alatti, valamint a mélyebb csontos területeken gyűlik össze. További gócok képzôdhetnek a csontban azáltal, hogy az urát közvetlenül a csontvelôben rakódik le, vagy urát-gyülem jöhet létre a periosteumban, ligamentumokban, inakban, bursákban és lágyszövetben egyaránt. Az ilyen lerakódások cisztás defektusokat okozhatnak a csontban, és erosiv változások jelennek meg a csont kontúrja mentén. A tophusok nagy mennyiségű, a matrixban radiálisan elhelyezkedô MNU kristályokból állnak és lipoidokat, glukozaminglikánokat, valamint kis mennyiségben immunglobulint tartalmaznak. A krónikus köszvény okozta ízületi változásokban a synoviális membrán is érintett. A megvastagodott bolyhokban található urát-lerakódásokat órássejteket, makrofágokat és más gyulladásos sejteket tartalmazó kötôszövet veszi körül15.
Az aszimptomatikus hyperuricaemia környezeti rizikófaktorokkal vagy betegségekkel való együttes elôfordulása a köszvény manifesztációjához vezethet. Ezért a köszvény megelôzésében a húgysavszint rendezése és a rizikófaktorok szanálása, továbbá a társult betegségek kezelése a legfontosabb feladat. A teendôk a következôk: 2. Célzott szűréssel ki kell választani a hyperuricaemiás egyéneket. Ennek megítélésében segít, ha a családi anamnézisben köszvény, familiáris juvenilis veseelégtelenség, vesekövesedés, valamint egyéb társbetegségek, továbbá hyperuricaemiát okozó gyógyszerek alkalmazása halmozottan fordulnak elô. 3. A környezeti rizikófaktorok eliminálása. 4. A kiszűrt hyperuricaemia folyamatos figyelemmel kísérése és a társbetegségek adekvát kezelése. 5. Akut köszvényes roham prevenciója. 6. A köszvény progressziójának megelôzése, lassítása és a rokkantsághoz vezetô komplikációk kivédése. A megelôzés szempontjait a 3. táblázat foglalja össze.
A gyógyszeres kezelés programjának kialakításában mai ismereteink szerint akkor várhatunk kielégítô eredményeket, ha figyelembe vesszük az anyagcserezavar típusait (overproducer, underexcretor), a szérum húgysavszint mértékét (nagyobb, mint 0.54 mmol/l) és a köszvényes rohamok számát (2-3 roham/év). Húgysav túlprodukció esetén a húgysavképzést gátló, csökkent kiválasztáskor a húgysavürítést fokozó gyógyszerek kerülnek elôtérbe17. (4. táblázat)
Jóllehet a hyperuricaemia csupán a köszvény biokémiai markere és egyben a kórfolyamat rizikófaktora, mégis a köszvény kezelésének eredményességét leginkább a hyperuricaemia változásának követésével lehet figyelemmel kísérni. Elsôrendű cél a hyperuricaemia rendezése, amelytôl a kristályok keletkezésének megelôzése, a köszvény manifesztáció elmaradása, illetve a már kialakult betegség progressziójának lassulása várható. Megjegyzendô, hogy a gyógyszeres kezelés hatékonyságát is a hyperuricaemia változása tükrözi.
A köszvény egyike a legjobban definiált kórképeknek, és azon kevés reumás betegségek közé tartozik, melynek kezelési kilátásai kedvezôek. Ismereteink ma már elegendôek ahhoz, hogy a köszvényes betegek hyperuricaemiájának eredetét tisztázzuk. A kiváltó okok közül több, így az elhízás, a magas purintartalmú étrend, a rendszeres alkoholfogyasztás és gyógyszeres (pl. diuretikus) terápia korrigálható. Tartós hyperuricaemiával rendelkezô betegek magas húgysavszintje rendszeres gyógyszeres kezeléssel optimális szinten tartható. Az eredményes terápia lényeges feltétele a beteg folyamatos tájékoztatása a káros tényezôk elkerülésének, a rendszeres gyógyszeres kezelések fontosságáról, valamint arról, hogy ezek betartásával a köszvényes rohamok kiküszöbölhetôk és a késôi szövôdmények megelôzhetôk.
Irodalomjegyzék: 1. McGill, NW: 2. Becker, BE: 3. Kelley, WN, Holmes EW: Current concept on the regulation of purine biosynthesis de novo in man. Arthritis Rheum. 1975,18.673-683 4. Itamura, M, Sabina, RL, et al.: Basis for the control of purine biosynthesis by purine ribonucleotides. J. Clin. Invest. 1981,67.998-1002 5. Seegmiller, JE, Rosenbloom, FM, et al.: An enzyme defect associated with a sex-linked human neurological disorder and excess purine synthesis. Science 1967,155.1682-1685 6. Ahmed, M, Taylor, W, et al.: Accelerated transcription of PRS in X-linked overactivity of normal human phosphoribosylpyrophosphate synthetase. J. Biol.Chem. 1999,274.7482-7488 7. Mireo, I.: Myogenic hyperouricemia. A common pathophysiologic future of glycogenesis type III, V and VII. N. Engl. Med. 1987,317.75-80 8. Rieselbach, RE, et al.: Diminished renal urate secretion per nephron as a basis for primary gout. Ann. Intern. Med. 1970,73.359-366 9. Johnson,RJ, Salah, DK, et al.: Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension,carciovascular disease and renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1999,33.225-234 10. Poór, Gy, Mituszova, M.: Saturine gout. Baillere's Clin. Rheumatol. 1989,3.51-61 11. Mituszova, M.: Szervátültetés, cyclosporin kezelés és köszvény. Magyar Rheum. 2001,42.143-145 12. Poór, Gy, Mituszova, M.: A köszvényes vesekárosodás pathogenesise, diagnosztikája és therápiája. Magyar Rheum. 1986,27.31-43 13. Talente, GM.: Glycogene storage disease in adults. Ann. Intern. Med. 1994,120.2218-226 14. Seegmiller, JE, McAlindon, T., Dieppe, P.: An alteration of fructose metabolism in familial gout identified by 31P magnetic resonance spectroscopy. Clin. Res. 1990,38.309-312 15. Mituszova, M., Szilágyi, M.: A köszvény radiológiai diagnosztikája. Oszteol. Közlem. 1999,7.12-21 16. Barbé, F. et al.: Crystal-induced neutrophil activation. VI. Involvement of FcgRIIb (CD16) and CD11b in response to inflammatory microcrystals. FASEB J. 1998,12.209-221 17. Emmerson, BT: The management of gout. New Engl. J. Med. 1996,334.445-451
Dr. Mituszova Mila ORFI, Budapest 1023 Budapest, Frankel Leó u. 25-29.
|
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 2000. Created by Spinerette Information Systems 2000. |
