Összefoglalás

A pertussis járványtana az utóbbi években jelentôs változást mutat. Számos országban egyre több a megbetegedés a fiatal csecsemôk között, másutt pedig _ elsôsorban az USA-ban, Kanadában és Nyugat-Európában _, a betegség növekvô súlya fôleg a serdülôket és a felnôtteket érinti, itt az elhúzódó köhögések 10%-a pertussisnak bizonyul. Hazánkban a pertussis helyzet változatlanul kedvezô.

Bôvültek a kórokozóval és a betegség patogenezisével kapcsolatos ismeretek, a diagnosztikus eszközök finomítása pedig egyrészt a betegségnek az addig véltnél szélesebb elterjedtségét igazolja, másrészt alaposabb betekintést nyújt a szervezet immunválaszába is. Az új, sejtmentes (acellularis) vakcinák kidolgozása és széleskörű alkalmazása javítja a megelôzés lehetôségeit.

Mindezek nem csupán a gyermekorvosi tevékenységre vannak hatással, hanem érintik a serdülôkkel és a felnôttekkel foglalkozó szakágat is. Különösen fontos lenne az elhúzódó „köhögéses betegségek" kóroki vizsgálata hazánkban is.

A pertussis korábban par excellence gyermekbetegségnek számított, az utóbbi néhány évben azonban mind inkább kiderül, hogy a kórkép nem ritka a serdülôk és a felnôttek között sem. Az epidemiológiai helyzet változása, valamint a modernebb oltóanyag iránti jogos igény is, a vizsgálatok sorozatát indította el.

A pertussis a légutak heveny fertôzése, létrehozásában a Bordetella genus tagjai, a Bordetella alfajok a B. pertussis, a B. parapertussis, a B. bronchiseptica és a B. holmesii játszanak szerepet. A kórkép világszerte elôfordul, minden életkorban kialakulhat, legsúlyosabb a védettséggel nem rendelkezô csecsemôk B. pertussis okozta betegsége.

Patogenezis

A kórokozóra vonatkozó ismeretek terén a modern laboratóriumi és genetikailag vizsgálatok segítségével jelentôs elôrehaladás történt, és tökéletesedtek a diagnosztika lehetôségei is.

A B. pertussis kizárólag emberre patogén, a B. parapertussis egyes állatokban is kórokozó, itt nem progrediáló, idült pneumoniát hoz létre. A B. bronchiseptica gyakori kórokozója a kölyökkutyák broncho-pneumoniájának („kennel disease"), de emberre, különösen kisgyermekekre is ráterjedhet. A B. holmesii, amit súlyos immunkárosodott beteg vérébôl újabban izoláltak, szintén pertussist okozó ágensnek bizonyult.

Korábban a Bordetellákat non-invaziv ágenseknek tartották, de kiderült, hogy mindegyik képes invázióra és az epitheliális sejtekben túlélésre. Közös jellegzetességük a légúti csillószôrös hámsejtek iránti tropizmus, a fertôzéses folyamat az itt bekövetkezô kolonizációval indul.

A Bordetellák számos toxint és virulencia-faktort termelnek, amelyek a kórokozó megtapadásban, és a betegség kialakításában játszanak szerepet. Ezek a pertussis toxin (PT), a filamentosus haemagglutinin (FHA), az extracellularis adenilát-cikláz toxin (ACT), a pertactin (PRN), a tracheális cytotoxin, hôlabil toxin, és a fimbriális adhezinek (FIM). A felsoroltak, a pertussis toxin kivételével, megtalálhatók a B. parapertussis-ban is, PT-t azonban kizárólag a B. pertussis képes termelni.

Antigének

A Bordetellák fôbb antigénjei jórészt azonosak a fentebb ismertetett virulencia faktorokkal. A felsoroltak egyben a védelmet biztosító „protektív antigének" is, az ellenük termelôdô antitestek nagy szerepet játszanak az immunitásban. Az újabban elôállított, sejtmentes, acellularis pertussis vakcinák (Pa) a felsorolt antigének közül néhányat mindig tartalmaznak, változó számban, különbözô kombinációkban.

Sejt-közvetítette immunitás

Mind több adat mutatja, hogy a sejt-közvetítette immunitásnak fontos szerepe van a pertussis elleni immunitásban. Mind az acellularis pertussis vakcinával, mind pedig a teljes sejtes oltóanyaggal elôzetesen immunizált egerekben az élô baktériummal történô fertôzéssel szembeni védettség független a keringô ellenanyagoktól. Az alapozó oltásokat követôen T és B memóriasejteket lehetett kimutatni. Háromszori Pa oltást követôen évek multán is megtartott volt a védettség, csökkenô ellenanyagszint mellett is. Mindezek azt igazolják, hogy a cellularis immunitásnak legalább akkora szerepe van a B. pertussis elleni védettségben, mint a humorális védelemnek.

A betegség

A pertussis típusos esetben jellegzetesen három szakaszban lezajló betegség. 1-2 hétig tartó, légúti hurutos jelek vezetik be („hurutos szakasz"), fôként éjszakai köhögéssel, majd a tünetek egyre súlyosabbá válásával alakul ki a „paroxysmalis köhögés szakasza". Erre jellemzô a 4-6 héten át fennálló, rohamokban jelentkezô, kínzó köhögés, a hangos, húzó belégzés („szamár-ordítás"), és a rohamot befejezô hányás. A tünetek enyhülésével, majd fokozatos megszűnésével, 2-3 hét alatt zajlik le, a „rekonvaleszcens szakasz". A légúti ingerek vagy izgalom kiváltotta köhögés, azonban még hónapokig pertussisra emlékeztetô lehet. A szövôdmények különösen csecsemô- és fiatal kisdedkorban gyakoriak, az otitis media, és pneumonia mellett, ritkábban neurológiai jellegű komplikációk (eclampsia) is felléphetnek.

A felnôttkori betegség, az aktuális védettség mérvétôl függôen, széles skálán alakulhat ki. Leggyakoribb tünet az elhúzódó, 2 héten túl fennálló, izgatott köhögés, esetleg befejezô hányással. A hangos, húzó belégzés e korban ritka. A gyermekkori formára jellemzô laboratóriumi jelek (magas fehérvérsejt-szám, extrém lymphocytosis) a felnôttek betegségében nemigen alakulnak ki.

Újabb, széleskörű felmérések azt mutatják, hogy az enyhe, atípusos kórformák gyakoribbak, mint azt korábban vélték, különösen érvényes ez az oltottak, a serdülôk és a fiatal felnôttek vonatkozásában. Utóbbiak fertôzô forrásként szerepelnek, a nem oltott csecsemôk és fiatal gyermekek megbetegedései többnyire ezekbôl a fel nem ismert esetekbôl származnak.

A B. parapertussis okozta kórfolyamat hasonló, de kevésbé súlyos lefolyású. Az etiológiai elkülönítés kizárólag laboratóriumi vizsgálatokkal lehetséges.

Diagnózis _ esetdefiníció

A diagnózis típusos esetben a klinikai kép alapján is valószínűsíthetô. Figyelembe kell azonban venni, hogy a B. pertussis mellett számos virális és bakteriális ágens (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumonae, adenovírus) is okozhat hasonló köhögéses rohamokkal járó tünetegyüttest. További bonyodalom, hogy gyakori a kevert fertôzés is. A nem B. pertussis okozta vagy nem tisztázott etiológiájú, de klinikailag pertussisnak tűnô kórképeket pertussis szindróma névvel illetik.

A Bordetella fertôzések megerôsítésében a laboratóriumi vizsgálatok kiemelkedô fontossággal bírnak.

A kórokozó kimutatása a betegség elsô néhány hetében az orr-garatűri mintából lehetséges. A tenyésztéses vizsgálat érzékenysége az elsô 2-3 hétben is csak mintegy 20-40%, késôbb tovább csökken. Különösen alacsony az izolálási arány az oltottak esetében és az antibiotikus kezelés megkezdése után. Javítja a helyzetet ha PCR (polimerase chain reaction) vizsgálat végezhetô, ezzel a kórokozó kimutatásának valószínűsége a tenyésztéshez képest 2-3-szorosára emelkedik. A vizsgálat hazánkban még nem tartozik a rutin eljárások közé.

Az etiológia tisztázásában segítséget nyújt a szerológiai vizsgálat is. Az ellenanyagok titereiben bekövetkezô változások megállapítására optimális a savópár vizsgálata, erre azonban az elsô vérminta levételének rendszeres késedelme miatt csak ritkán van lehetôség. A mindennapos rutinmunkában a diagnózis tisztázásához általában csak egyetlen savóminta áll rendelkezésre, ami a betegségnek már abból az elôrehaladottabb szakaszából származik, amikor a pertussis gyanúja felmerül.

A pertussis diagnózis laboratóriumi megerôsítéséhez vagy kizárásához optimális esetben az alábbiak nyújtanak segítséget:

Biztosan pertussisnak tartható az eset,

_ ha a katéteren át, aspirációval nyert naso-pharyngeális váladékból a B. pertussis izolálható,

_ ha a váladék PCR vizsgálata pozitív eredményt ad,

_ ha az akut és a rekonvaleszcens savók között legalább 4-szeres titeremelkedés következett be a PT antitestekben, illetve három egyéb antigén közül (FHA, PRN, FIM) legalább kettôvel szemben.

Valószínűsíthetô a pertussis diagnózisa egyszeri savóvizsgálattal

_ ha a PT antitest, illetve a másik három közül (FHA, PRN, FIM) kettô esetében magasabb az ellenanyagok titere, mint az egészséges lakosság (véradók, terhesek, újonc katonák stb.) szérumában mért 99, 9 percentil,

_ ha az ellenanyagok titereinek standard deviációja _ a fenti kritériumok szerinti rendben _ legalább háromszor nagyobb, az egészséges felnôtt kontrollok értékéhez képest; ez 98 körüli percentilnek felel meg .

Kezelés

Bár számos antibiotikumot vizsgáltak a B. pertussis (és más bordetellák) elleni hatást illetôen, beleértve az újabb quinolonokat is, változatlanul a macrolidek, különösen az erythromycin a terápiás „arany standard". Az erythromycin alkalmazása esetén azonban szem elôtt kell tartani a gyógyszernek a hypertrophiás pylorus stenosis kiváltásában feltételezett szerepét.

Járványügy

Az utóbbi években mind több megfigyelés mutatja, hogy a pertussis nem csupán a gyermekek betegsége, hanem serdülôkben és felnôttekben is elôfordul. A felnôttkori fertôzés akár 50%-ban is klinikai jelek nélküli, ezek a csecsemôk és gyermekek megbetegedéseinek fertôzô forrásai! Az idôsebbek infekciói, amelyek a vakcinációs, illetve a természetes immunitás hanyatlása miatt következnek be, magyarázatul szolgálnak a magas szinten oltott, és az oltatlan populációban is 3-4 évenként fellépô járványok kialakulásához. Az oltott és fertôzött gyermekek „csendes rezervoár"-ként szerepelnek, klinikai jelek nélkül is, a fertôzések közösségen belüli átvitelében. Több esetben kiderült, hogy a serdülôk, a gyermekkori immunizálás ellenére is, fogékonyak a tünetes pertussisra, valamint az is ismert, hogy járványkitöréseket egy közösségen belül különbözô törzsek okozhatnak. Általánosan elfogadott nézet, hogy az oltottak késôbbi megbetegedésében a fô ok az immunitás hanyatlása, és nem valamely új, hipotetikus, hipervirulens törzs betörése.

Nyilvánvalóan fertôzô források azok az elhúzódó légúti betegségben szenvedôk is, akiknek kórfolyamatát B. pertussis tartja fenn. Az USA-ban és Kanadában végzett széleskörű felmérésekben derült ki, hogy a serdülôk és a felnôttek 2 hétnél hosszabban tartó, izgatott köhögéssel járó légúti megbetegedéseiben a B. pertussis etiológiai szerepe akár 10% is lehet.

A kórok tisztázásának a lehetôségét azonban több tényezô befolyásolja. Meghatározó például, hogy az orvos a kórfolyamat elején vagy csak késôbbi szakaszában kér laboratóriumi segítséget. Ez ugyanis önmagában eldönti, hogy van-e egyáltalán lehetôség a kórokozó kimutatására, valamint azt is, hogy a szerológiában vizsgálható-e savópár vagy csupán a rekonvaleszcens savó titerének a megállapítására van mód. Meghatározó természetesen az is, hogy a laboratóriumi háttér felkészültsége és felszereltsége kellô szinten van-e.

Megelôzés védôoltással

A pertussis elleni immunizálást évtizedeken át a klasszikus „teljes sejt" (pertussis whole = Pw) vakcinával végezték, amiben az antigén a Bordetella pertussis I. fázisú, virulens változata, inaktivált állapotban. Az oltások döntô többségét, jelenleg is Pw oltóanyaggal végzik világszerte, fôleg anyagi okok miatt.

Az elmúlt 15 év alatt számos acellularis pertussis (Pa) vakcinát fejlesztettek ki, elsôsorban a Pw okozta mellékhatások kiküszöbölése vagy csökkentése érdekében. Az egyes gyári készítmények összetétele változó, a B. pertussis egyes protektív antigénjeit eltérô kombinációban tartalmazzák. Általánosan elfogadott, hogy a hatásos immunitás létrehozásában a PT, a PRN és a FIM a „kulcs-antigének", ennek megfelelôen minden Pa tartalmaz PT-t, többségük FHA-t és néhány fimbria antigént vagy PRN-t is. Más-más azonban a PT mennyisége és az elôzetes detoxikálás módja (formaldehid, glutáraldehid, H₂O₂, genetikai módszer).

A Pa oltóanyagokat illetôen még sok a nyitott kérdés. Az alapimmunizálásra, a Pw-hez hasonlóan általában 3 + 1 oltást adnak és az oltásokat a 2. vagy 3. hónapos korban kezdik meg. Számos ország 5 oltást végez. Ami az oltási reakciókat illeti, a bejelentett mellékhatások aránya a Pa oltásokban kisebb, mint a Pw után. A Pa-t a biztonsági, és hatékonysági vizsgálatok kedvezô eredményi alapján mind több országban alkalmazzák. Megjegyzendô azonban, hogy a WHO a Pa vakcinákkal kapcsolatosan fennálló bármely ellátási nehézség esetére a Pw további alkalmazását javasolja.

A pertussis epidemiológiájában az utóbbi évek változásai, a serdülôk és a felnôttek közötti gyakoribb megbetegedések miatt felvetôdik az emlékeztetô oltások kérdése. Az eddigi tapasztalatok azt mutatták, hogy a Pa oltóanyagok immunogenitása és tolerálhatósága az idôsebb korúak esetében is kiváló. A serdülôk rutin emlékeztetô oltását Franciaországban és Németországban is bevezették, a felnôtteket azonban még sehol sem oltják rendszeresen. Bár nyitott kérdés a megfelelô oltási intervallum is, gyakorlati szempontból elfogadható megoldásnak látszik a pertussis újraoltás beépítése a 10 évenkénti tetanusz és diftéria vakcinába.

Hazai helyzet

Magyarországon a pertussis helyzet kiemelkedôen jó. A csecsemôk és gyermekek között a klinikailag pertussisnak tartott megbetegedések száma, hosszú ideje, évente 10 alatti, ez mindenek elôtt az oltási naptárban elôírtak közel 100%-os végrehajtásának köszönhetô. Jóllehet a hazai használatban lévô diphtheria-pertussis-tetanus oltóanyagok Pw antigént tartalmaznak, az oltások mellékhatásai az irodalomban leírtakhoz képest, akár az elôfordulás frekvenciáját, akár pedig az esetek súlyosságát vesszük figyelembe, jelentéktelenek. Az igen kedvezô járványügyi helyzet pedig a vakcinák hatékonyságát igazolja. Nincs viszont semmi adat, de még felületes benyomás sem arra nézve, hogy az idôsebbek, serdülôk és felnôttek között milyen gyakorisággal fordulnak elô azok az elhúzódó, súlyos köhögéssel járó kórformák, amelyek a nyugati országokban oly jelentôs számban kerülnek ambuláns ellátásra, és amelyekben a Bordetella genus tagjait jelentôs arányban találják kórokozónak. A helyzet tárgyilagos megítéléséhez tartozik azonban még az is, hogy a hazai laboratóriumi hálózat jelenleg nincs kellôen felkészülve a modern Bordetella diagnosztika kellô szinten történô, nagyobb számú végzésére.

Következtetések

A felnôttekkel foglalkozó orvosok figyelmét fel kell hívni arra, hogy pertussis nem kizárólagosan gyermekbetegség, hanem elôfordulhat a serdülôkben és felnôttekben is.

Meg kell teremteni „köhögéses betegségek" modern diagnosztikájának laboratóriumi feltételeit, különös tekintettel a Bordetella fertôzésekre, és biztosítani kell a vizsgálatok általános elérhetôségét.

Fel kell készülni a jelen oltási gyakorlat korszerűsítésére, a modernebb acellularis vakcinák majdani bevezetésére.

Az oltási rendszer elôírásainak következetes betartásával, különös tekintettel a csecsemôk, illetve a kisdedek magas arányú átoltottságára, biztosítani kell a pertussis jelenlegi kedvezô járványügyi helyzetének stabilitását. Emellett, ha ez indokolttá válik, fel kell készülni a serdülôk, és esetleg a felnôttek emlékeztetô oltására is.

Prof. Dr. Budai József

Fôvárosi Szent László Kórház

1097 Budapest, Gyáli út 5-7.