Napjainkra a hematológia egyre inkább önállósult részévé válik a hemosztazeológia, amely tágabb értelemben nemcsak a vérzékenységi, hanem a tromboemboliás megbetegedéseket is magában foglalja. Az egyre növekvô (és egyes részeiben eltávolodó) ismeretanyag ezt érthetôvé teszi és magyarázza, hogy külföldön is és nálunk is külön tudományos társaságok képviselik a hemosztazeológiát. A két diszciplína éles elkülönítése azonban nem lehetséges, hiszen egyes betegségek mindkettônek fontos elemei. Így például a thrombocytopenia aligha sorolható kizárólagosan bármelyikükbe, hiszen a vérlemezke-szám csökkenése számos „klasszikus" hematológiai betegség integráns része, mint ahogy a fokozott alvadékonyság következtében kialakuló consumptios thrombocytopenia a hemosztázis egyik súlyos zavarának, a disseminált intravascularis alvadásnak (DIC) is jellemzô tünete. Az átfedések ellenére didaktikai megfontolásokból is célszerű egyes témák kiemelése és külön tárgyalása. A közlemény nem törekedhet teljességre; az eligazodáshoz szükséges alapvetô információkon túl néhány olyan kérdést ragadtunk ki, melyeket aktuálisnak és fontosnak ítéltünk. A vérzékenységi betegségek tekintetében az alapokat illetôen csak a leglényegesebb tudnivalókat tárgyaljuk, mivel nemrégiben ezekrôl e lap hasábjain részletesebben szóltunk¹. E korábbi munkánkban megtárgyaltuk az antithrombotikumok (aspirin, Syncumar stb.) vérzést okozó hatásainak jellegzetességeit, ezért most ezekrôl nem írtunk.

Vérzékenységi betegségek

A betegek általában valamilyen konkrét vérzés (orrvérzés, melaena stb.) miatt keresik fel az orvosukat, de néha a bôrön fellépô vérzéses jelenségek hívják fel a figyelmet a bajra. Ilyenkor az alapvetô kérdés az, hogy az adott vérzés valamilyen lokális folyamatra (pl. gasztrointesztinális tumor) vezethetô vissza, vagy egy más alapbetegségnek (hypertonia, nephritis stb.) megnyilvánulása. Az anamnézis, a fizikális és az alapvetô laborvizsgálatok olykor eszközös vizsgálatokkal kiegészítve az esetek többségében felfedik a vérzés okát. Maradnak azok a betegek, akiknél a vérzés nem magyarázható valamilyen lokális elváltozással vagy más alapbetegséggel. Ilyenkor felmerül a gyanú, hogy valamilyen primer haemorrhagiás diathesis áll a vérzés hátterében. Az anamnézis kiderítheti, hogy a haemorrhagiás jelenségek nemcsak egy adott lokalizációban, hanem már születés óta testszerte fellépnek, ezért veleszületett rendellenességrôl van szó. Ha azonban a generalizált vérzékenység csak az utóbbi idôben (hetekben, hónapokban) vált nyilvánvalóvá, és azt más alapbetegségre nem tudjuk visszavezetni, az érfal, a vérlemezkék vagy az alvadási rendszer részérôl következett be kóros elváltozás.

A klinikai gyakorlatban a vérlemezkék mennyiségi és minôségi zavarai váltanak ki legtöbbször vérzékenységet, melyek jellegzetes bôrtünetekkel járnak. Az intradermalis bevérzések (petechiák, purpurák) és a subcutan elhelyezkedô suffusiók egyidejű elôfordulása jellegzetes e kórképekben. A coagulopathiákban csak suffusiók, a vasculopathiákban csak purpurák vannak; az utóbbiak azonban morfológiailag is eltérnek a vérlemezke eredetűektôl. A vascularis purpurák felszíne kiemelkedik a bôrbôl, érzékenyek, sokszor viszketnek. A vérlemezke-eredetű vérzékenységet jellemzik a nyálkahártyák vérzései (a lokális ok kizárása mellett). Fiatal nôkben a menstruációs vérzések erôsödése és hosszabbá válása lehet az immunthrombocytopenia (ITP) elsô tünete. A coagulopathiákat viszont az intraarticularis, ritkábban intramuscularis vérzések jellemzik. Így alakul ki a haemophiliára oly jellemzô arthropathia.

Az örökletes vérzékenységek közül kiemelten kell foglalkoznunk a von Willebrand betegséggel, mivel az távolról sem olyan ritka, mint azt a közhiedelem tartja. A lakosság 1%-ában mutatható ki a von Willebrand faktort kódoló gén valamilyen rendellenessége, de szerencsére csak töredékükben hoz létre klinikailag is jelentôs vérzékenységet. Hazai felmérések szerint e betegek egy jelentôs része nálunk sem került még felismerésre. A von Willebrand betegség sokban emlékeztet a vérlemezkék funkcionális zavaraira, ezt is fôleg a nyálkahártyavérzések jellemzik. Autoszomális öröklôdése miatt nôkben is felléphet, sôt a menstruációs vérzések miatt náluk okozza a legsúlyosabb tüneteket. A menorrhagia miatt már korán súlyos vashiány-anaemia is kialakul, nemegyszer a sideropenia okának keresése vezet rá a helyes diagnózisra. A von Willebrand betegség azért hasonlít klinikai megnyilvánulásában a thrombocytopathiákra, mert a von Willebrand fehérje a vérlemezkék működéséhez (adhaesiójukhoz és aggregációjukhoz) elengedhetetlenül szükséges. Ugyanakkor a von Willebrand faktornak más szerepe is van; a véralvadás VIII-as faktorának védelme és szállítása. Ez magyarázza, hogy a von Willebrand betegség legsúlyosabb eseteiben (az ún. III-as típusban) a coagulopathiákra jellemzô ízületi bevérzések is jelentkezhetnek. Azért tartottuk kiemelten fontosnak a von Willebrand betegség viszonylag részletesebb említését közleményünkben, mert korábban több esetet láttunk, akiknél a von Willebrand betegséget nem ismerték fel, és a fiatal nô erôs menstruációs vérzései miatt a méhét eltávolították. A betegség nem ritka jellege miatt ezért már a családorvosnak gondolnia kell e lehetôségre még akkor is, ha tisztán nôgyógyászatinak imponál a vérzés. Célzott anamnézis felvétellel, a vérzékenység egyéb jelei után kutatva (pl. a foghúzások után elhúzódó vérzések stb.) rendszerint már alapszinten valószínűsíthetô a helyes diagnózis. Ez azért is fontos, mert a von Willebrand betegség, ha gondolnak rá, kezelhetô. Enyhe esetben vasopressin-analóggal (pl. Minirin), súlyosabbaknál faktor-koncentrátummal a vérzés megelôzhetô vagy megszüntethetô. A vashiányos anaemia megfelelô kezelésérôl, a folyamatos vaspótlásról azonban gondoskodni kell.

A vérzékenység okának tisztázásához néhány alapvetô laboratóriumi vizsgálat feltétlenül szükséges. Az egyik ilyen vizsgálat a vérzési idô meghatározása, amelynek megnyúlása a vérlemezkék mennyiségi és minôségi zavarát jelzi. A vérzési idô meghatározását a laboratóriumok végzik. Sajnos ma is sok helyen az ujjbegy szúrásával történik a vizsgálat. A családorvosnak ebben az esetben nem sok segítséget nyújt (vagy éppenséggel félrevezeti) a pontatlan, korszerűtlen technika. Coagulopathiákban normális a vérzési idô. A megnyúlt vérzési idô egyik oka lehet a thrombocytopenia, amelyrôl a vérlemezke-szám meghatározása révén közvetlenül is meggyôzôdhetünk.

A vér alvadási zavarainak szűrô tesztjei a prothrombin idô (PI) és az aktivált partialis thromboplasztin idô (aPTI) meghatározása. A veleszületett coagulopathiák pontosabb diagnosztikája és kezelése az arra felkészült szakintézetekben történik _ ha a családorvos gondol rájuk és felismeri az olykor valóban ritkán fellépô betegségeket.

A vérzékenységi betegségek túlnyomó többsége azonban az élet folyamán, rendszerint más kórfolyamat tüneteként, esetleg gyógyszerszedés mellékhatásaként jelentkezik. A vérlemezke-szám csökkenését a már említett ITP-n kívül gyógyszerszedés is okozhatja vagy úgy, hogy gátolja a thrombocyták képzôdését, vagy immunmechanizmus révén gyorsítja a pusztulásukat. A vérlemezkék működési zavarát is okozhatja számos gyógyszer, az aspirin ilyen hatását az artériás trombózisok megelôzésére (kezelésére) fel is használjuk. A cyclo-oxigenáz (COX) enzimet gátló aspirinnel kapcsolatban a gyakorlat számára is érdekes felfedezés született a közelmúltban². A non-steroid gyulladásgátlók is gátolják ezt az enzimet, azonban az ibuprofen eközben megszünteti az aspirin COX-gátló hatását (kompetitív antagonista). Az aminophenazon és a diclofenac nem rendelkezik ilyen aspirint közömbösítô hatással. A klinikai gyakorlat számára ennek az az üzenete, hogy a koszorúér vagy perifériás érbetegség miatt aspirint szedô betegnek ne ibuprofent adjunk, ha ízületi panaszai is támadnak.

A májbetegségek által kiváltott vérzékenységet fôleg az okozza, hogy az alvadási faktorokat csaknem kivétel nélkül a máj képezi. A májbetegek vérzékenységét az is fokozhatja, hogy gyakran splenomegáliával járnak, ami viszont thrombocytopeniát is okoz. A daganatos megbetegedések kapcsán gyakran lépnek fel haemorrhagiák, elsôsorban a tumor helyén, és sokszor ez hívja fel a figyelmet a malignus folyamat kialakulására. A daganatok azonban generalizált vérzékenységhez is vezetnek azáltal, hogy DIC-et idéznek elô. A daganatok nagy része olyan fehérjét termel, amely aktiválja az alvadási rendszert, ennek következménye a trombózishajlam és a felhasználásos coagulopathia, a DIC egyik jellemzôje. Egyes tumorok (pl. a prostata carcinoma) igen súlyos hyperfibrinolysissel járnak, és ez okozza a súlyos vérzékenységet. Különbözô szülészeti-nôgyógyászati kórképek kapcsán is felléphet a DIC, a méhlepény idô elôtti leválása, szülés után retenciója, halott magzat szindróma, magzatvíz embólia lehet az okozója. Súlyos haemorrhagiás diathesis léphet fel infekciók kapcsán is, ilyenkor a véralvadási rendszer aktivációján kívül a bakteriális toxinoknak az endothel-sejtekre kifejtett közvetlen toxikus hatása is közrejátszik a vérzékenység kialakulásában.

A tankönyvekben csak ritkán említik, pedig a gyakorlatban nem ritka az Achenbach-syndroma. Rendszerint a kéz ujjaiban e tenyéri oldalon paroxysmusokban fellépô haematoma jellemzô rá, melyet elôzôleg hirtelen erôs, csípô-szúró jellegű fájdalom elôz meg. A haematoma néhány nap, maximum két hét alatt eltűnik, de késôbb ismétlôdhet. Néha nemcsak az ujjakon, hanem a végtagon is felléphet ez az ismeretlen etiológiájú, de jó prognózisú tünetegyüttes. Terápiája az átmeneti nyugalomba helyezés, borogatás és a beteg megnyugtatása.

Trombózis-hajlam

Az utóbbi években megnôtt az érdeklôdés a trombózist kiváltó okokkal kapcsolatban, mivel kiderült, hogy a korábban „idiopathiásnak" gondolt mélyvéna trombózisok hátterében gyakran valamilyen örökletes, veleszületett rendellenesség áll. Elsôként a véralvadás aktív enzimeit (thrombin, aktivált X-es faktor) gátló antithrombin örökletes képzési rendellenességeit ismerték fel, és a veleszületett vérzékenység, a haemophilia analógiájára, de annak tükörképeként, thrombophiliának nevezték el. Hamarosan kiderült, hogy a véralvadás egyéb inhibitorainak a csökkent képzése is örökletes trombózis-hajlamot teremt, ezért a protein C és protein S hiányokat is a thrombophilia fogalomkörébe sorolták. A szerzett haemophilia analógiájára, elôször a systemás lupus erythematodes kapcsán észlelt autoantitest okozta „lupus anticoagulans" eseteket a szerzett thrombophilia kategóriába osztályozták. Késôbb azonban a thrombophilia elvesztette eredeti értelmét, mert minden más trombózis-hajlamot is ekként jelöltek. Az antithrombin, a protein C és a protein S eseteiben a génhiba autoszomális öröklôdésű, ezért mindkét nemben jelentkezhet a vér fokozott alvadékonysága. A procoaguláns fehérjéknek (prothrombin, F VII, F VIII stb) is szerepe lehet a vérrögösödés kiváltásában, ha a mennyiségük (aktivitásuk) nagyobb a normálisnál. Magyarországon a lakosság csaknem 10%-át érinti az ún. Leiden-mutáció³, amely szintén enyhe trombózis-hajlammal jár. Ennek lényege, hogy az európai („kaukázusi") eredetű emberek egy részében olyan V-ös faktor (F V, accelerator globulin) képzôdik, amely _ aktiváció után _ csak lassan tud inaktiválódni egy aminosav-csere miatt. Ezt az inaktiválódást a protein C aktivált formája, az aktivált protein C (APC) végzi, de az említett aminosav-csere következtében ez a Leiden-mutánsokban csak lassan következik be, ezért APC-rezisztenciáról beszélünk. Az APC rezisztenciának azonban a Leiden-mutáción kívül egyéb okai is lehetnek⁴. Mivel a Leiden-mutáció nálunk is gyakori jelenség, és már sok vitára adott okot, ezért célszerűnek tartjuk néhány gyakorlati vonatkozását részletesebben érinteni. A Leiden-mutácó fennállása az adott egyénre nézve kb. 8-szoros trombózis rizikót jelent, ami azt jelenti, hogy kb. 8-szor gyakoribb a trombózis elôfordulása ezekben az egyénekben azokhoz képest, akiket nem érint az említett aminosav-csere. Abszolút értékben ez a 8-szoros rizikónövekedés nem jelent komoly veszélyeztetettséget, akár száz évet is élhet valaki ezzel a mutációval anélkül, hogy valaha is trombózisa lett volna, pedig több műtéten is átesett, gyermeket szült stb. Epidemiológiai vizsgálatok szerint a trombózis rizikó tartósan 80-100-szorosra való emelkedése szükséges ahhoz, hogy valaki csaknem teljes bizonyossággal egy éven belül trombózist kapjon. Ha egy adott egyén a Leiden-mutáción kívül még más, hasonló hajlamosító tényezôt is örökölt (pl. magas a F VIII szintje, ami 5-szörös rizikót jelent), akkor a két tényezô szorzata (8x5=40) szabja meg a veszélyeztetettség mértékét. A 40-szeres rizikó még nem jelent feltétlen trombózist, csak akkor lép fel az alvadékképzôdés, ha ehhez valamilyen egyéb tényezô is hozzájárul. Ilyen lehet az orális fogamzásgátló tabletta szedése, terhesség, stb. Ha valaki a Leiden-mutációnál jóval erôsebb hajlamosító tényezôt örökölt (pl. antithrombin-hiány, ami 20-szoros rizikót jelent), akkor már a pill-szedés elkezdése után 1-2 hónappal felléphet a trombózis.

Egyre nô azoknak a veleszületett mutációknak (gén polymorphizmusoknak) a száma, melyeket összefüggésbe hoztak a vérrög-képzôdéssel. Az is világossá vált, hogy a korábban egységesnek gondolt génhibák is igen heterogének^5,6. Így például az antithrombin-képzésnek vannak olyan formái, melyek az élettel összeegyeztethetetlen súlyosságú hypercoagulobilitással járnak, mások pedig teljesen tünetmentesek. Ez egyben azt is jelenti, hogy a lehetséges kombinációk száma is csillagászati és ezek konkrét laboratóriumi vizsgálata még elméletileg is kizárt.

Az intravascularis alvadékképzôdésben azonban még számtalan külsô tényezô is szerepet játszhat. Már említettük a „lupus anticoagulant" elnevezésű tényezôt, amely az SLE-tôl kapta a nevét. Valójában ettôl függetlenül is kialakulhat az autoantitest, amely valamely foszfolipid és egy fehérje (legtöbbször a b₂-glykoprotein) komplexével szemben képzôdik. Mivel különbözôek lehetnek mind a foszfolipidek, mind a fehérjék, így nem csoda, hogy a kialakuló tünetegyüttes, az antiphospholipid syndroma (APS) is igen változatos⁷. Vénás és artériás trombózisok mellett neurológiai tünetek, ismétlôdô spontán abortusok, livedo racemosa, stb. léphetnek fel. A diagnosztikus nehézséget az okozza, hogy egyes tünetek a legnagyobb változatossággal kombinálódhatnak, de olykor csupán egyetlenegy van jelen. Így nem ritka, hogy az APS-nek semmi más jele nincs, csak az ismétlôdô vetélések.

A trombózisképzôdés szempontjából igen nagy gyakorlati jelentôsége van annak a másfél évszázados megfigyelésnek, hogy a malignus betegségek elsô jele lehet a trombózis, thrombophlebitis. Ennek oka igen sokrétű⁸. Elôfordul, hogy már egy-két évvel a tumor nyilvánvaló klinikai tüneteinek a megjelenése elôtt fellép a vérrögösödés. Ezért tekintsük a gyakorlat számára alapszabálynak, hogy minden „idiopathiás" trombózis esetében elôször tumort keressünk a háttérben. Ezzel esetleg elérhetjük, hogy a daganatot olyan korán felismerjük, amikor a radikális kezelés (műtét, sugárterápia, stb.) még teljes gyógyulást eredményezhet.

A szívbetegségek közül kiemelkedô jelentôségű a pitvarfibrilláció, amely különösen az idôsebb korosztályokban (> 65év) okozhat embolizációt. Az ischaemiás stroke megelôzését teszi lehetôvé a jól beállított és ellenôrzött tartós antikoaguláns kezelés. A vesebetegségek közül a nephrosis syndroma jár gyakran intravasalis alvadékképzôdéssel. A terhesség, a szülés is fokozott trombózishajlamot teremtenek, de nô a vér alvadékonysága az életkor elôrehaladásával is. A fogamzásgátló tabletták csak igen ritkán okoznak trombózist, ilyen szempontból a 3. generációs (desogestrelt, gestodent) tartalmazó készítmények veszélyesebbek, mert kb. kétszer olyan gyakran jár a használatuk trombózissal, mint a 2. generációsaké. Ezért az orális hormonkészítmények fogamzásgátlóként való használata ellenjavallt azoknál, akiknek már elôzôleg volt trombózisuk, és csak nagy óvatossággal írhatók fel azoknak, akiknek a családjában már fiatal korban voltak tromboemboliás történéseik. Ezekben az esetekben indokolt lehet a szűrôvizsgálatok elvégzése, amelyekrôl a következôket célszerű tudni. Mivel „minden" trombózisra hajlamosító genetikai tényezô nem vizsgálható, ezért a gyakorlatban még az erre felkészült helyeken is csak a legsúlyosabb hajlamosító tényezôket (antithrombin, protein C, protein S hiány) illetve a leggyakrabban elôforduló APC-rezisztenciát vizsgálják⁹. A Leiden-mutáció vizsgálatára molekulárbiológiai módszerekkel csak akkor kerül sor, ha az APC-rezisztencia teszt pozitív. Ezen kívül még APS-re is történik szűrôvizsgálat. Ezek negativitása azonban nem zárja ki a trombózishajlamot, mert számos egyéb tényezô is lehet a háttérben. Másrészt, a tünetmentes egyénben talált APC-rezisztencia nem jelenti az orális fogamzásgátlás kontraindikációját, ha más teszt vagy körülmény nem mutat hiperkoagulációra. Ha az APC-rezisztens, tünetmentes egyén családi anamnézisében vagy a többi laborvizsgált alapján gyanú merül fel a fokozott alvadékonyságra, inkább döntsünk a fogamzásgátlás egyéb módja mellett. Ha ilyenkor mégis a hormonális anticoncipensre esik a választás, inkább a 2. generációs (levonorgestrelt tartalmazó) készítményt alkalmazzuk. A menopauzában alkalmazott hormonpótló kezelés is hajlamosít vénás vérrög-képzôdésre, ezért egyéb rizikótényezôk fennállása esetén (pl. tromboembolia az anamnézisben) e készítmények adása nem javasolható.

Az utóbbi években egyre több adat szól amellett, hogy a homocystein-szint növekedése a vérben elôsegíti a vénás és artériás trombózisok kialakulását¹⁰. A hyperhomocysteinaemia tipikus példája annak, hogy az osztályozások milyen nehézségekkel járnak. A hyperhomocysteinaemia igen súlyos formáját (a homocystinuriát) csak igen ritkán látjuk, ez tipikus veleszületett rendellenesség, oka a cystathion-szintáz enzim képzésének súlyos zavara. A sokkal gyakoribb, de enyhébb hyperhomocysteinaemiát okozó rendellenesség összetett patomechanizmusú. Genetikai alapját egy igen gyakori génpolymorphizmus képezi, amely egy, a folsav anyagcserében résztvevô enzimmel kapcsolatos. Ez azonban önmagában még nem járna a homocystein-szint emelkedésével, ehhez az is szükséges, hogy a táplálék ne tartalmazzon elegendô mennyiségben folátokat. Olykor a B₁₂-vitamin hiánya vezet a hyperhomocysteinaemiára, mert a normál folát-anyagcseréhez erre a vitaminra is szükség van. A homocystein-szint emelkedése valószínűleg az endothel-sejtek károsítása révén vezet alvadékképzôdéshez, ez indítja el a vérlemezkék és az alvadási rendszer aktivációját. Az elmondottakból következik, hogy a hyperhomocysteinaemia gyakoribb formájában genetikus és külsô, szerzett tényezôk együttes hatására jön létre a trombózis, illetve gyorsul az artériák meszesedése. Idôs korban különbözô okokból (felszívódás zavar, nem megfelelô táplálkozás, stb.) nem ritka a folsav és B₁₂ vitamin hiánya¹¹. A trombózishajlammal kapcsolatban átértékelésre került az a dogma, hogy a mélyvéna trombózis után 3-6 hónapig kell folytatni a tartós alvadásgátló kezelést. Ha a trombózis ismétlôdött (már legalább kétszer jelentkezett) és/vagy tüdôembóliát okozott, mindenképpen tovább (olykor életfogytiglan) kell folytatni a cumarin kezelést, különösen akkor, ha a háttérben jelentôs genetikai tényezô (pl. antithrombin-defektus) mutatható ki. Ha a betegnél semmilyen ellenjavallat nem merül fel az alvadásgátló kezeléssel kapcsolatban (nem hipertóniás, kellô kooperációs készséggel rendelkezik, rendszeresen jár kontrollra, stb.), már az elsô „idiopathiás" proximális (vena femoralis, iliaca, stb.) trombózis esetében törekedjünk a cumarin-terápia hosszabb ideig való fenntartására, különösen akkor, ha valamilyen genetikus vagy tartós szerzett rizikótényezô áll fenn. Ez utóbbiak közé tartozik az antiphospholipid syndroma (APS) is. A krónikus vénás insufficientia, postthrombotikus syndroma ijesztô hazai gyakoriságának csökkentésében nagy szerepet játszhatna az alvadásgátló kezelés kiterjesztése, megfelelô ideig történô alkalmazása. Az antikoaguláns kezelés felfüggesztésével kapcsolatos döntésünk helyességét ma már ellenôrizhetjük¹². Ha a Syncumar-kezelés alatt negatív D-dimer teszt a cumarin-terápia felfüggesztése után néhány hét múlva pozitívvá válik, arra figyelmeztet, hogy latens hypercoagulatio áll fenn, és a trombózis kiújulásától tarthatunk. A D-dimer meghatározás egyszerű változatát (SimpliRED D-dimer teszt) akár a betegágy mellett is elvégezhetjük.

Irodalomjegyzék:

1. Sas G. Vérzékeny beteg a családorvos gyakorlatában. Hippocrates 2001;3:182-186.

2. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Eng J Med 2001;345:1809-1817.

3. Torday A, Klein I, Rajczy K et al. Prevalence of Factor V Leiden (Arg506Gln) in Hungary. Br J Haemat 1997;99:466-467.

4. Clark P, Walker ID. The phenomenon known as acquired protein C resistance. Br J Haemat 2001;115:767-773.

5. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353:1167-1173.

6. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Eng J Med 2001;344:1222-1231.

7. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Eng J Med 2002;346:752-763.

8. Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999;25:173-182.

9. Walker ID, Greaves M, Preston FE. Guideline: Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haemat 2001;114:512-528.

10. Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999;354:407-413.

11. Willet WC, Stampfer MJ. What vitamins should I be taking, doctor? N Eng J Med 2001;345:1819-1824.

12. Palareti G, Legnani C, Cosmi B et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002;86:7-12.

Prof. Dr. Sas Géza, Dr. Jakab Katalin

Szent Rókus Kórház és Intézményei

I. Belgyógyászati Osztály

1085 Budapest, Gyulai Pál u. 2.