Az újabb vizsgáló módszerek és kutatások eredményeként jelentôs elôrehaladás tanúi lehettünk a hematológia területén is az utóbbi években. A fejlôdés következtében azonban olyan adattömeg gyűlt össze, amely még a szakember számára is csak igen nehezen tekinthetô át. Még kevésbé várható el a családorvostól, hogy ebbôl kihámozza a számára fontos információkat. Ezt pedig akkor is fontosnak tartjuk, ha a hematológiai megbetegedések jelentôs részének kezelése arra specializálódott centrumokban történik, mivel csak ott adottak a korszerű diagnosztika és terápia objektív és szubjektív feltételei. Ugyanakkor a hematológiai betegségek nagy részét a családorvos is képes helyesen felismerni és kezelni, és emellett fontos szerepe van a centrumok által ellátott hematológiai betegek egyéb, mindennapi problémájának megoldásában. E betegeknek ugyanis számos egyéb panasza és más betegsége is lehet, amelyek gyógyítása a családorvosra hárul. Ezért tartjuk hasznosnak a hematológiai alapismeretekbe ágyazva a legfontosabb újabb információk áttekintését, külön is felhívva a figyelmet a praxisban leggyakrabban felmerülô kérdésekre.

Anaemiák

A beteg vérszegénységére súlyos esetben már a megtekintésekor gyanakodhatunk: a sápadt bôr, halvány kötôhártyák árulkodhatnak a hemoglobinszint nagyfokú csökkenésére. Az anamnézis, a fizikális vizsgálat és az alapvetô laboratóriumi tesztek (kvantitatív és kvalitatív vérkép, bilirubin stb.) rendszerint már az anaemia pontosabb körülhatárolását is lehetôvé teszik. Ha a vérszegénység hirtelen alakul ki, az rendszerint vérvesztéssel áll kapcsolatban (melaena, intraabdominális vérzés stb.), melyek megszüntetése többnyire sürgôs intézeti beavatkozást igényel. A lassabban kialakuló vérszegénység oka is gyakran okkult vérzés (hypermenorrhea, gasztrointesztinális tumor stb.), amikor a vérképzés fokozódása nem tud lépést tartani a fokozott vérvesztéssel. A leggyakoribb elôfordulású vashiányos anaemia is fôleg azért alakul ki a menstruációs korban lévô nôkön, mivel a szervezet csak igen kis mértékben képes fokozni a vasfelszívódást, ami még a fiziológiás viszonyok közt is alig elegendô a vesztett vas pótlására. A vashiány kialakulásához persze hozzájárulhat az is, hogy a bélbôl nem szívódik fel elegendô mennyiségű vas. Ennek az lehet az egyik oka, hogy a táplálékban eleve kevés a felszívódásra képes vas. A csak növényi eredetű táplálékot fogyasztók (vegetáriánusok) esetében nemcsak az a baj, hogy kevés vasat tartalmaznak az elfogyasztott ételek, hanem a bennük lévô kelát-képzôk (tannátok, oxalátok stb.) oldhatatlan komplexet képeznek a vassal, és így lehetetlenné teszik annak felszívódását. A következményes vasfelszívódási zavar miatt a gyomor csökkent sósavképzése is oka lehet a sideropeniás anaemia kialakulásának. A családorvos feladatát képezi a gondozása alatt álló fiatal nôknél a vasanyagcsere figyelemmel tartása, különösen a terhességre vállalkozók esetében. A terhesség alatt ugyanis jelentôsen megnô a vasszükséglet (a magzat és a placenta vasellátásának biztosítása miatt). Ezért már a terhességet megelôzôen gondoskodnunk kell a vasraktárak telítésérôl, mert ez a már kialakult graviditás idején orális készítményekkel olykor komoly gondot okoz. A passzív diffúzióval könnyen felszívódó két vegyértékű (ferro⁺⁺) vaskészítmények gyakran járnak gasztrointesztinális panaszokkal (hányás, hasmenés stb.), melyek egyrészt megakadályozzák a vasfelszívódást, másrészt súlyosbítják a kínzó hányingert. A három vegyértékű (ferri⁺⁺⁺) vaskészítmények esetében a fiziológiás mechanizmussal történik a vas felszívódása, így jóval ritkábbak a mellékhatások is, azonban a limitált adszorbciójuk miatt már nehezebben tölthetôk fel a terhesség alatt a vasraktárak. Erre különösen ismételten szülô asszonyok esetében kell gondolni, mert az elôzô terhesség(ek) alatt csaknem bizonyos, hogy kiürültek a vasraktárak. A menstruációs korban lévô nôk vashiányos vérszegénységérôl azért tartottuk fontosnak bôvebben is szólni, mivel a jelenlegi gyakorlat szerint a sideropeniás anaemia rendszerint már a fennálló terhesség idején, a terhesgondozás alatt derül ki¹. Ez pedig azért veszélyes, mert a magzati retardáció egyik oka az anya vashiánya a terhesség korai szakában². Azt is valószínűnek tartják, hogy az anya vashiánya kihat a megszületendô gyermek késôbbi életére is, amenynyiben ez a hypertonia-betegség kialakulásának egyik valószínűsítô tényezôje³. A vashiány enyhébb foka, az ún. latens vashiány is elôidézheti ezt az állapotot. A latens vashiányban még normális a vér hemoglobinszintje, vagyis a beteg még nem anaemiás, de a szérum-vas értéke alacsonyabb a normálisnál és a vasat szállító vérfehérje (transzferrin) vastelítettsége is csökkent.

Tekintsük alapszabálynak, hogy vaskészítményt csak akkor adjunk, ha valóban fennáll a vashiány. Ha az lehetséges, akkor elôször annak okát kell megszüntessük (hormonkezelés hypermenorrhea esetén, ulcus terápia stb.), mert csak ezután van remény szubsztitúció révén a vasanyagcsere normalizálására. Sideropeniás anaemia látszatát keltheti a krónikus gyulladásos folyamatokat (pl. rheumatoid arthritis) kísérô vérszegénység, amelyben szintén alacsony a szérum-vas, de a transzferrin vastelítettsége inkább fokozott. A vashiány-anaemiára emlékeztetô morfológiai képpel (mikrocytás hypochrom anaemia) járhat a hemoglobinképzés örökletes zavara, a thalassaemia minor, amely hazánkban is elôfordul. Ilyenkor az emelkedett szérum-vas értéke vezethet a helyes diagnózishoz. A vasterápia ezekben az esetekben káros, hiszen a klinikai tünetek jelentôs része thalassaemiában a fokozott vasraktározással áll összefüggésben csakúgy, mint a haemo chromatosisban, melyet a vas kórosan fokozott felszívódása (és tárolása) okoz. A ma sem teljesen tisztázott kórokú haemochromatosis a közhittel ellentétben nem tartozik a ritkaságok közé. A tünetei azonban sokáig rejtve maradnak, a jellegzetesnek tartott bôrelváltozás és a cukorbetegség („bronzdiabetes") csak a kései szakban jelentkeznek. Gyakran lép fel azonban korán gyulladás a kéz kisízületeiben, ami elôsegítheti a felismerést.

A vaskészítmények adását tehát nem végezhetjük „vakon", azt a vérkép vizsgálatán kívül meg kell elôznie a szérum-vas és a transzferrin vastelítettsége (vaskötô-kapacitás) vizsgálatának. Fontos körülmény az is, hogy a latens vashiány vérszegénység nélkül is komoly klinikai panaszokkal járhat, hiszen a vas az idegrendszer működéséhez is szükséges, a kellô pótlás emiatt is fontos. A neurotikusnak imponáló panaszok mögött gyakran valójában latens vashiány húzódik meg, amit természetesen nem nyugtatókkal, hanem vaskészítményekkel kell gyógyítani. Fontos szempont még az is, hogy a vashiány tisztázása terhességben már nem egyszerű feladat, még speciális laboratóriumi vizsgálatok (se-ferritin stb.) is félrevezetôk lehetnek; ezért már a terhesség elôtt törekedjünk a vasanyagcsere felmérésére és szükség esetén a pótlás megkezdésére.

Korábban szinte egyenlôségjelet tettünk a megaloblastos anaemiák és a B₁₂ vitamin (cobalamin) illetve a folsav-hiány közt. Az utóbbi években azonban jelentôsen megváltozott a szemléletünk, mivel világossá vált, hogy e tényezôk mérsékelt, de hoszszan tartó hiánya számos kórállapot elôidézôje lehet anélkül, hogy a megaloblastos anaemiákra jellemzô morfológiai kép (macrocytosis, hypersegmentált neutrophilok, macrothrombocyták stb.) kialakulna. Elsôsorban a kardiovaszkuláris megbetegedések patogenezisében bizonyították a homocystein szerepét, melynek anyagcseréje összefügg a B₁₂ vitaminnal és a folsavval. A hyperhomocysteinaemia érfal károsító, atherothrombosist elôidézô szerepét ma már számos tanulmány bizonyítja. A homocystein a táplálékkal felvett methioninbôl képzôdik, elbontása két úton (transz-szulfurálás és remetilálás) megy végbe. E folyamatokhoz a megfelelô enzimeken kívül B₆, B₁₂ vitamin és folsav szükséges. A hyperhomocysteinaemiát tehát genetikai okok és az említett vitaminok hiánya (rendszerint egymással kombinálódva) válthatja ki. A B₁₂ vitamint a szervezet nagy mennyiségben raktározza, ezért a táplálékból való teljes elvonás után is csak több év után vezet megaloblastos anaemiához a hiánya. A folsav tartalék csak hónapokra elegendô teljes megvonás esetén, a mi viszonyaink között leggyakrabban idôs alkoholistákon kell folsav-hiány kialakulásával számolni. Ez fôleg a téli hónapokban fordulhat elô, amikor a folat-szükségletet fedezô zöldségfélék csak minimális részét képezik a tápláléknak.

Az idegrendszer normál működéséhez mind a B₁₂ vitaminra, mind a folsavra szükség van, így a relatív hiányuk a vérképzôszervi elváltozásoktól függetlenül is okozhat tüneteket (depresszió, ingerlékenység, alvászavar, hallucinációk stb.). Ezeket a tüneteket gyakran a beteg korával vagy érelmeszesedésével hozzák összefüggésbe. Egyes megfigyelések szerint a neurológiai szimptómák súlyossága fordított (!) arányban van a haematocrit értékével, így az anaemia alapján nehezen lehet az idegrendszeri tünetek valódi okát kitalálni⁴. Egyes vizsgálatok szerint idôs korban a B₁₂ vitamin szintje az egyének 40%-ában a normális szint alatti, ami fôleg a felszívódás zavarával, olykor immunfolyamatokkal magyarázható. Ezeknek az adatoknak a tükrében ma már kevésbé tartjuk túlzó polipragmáziának idôs embereknél a multivitamin-készítmények rendszeres szedését. Ezek a gyógyszerek rendszerint olyan nagy mennyiségben tartalmazzák a B₁₂ vitamint is, hogy az diffúzió révén akkor is a keringésbe jut, ha felszívódási mechanizmusok (pl. intrinsic-factor hiány miatt) nem működnek.

A chronikus myeloid leukaemia kezelésének új módszere

A rosszindulatú vérképzôszervi betegségek kezelésében a citosztatikumok alkalmazása évtizedek óta standard szerepet kapnak. Az utóbbi évtizedben a diagnosztikus eljárások fejlôdése, a molekuláris biológiai folyamatok mind pontosabb feltérképezése nagy segítséget nyújt a betegségek teljes pathomechanizmusának megismeréséhez.

A chronikus myeloid leukaemia talán az egyik legtöbbet vizsgált terület. Az elsô daganatos betegség volt 40 éve, ahol a kromoszóma abnormalitás (Philadelphia kromoszóma) kóroki szerepe bizonyítottá vált. A 9-es és 22-es kromoszóma reciprok transzlokációja során létrejövô fúziós gén (BCR/ABL) olyan fehérjét termel, mely tirozin kináz aktivitással bír⁵. Ez a tulajdonság felelôs a sejtek proliferációs készségéért és a csökkent apoptózis jelenségéért. A betegség kezelésének stratégiája az elmúlt évtizedekben igen sokat változott. A 70-es években a hydroxyurea jelentett áttörést az addig alkalmazott busulphanhoz képest, míg a 80-as években az interferon bevezetése adott lehetôséget a betegek túlélésének növeléséhez⁶. Ezen idôszakban tisztázódtak _ a máig egyetlen kuratívnak tekinthetô módszer _ az ôssejt átültetés alkalmazásához és eredményességéhez szükséges feltételek is. Természetesen ez az egyébként nem kevés mortalitással (15-30%) is járó eljárás csak a betegek kb. 20%-ánál alkalmazható, így a fennmaradó esetek gyógyszeres kezelése továbbra is kihívást jelent.

Az új terápiás módszerek kifejlesztése a megismert celluláris mechanizmusok különbözô lépéseire alapultak. Ezek közül az a specifikus gátlószer hozta meg 2001-ben azt a klinikai áttörést, amely a Philadelphia pozitív chronikus myeloid leukaemiában a kóros fehérje termelôdését akadályozza meg. Az imatinib hatóanyagú szert a klinikai vizsgálatok bevezetése során STI-571-nek (signal transduction inhibitor) nevezték el, utalván a mechanizmus jellegére. A tirozin kináz enzim specifikus, szelektív gátlása megakadályozza a leukémiás sejtek proliferációját⁷. Elônye, hogy a szervezet normális sejtjeinek tirozin kináz enzim aktivitását alig befolyásolja. A gyógyszer klinikai kipróbálásának 3-4 éve alatt azok a krónikus fázisban lévô betegek, akik interferonra refrakternek bizonyultak, csaknem 90%-a került komplett hematológiai remisszióba. Az esetek egy harmadában komplett citogenetikai válasz (Philadelphia kromoszóma negativitás) is megfigyelhetô. Igen biztató volt az is, hogy a már accelerált fázisba került betegek is jó hematológiai válasz készséget mutatnak, sôt 20%-uk ismét krónikus fázisba hozható⁸. A szer szájon át szedhetô és a napi dózistól függôen napi 1x vagy 2x-a adagra elosztva alkalmazható. A mellékhatások közül a hasmenés, ödéma, hepatotoxicitás, izomgörcsök megjelenése említhetô, de mértékük általában nem súlyos. A myelosuppressiós mellékhatás az esetek többségében átmeneti, de szoros vérkép-ellenôrzéssel, szükség esetén a gyógyszer átmeneti kihagyásával a súlyosabb tünetek megelôzhetôk. Úgy tűnik az eddigi biztató eredmények alapján, hogy ez a szer sem gyógyítja meg véglegesen a betegséget, talán csak féken tartja, de hosszabb távú követés szükséges egyéb következtetések levonásához. Már folynak azok a vizsgálatok is, amelyek az STI-571 mellé egyéb gyógyszerek (interferon, cytosin arabinosid) kombinálásának hatásosságát kutatják. A diagnózis felállítását követôen a legújabb terápiás ajánlások, akiknél ôssejt átültetés nem jön szóba, szerves részét képezi az interferon mellett az STI-571. Hazánkban már törzskönyvezték.

Thrombocytosisok

A gépi vérkép automaták bevezetése a különbözô cytosisok kórosnak történô értékelése differenciáldiagnosztikai nehézségek elé állíthatja az alapellátásban dolgozó orvosokat. Mérsékelt leukocytosist gyakran észlelni gócos betegség vagy heveny gyulladás kísérô jeleként. Ilyenkor fontos a kézi, minôségi vérkép elvégzése is, amely az esetleg már periférián megjelenô kóros sejtek meglétét vagy hiányát igazolja. Bizonyos esetekben a kontroll vizsgálatok a folyamat normalizálódását mutatják az antibiotikus kezelést vagy a góctalanítást követôen. Az emelkedett thrombocyta szám (> 450G/l) is az esetek túlnyomó többségében (kb. 80%) reaktívnak minôsíthetô. A mindennapi gyakorlatban nem ritka, hogy azonnal primer hematológiai betegségre gondolnak, pedig elôbb egyéb okok keresése indokolt. Természetesen, hacsak nem extrém értékrôl van szó (1000G/l feletti), itt is az „egy vérkép nem vérkép" szemlélet hangsúlyozandó.

Reaktív thrombocytosis oka lehet: vérvesztés, vashiány, heveny vagy idült gyulladás (pl. M.Crohn, colitis ulcerosa), lépeltávolítás és daganatos betegség is. Ha a thrombocytosis eredeteként ezek kizárhatók, akkor javasolt hematológiai szakrendelésre történô irányítás, ahol a crista biopszia és a molekuláris biológiai vizsgálatok elvégzése igazolhatja a myeloproliferatív betegséget.

Immunszuppresszió

Az onkohematológiai betegségek nagy része citosztatikus kezelés nélkül is antitest hiányos állapotot okoznak, ezt a kemoterápia csak tovább rontja. Azok a betegek, akik ilyen kezelésben részesülnek, fokozottabban veszélyeztetettek a fertôzésekkel szemben. Az autoimmun betegségek kezelésének része a kortikoszteroid, amely gátolja a neutrophilek, macrophagok és a lymphocyták bejutását a gyulladás területére. Ennek következménye lehet latens tuberculosis reaktiválódása, valamint gombafertôzések (Candida, Aspergillus) kialakulása. A humorális immunitás károsodása a bakteriális fertôzéseknek (pl. pneumococcus) kedvez, míg a cellularis immunitás hiányának esetén a vírusos (pl. herpes zoster, cytomegalo virus) és a gombás fertôzések (pl. Candida, Crytococcus) jelenthetnek akár életveszélyt a beteg számára, ha nem kezdôdik el idôben a kezelés. Bizonyos kemoterápiás protokollok profilaktikusan tartalmaznak különbözô antibiotikus és antimikotikus szereket éppen a fentiek miatt. Lázas, immunszupprimált beteg esetén mindenképpen javasolandó empirikus, széles spektrumú antibiotikum adása a klinikai képtôl függôen és szoros ellenôrzés szükséges egyéb felülfertôzôdések korai felismerésére is. Gyakori, hogy Gram pozitív vagy negatív baktérium fertôzés lép fel vírusfertôzést követôen felsôlégúti hurut kapcsán. Néha egy-két nap idôveszteség elegendô az állapot súlyosbodásának kialakulásához, mely akár hospitalizációt is igényelhet.

Fertôzéssel szembeni fogékonyságot jelent a splenectomia (akár ITP kezelése vagy traumás ok miatt) vagy a funkcionális asplenia (lépvéna trombózis) is. Ezekben az esetekben, még ha volt is preoperatív vakcináció, a bakteriális fertôzések néha órák alatt sokkos állapotot tudnak okozni, ezért azonnali antibiotikus kezelést igényelnek. Az ôszi idôszakban különösen népszerű aktív (pl. influenza, pneumococcus elleni védôoltás) és passzív immunizáció alkalmazása a csökkent védekezô mechanizmussal rendelkezô betegeknél nem mindig nyújt megelôzést, sôt egyes esetekben ártalmas is lehet, ezért javasolt mindig a kezelôorvossal vagy infektológussal történô konzultáció.

Lymphoproliferatív betegségek

A chronikus lymphoid leukémiás esetek 75%-a 65 év felett kerül diagnosztizálásra. A férfiak körében kétszer gyakrabban elôforduló betegség kezdete többnyire lappangó és sokszor más célból történô vérvétel kapcsán kerül felismerésre a lymphocytosis. Máskor a tünetmentes betegnél a generalizált lymphadenopathia vagy splenomegalia hívhatja fel a figyelmet a kórkép kialakulására. Bizonyos esetekben viszketô, foltos elváltozások a cutan lymphomák differenciáldiagnózisát teszik szükségessé. Nemritkán kísérô immunthrombocytopenia (ITP) vagy autoimmun haemolytikus anaemia (AIHA) okozta tünetek viszik a beteget a családorvoshoz. Ez utóbbi esetekben természetesen a diagnózist követôen azonnali kezelésre _ szteroid és/vagy cyclophosphamid _ van szükség. Elôrehaladott stádiumban a szupportáció része lehet a választott vörösvértest koncentrátum és a thrombocyta szuszpenzió adása. Az esetek nagyobb részében azonban általában csak progresszió esetén indokolt a kezelés, néha évekig nem is kerül rá sor.

A betegek kb. 25%-ában hypogammaglobulinaemia okozza a gyakori fertôzések elôfordulását. Ha neutropeniát találunk lázas állapot kapcsán, antibiotikus kezelést kell mielôbb alkalmazni, hogy a fertôzés súlyosabbá válását megelôzzük. Igen gyakori a herpes zoster megjelenése is, mely rendszerint jól reagál acyclovirre. A rendszeres vérkép ellenôrzésen kívül a hematológus és családorvos együttműködésére van szükség a beteg egyéb kísérôbetegségeinek (pl. diabetes mellitus, cardialis decompenzatio) kezeléséhez, amely a többi betegéhez hasonló. Így elkerülhetôek azok a téves nézetek, hogy a betegnek azt mondják, hogy a leukémiája miatt ezt vagy azt a gyógyszert nem szabad szednie. Különösen igaz ez, bizonyos műtétek elôkészítésére (pl. prostata hyperplasia) is, ha a megfelelô coagulatios vagy szerológiai vizsgálatok során egyéb kontraindikáció nem igazolódik.

A Hodgkin és non-Hodgkin lymphoma diagnosztizálásához speciális szövettani és csontvelô vizsgálatokra van szükség⁹. Ezek prognózisának és kezelésének megítélése sokkal összetettebb, mint a CLL-é. A szövettani osztályozás alapján történô besoroláson (kis-közepes-nagy malignitás) túl a beteg egyéb klinikai paramétereit (kor, általános állapot, LDH szint, stádium, extranodalis helyek száma) is figyelembe kell venni a megfelelô terápia kiválasztásához. A tartós gondozásra szoruló betegek életminôségének megtartása és javítása kell, hogy cél legyen és ne csak a betegséget, de a beteget kezeljük.

Irodalomjegyzék:

1. Doszpod J, Sas G. A terhességi vaspótlás korszerű szemlélete. (Az intrauterin retardáció egyik okának megelôzése). Magy Nôorv Lap 2001;64:271-276.

2. Godfrey KM, Redman CWG, Barker DJP, Osmond C. The effect of maternal anaemia and iron deficiency on the ratio of fetal weight to placental weight. Br J Obstet Gynecol 1991;98:886-891.

3. Moore VM, Miller AG, Boulton TJC et al. Placental weight, birth measurements and blood pressure at age 8 years. Arch Dis Child 1996;74:538-541.

4. Healton EB, Savage DG,
Brust JCM et al. Neurological aspects of cobalamin deficiency.
Medicine 1991;70:229-232.

5. Melo JV, Gordon DE, Cross NC, Goldman JM. The ABL-BCR fusion gene is expressed in chronic myeloid leukemia.
Blood 1993;81:158-165.

6. Talpaz M, Kantarjian H, Kurzrock R et al. Interferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1991;114:532.

7. Druker BJ, Tamura S,
Buchdunger E et al.
Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL positive cells.
Nat Med 1996;2:561-566.

8. Druker BJ, Sawyers CL,
Kantarjian H et al. Activity of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosin kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344:1038-1042.

9.Morgan GJ, Pratt G.
Modern molecular diagnostic and the management of hehematolhaematological malignancies. Clin Lab Haematol 1998;20:135-141.

Dr. Jakab Katalin, Prof. Dr. Sas Géza