Tartalom

 Az emlôrák terápiájának aktuális kérdései  

Következô  

Prof. Dr. Eckhardt Sándor

 Országos Onkológiai Intézet

     Az elmúlt évtizedben az emlôrák gyógyszeres kezelése jelentôsen kibôvült. Az új gyógyszereket három csoportban foglalhatjuk össze: a) citosztatikumok, b) hormonok és c) biológiai válaszmódosítók.

Citosztatikumok

A citosztatikumok közül az emlôrák kezelésében az alábbi vegyületeket tekinthetjük az utóbbi évek új, hatékony készítményeinek (1. táblázat)

A XX. század utolsó évtizedének egyik legfontosabb vívmánya a taxanoknak az emlôrák terápiájába való bevezetése volt. E tiszafából (taxus brevifolia) származó molekulák közül hazánkban a paclitaxel (Taxol) és a docetaxel (Taxotere) került forgalomba. Mindkét vegyület a sejtoszlás M fázisában fejti ki hatását a kromoszómák oszlásának megakadályozása által. A sejt megkettôzôdése tehát elmarad és megindul a programozott sejthalál (apoptózis). A taxanok számos kísérleti daganat és állati vagy emberi daganat sejtvonal hatékony gátló vegyületei. Közülük is kitűnt az emlôrák elleni fokozott terápiás aktivitás.

A paclitaxel adagolása: 135 _ 175 mg/m² 3 óra alatt lefolyó infúzióban, 3 hetente, 4-6 x. A hetenként adott 20-40 mg/m² paclitaxel (legalább 6 héten át) szintén hatékony. Mellékhatásainak kivédésére premedikáció adása szükséges, mely szteroid + diphenhydramin + clemastin adásából áll, s általuk az allergiás reakció elkerülhetô. Elhúzódó vérképzôszervi regeneráció telepképzô faktor adását teheti szükségessé. Az esetleges arthralgia, myalgia NSAID-okkal jól befolyásolható. A paclitaxel kombinált kezelés formájában is adható: a szóba jövô citosztatikumok között fôként a platinaszármazékok, a vinorelbin és az antraciklinek érdemelnek figyelmet.

A docetaxel adagolása: 60-75-100 mg/m² 1-3 óra alatt lefolyó infúzióban, 3 hetente, 4-6 x. Az esetleges allergiás tünetek megelôzése céljából 5 napon át szteroid kezelésben részesítjük a beteget és ezt a kezelést a citosztatikum adásának megkezdése elôtt 24 órával kezdjük meg.

Taxán kezelés az alábbi betegcsoportokban ajánlatos: a) jó prognózisú, áttétes emlôrákban hormonrefrakter esetekben, b) rossz prognózisú emlôrákban recidíva vagy áttét esetén, monoterápiában vagy politerápiában, elsô vagy második terápiás alternatívaként, és c) ígéretes vizsgálatok folynak rossz prognózisú (elsôsorban 40 év alatti és gyulladásos), emlôrákos betegek adjuváns kezelésével kapcsolatban is.

A vinca alkaloidák csoportjában a vinorelbin tekinthetô az emlôrákos betegek kezelésében használatos új gyógyszernek. E gyógyszer is a sejtoszlás M fázisában hat azáltal, hogy depolimerizálja a kromoszómákat, miáltal az oszlási orsó működésképtelen lesz. Az elmúlt 4-5 évben bebizonyosodott, hogy ez a vinblasztin származék csak mérsékelten neurotoxikus, csupán enyhe alopeciát okoz és terápiás spektruma egyidejűleg széles. A klinikai vizsgálatok során pedig az áttétes emlôrákos betegek gyakori remisszióját észlelték.

A vinorelbin adagolása: 15-30 mg/m² heti adása ajánlható, hetenként ismételve 4-6 alkalommal, az esetleges mellékhatások figyelembevételével. Monoterápiában nem terjedt el, kombinált alkalmazása viszont széleskörű. Javallata: az áttétes emlôrák bármely formája.

Az antraciklinek továbbfejlesztésével az epirubicint és az idarubicint a liposomába csomagolt doxorubicin követte (Doxyl, Caelyx). E készítmény nem tekinthetô új citosztatikumnak, de kiszerelése folytán egyenletesebb hatást biztosít. Jelenleg III. fázisú vizsgálatok folynak annak megállapítása céljából, hogy vajon toxicitása mérsékeltebb-e, mint az anyavegyületé.

Megemlítjük itt a mitoxantront (Novantron) is, amely hazánkban viszonylag nem olyan régen került forgalomba. E citosztatikum antracéndion, s hatás- valamint toxicitás spektruma megegyezik az antraciklinekével. Monoterápiában nem használják, de csökkent vérképzôszervi toxicitása mellett számos kombináció hatékony alkatrésze (pl. a „3M" kezelés: metotrexát, mitomycin C, mitoxantron). Javallata: az áttétes emlôrák bármely formája.

Az antimetabolitok sorában jelentôs haladást képvisel a capecitabin (Xeloda) klinikai alkalmazása. E citosztatikum az 5-fluoruracil prodrogja és szintézise azon bizonyított feltevésen alapul, hogy az 5-fluoruracilt maga a daganatsejt bontja le, s így toxicitása csak helyben, a tumorban érvényesül. Másik elônyös tulajdonsága, hogy szájon át adva is hatékony, s így különösen alkalmas idôsebb vagy gyengébb általános állapotban lévô betegek kezelésére. A capecitabint kezdetben kolorektális rákok kezelésében próbálták ki, de a sikeres alkalmazást látva hamarosan áttértek az emlôrákos betegek kezelésére is. A klinikai vizsgálatok egyértelműen bizonyították a hatékonyságot. A mellékhatások az 5-fluoruracillal azonos profilt mutatnak. A capecitabin alkalmazásának javallata az áttétes emlôrák. Hazánkban egyelôre csak a másodvonalbeli kezelés vizsgálata folyik, de a külföldi, elsô vonalbeli alkalmazás tapasztalatai is kedvezônek tűnnek. A jövô feladata annak eldöntése, hogy a már klasszikusnak tekinthetô CMF (ciklofoszfamid + metotrexat+5-fluouracil) vagy CAF (ciklofoszfamid+adriamycin+5-fluoruracil) adjuváns kezelési sémában is helyettesítheti-e az 5-fluoruracilt a capecitabin.

Hormonok

A hormonok csoportjában az alábbi új vegyületek tűntek ki emlôrák kezelésében daganatellenes hatásukkal (2. táblázat).

A GnRH analógok csoportjában helyet foglaló buserelin, goserelin, triptorelin és leuprolid a hipotalamuszban gátolja a hipofízist befolyásoló „release hormonok" termelését s ezáltal az agyalapi mirigy nem termel FSH-t, illetve LH-t. Ily módon az ösztrogén szint fokozatosan csökken, a menses elmarad. Ez a „kémiai kasztráció" enyhe klimaxos panaszokkal jár és helyettesíti a sebészi vagy sugaras kasztráció végrehajtását. E módszerek ugyanis lényegesen több, hirtelenül fellépô és pszichés mellékhatással járnak. A havonta adott GnRH analógok a premenopauzában lévô emlôrákos nôk standard kezelésének alapjául szolgálnak.

Az antiösztrogének sorát négy évtizede a tamoxifen nyitotta meg. Forgalomba hozatalával egy csapásra megnyílt a hormonpozitív betegek számára a hatékony terápia útja, amit azóta számos szerzôcsoport sikeresen ki is használt. Napjainkban is ez a gyógyszer számít a „gold standard"-nak. Bár e készítmény valóban nem számíthat új gyógyszernek, mellékhatás profiljában bizonyos késôi toxicitás érvényesülése vált ismeretessé. Kiderült, hogy a napi 30 mg-nál többet és 5 évnél hosszabb ideig szedôk körében nô a méhtestrák gyakorisága és elôfordulhatnak májdaganatok is. Hazánkban ilyen betegekrôl azonban nincsenek adataink, hiszen 30 mg-nál nagyobb napi dózist Magyarországban tudomásunk szerint még nem alkalmaztak. Mivel azonban a tamoxifennek kemopreventív hatást is tulajdoníthatunk (vagyis szedése esetén az emlôrákos nôk másik mellében szignifikánsan kevesebb daganat keletkezik), az 5 évnél hosszabb ideig tartó szedés indokolt lehet.

Ennek érdekében újabb antiösztrogének alkalmazására is sor került. Közéjük tartozik a toremifen, melynek olyan mennyiségű adata még nem áll rendelkezésre, mint az anyavegyület esetében. Fontos helyet foglal el e csoportban a raloxifen, amely a klimaxos osteoporosisnak lehet tartósan szedett gyógyszere emlôrákos betegeken. Nincsenek közlések arról, hogy ilyenkor késôi toxicitás érvényesülne.

A legtöbb új készítményt az aromatázgátlók csoportjában találhatjuk. A formestan és az exemestan szteroid típusú kémiai szerkezettel bíró, az anastrozol és a letrozol pedig nem-szteroid vegyület. Valamennyien az ösztrogént „gyártó" aromatáz működését gátolva fejtik ki antiösztrogén hatásukat, s így lehetetlenné teszik, hogy a mellékvese termeljen ösztrogént.

Elônyük a csaknem hiányzó mellékhatás és exemestan, anastrozol illetve letrozol esetében az orális alkalmazás. Nincs tudomásunk arról, hogy keresztrezisztencia létre jön-e e vegyületek között. Arról azonban vannak már adatok, hogy e gyógyszerek nemcsak másodvonalbeli, hanem elsô vonalbeli kezelésre is alkalmasak. Legújabban bíztató eredményű adjuvans kezelésrôl is vannak közlemények.

Biológiai válaszmódosítók

A molekulárbiológia rohamos fejlôdése lehetôvé tette, hogy az egyes rákféleségek esetében a daganatfejlôdés tényezôit megismerhessük. Minél több ilyen molekuláris mechanizmust tárunk fel, annál több fajlagos célpont birtokába jutunk. Ezek gátlásával olyan daganatgátlást érünk el, amely viszonylag enyhe toxicitással jár, hiszen a normális sejtekben e génmutációk _ és következményeik _ nem fordulnak elô. Napjainkban tehát a „molekuláris kemoterápia" egyre több gyógyszer elôállításának alapja.

Az emlôrák kezelésében is rendelkezünk olyan biológiai válaszmódosító anyaggal, amelyet ma már gyógyszerként, széleskörűen alkalmazhatunk. Ez a molekula a trastuzumab (Herceptin). A trastuzumab humanizált (eredetileg egéren kifejlesztett), rekombináns monoklonalis ellenanyag, amely a növekedési faktor receptorának (EGFR) ligandképzését illetve a c-ErbB-2 expresszióját fajlagosan gátolja. Számos közlemény beszámol arról, hogy az EGFR receptor (illetve a c-ErbB-2 vagy más néven Her-2 génexpreszszió) az emlôrákosok 48%-ában (14-91%) fokozottan jelenik meg és jelentôs szerepet játszik az emlô daganatának patogenezisében. Ennek következtében a kellô mértékű Her-2 pozitivitással rendelkezô emlôrákosok számára megnyílt egy újabb út betegségének kedvezô befolyásolására.

Her-2 pozitivitással az emlôrákos nôk kb. 30-35%-ában találkozhatunk. Ezek között nagy többségben vannak a premenopauzális, hormonnegatív betegek. A Herceptin ezen betegek kezelésekor jelentôs daganatellenes hatékonyságot fejt ki monoterápiában és polikemoterápiában is. Kiderült ugyanis, hogy az áttétes betegek remissziós gyakorisága és a remisszió idôtartama akkor a leghosszabb, amikor a herceptint valamely citosztatikus kezeléshez társítják. A molekula toxicitásának spektrumában kiemelhetô, hogy nincsen hemopoietikus toxicitása. Esetleges kardialis mellékhatása miatt azonban kombinációja antraciklinekkel nem ajánlatos. Jelenleg folyik annak megállapítása is, hogy erôsen Her-2 pozitív betegek adjuváns Herceptin kezelése milyen eredménnyel jár.

Említésre érdemes, hogy bíztató vizsgálatok indultak egy orálisan hatásos, antitirozinkináze molekulával is: a ZD 1839_cel (anilinokinazolin, Iressa), amely az emlôrák daganatsejtjeinek szintén ígéretes, gátló vegyülete. Ez ékes bizonyítéka annak, hogy a molekuláris kemoterápia valóban hatékony stratégia.

Irodalomjegyzék:

1. Winer E.P., Morrow M., Osborne C.K., Harris J.:
Malignant tumors of the breast.
In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA: Cancer. Principles and Practice of Oncology. 6th edition.
Lippincott Williams and Wilkins,
Philadelphia.
2001: 1651 _ 1716.

2. Eckhardt S. (szerk.):
Tabularium Oncologiae. Melania,
Budapest, 2002, 1-210

1. táblázat

Az emlôrák kezelésében használt új citosztatikumok

2. táblázat

Az emlôrák kezelésében használt új hormonális készítmények

* vizsgálat alatt

Prof. Dr. Eckhardt Sándor

Országos Onkológiai Intézet

1122 Budapest, Ráth György u. 7-9.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 2000.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 2000.